NO331495B1 - Nye forbindelser med selektiv inhiberende effekt ved GSK3 - Google Patents

Nye forbindelser med selektiv inhiberende effekt ved GSK3 Download PDF

Info

Publication number
NO331495B1
NO331495B1 NO20053460A NO20053460A NO331495B1 NO 331495 B1 NO331495 B1 NO 331495B1 NO 20053460 A NO20053460 A NO 20053460A NO 20053460 A NO20053460 A NO 20053460A NO 331495 B1 NO331495 B1 NO 331495B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
disease
dementia
solvate
compound according
compound
Prior art date
Application number
NO20053460A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20053460L (no
Inventor
Stefan Berg
Sven Hellberg
Peter Soderman
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20053460L publication Critical patent/NO20053460L/no
Publication of NO331495B1 publication Critical patent/NO331495B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Nye forbindelser av formel (I): hvor: Z er N og X er CH eller N; Y er CONR5; P er fenyl eller en 5 eller 6 leddet heteroaromatisk ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra N, O eller S; Q er fenyl eller en 5 eller 6 leddet aromatisk heterocyklisk ring inneholdende ett eller flere nitrogen atomer; R er C1-6alkylNR10R11 eller C1-6alkylazetidin; R10 er hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C0-6 alkylC3-6cykloalkyl, C0-6alkylaryl, C0-6alkylheteroaryl eller C1-6alkylNR8R9; R11 er C1-6alkylNR8R9, C0-6alkylC3-6cykloalkyl eller C0-6alkylheterocykloalkyl; som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av salt derav; en fremgangsmåte for deres fremstilling og nye mellomprodukter benyttet deri, farmasøytiske formuleringer inneholdende nevnte terapeutisk aktive forbindelser og anvendelsen av nevnte aktive forbindelser i terapi.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser av formel I, som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av salt derav, farmasøytiske formuleringer inneholdende nevnte forbindelser og anvendelsen av nevnte forbindelser i terapi.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Glykogensyntasekinase 3 (GSK3) er en serin/treonin proteinkinase sammensatt av to soformer (a og P), som kodes av distinkte gener, men er sterkt homologe innenfor det katalytiske området. GSK3 uttrykkes sterkt i det sentrale og perifere nervesystemet. GSK3 fosforylerer flere substrater inkludert tau, B-catenin, glykogensyntase, pyruvatdehydrogenase og forlengelsesinitieringsfaktor 2b (eIF2b). Insulin og vekstfaktorer aktiverer proteinkinase B, som fosforylerer GSK3 på serin 9 resten og inaktiverer den.
Alzheimers sykom ( AD) dementiatilstande, og taupatier.
AD er kjennetegnet ved kognitiv tilbakegang, kolinerg dysfunksjon og neuronal død, neurofibrillære sammenfiltringer og senile plakk bestående av amyloid-P avsetninger. Disse hendelsenes rekkefølge er uklar, men antas å være beslektet. Glykogensyntasekinase 3p (GSK3P) eller Tau (x) fosforylerende kinase forårsaker selektiv fosforylering av den mikrotubulen som er forbundet med protein x i neuroner ved steder som er hyperfosforylert i AD hjerner. Hyperfosforylert protein x har lavere affinitet for mikrotubuler og akkumuleres som parede skruelinjeformede filamenter, som er de hovedkomponentene som utgjør neurofibrillære sammenfiltreinger og neuropiltråder i AD hjerner. Dette resulterer i depolymerisasjon av mikrotubuler, hvilket leder til at aksoner visner bort og til neurittisk dystrofi. Neurofibrillære sammenfiltringer finnes konsekvent i sykdommer slik som AD, amyotrof lateral sklerose, Gaum parkinsonisme-dementia, kortikobasal degenerasjon, dementia pugilistica og hodetraumer, Downs syndrom, postencefalatisk parkinsonisme, progressiv supranuklear palsy, Niemann-Picks sykom og Picks sykdom. Tilsetning av amyloid-P til primære hippocampus-kulturer resulterer i hyperfosforylering av x og en paret helisk filamentlignende tilstand via induksjon av GSK3P aktivitet, fulgt av sammenbrudd av aksonal transport og neuronal død (Imahori og Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). GSK3p merker selektivt neurofibrillære sammenfiltringer og er vist å være aktiv i pre-sammenfiltrings neuroner i AD hjerner. GSK3 proteinnivåer økes også med 50% i hjernevev fra AD pasienter. Videre fosforylerer GSK3P pyruvatdehydrogenase, et nøkkelenzym i den glykolytiske reaksjonsveien og hindrer omdannelsen av pyruvat til acetyl-Co-A (Hoshi et al, PNAS 93:2719-2723,1996). Acetyl-Co-A er kritisk for syntesen av acetylkolin, en neurotransmitter med kognitive funksjoner. GSK3P inhibering kan således ha nyttige virkninger i progresjon samt de kogntivite deficitter som er forbundet med Alzheimers sykdom og andre sykdommer som det er vist til i det ovenstående.
Kroniske og akutte neurodegenerative sykdommer.
Det er vist at vekstfaktormediert aktivering av PI3K/Akt reaksjonsveien spiller en nøkkelrolle i neuronal overlevelse. Aktiveringen av denne reaksjonsveien resulterer i GSK3p inhibering. Senere studier (Bhat et. al, PNAS 97:11074-11079 (2000)) viser at GSK3P aktivitet økes i cellulære og animalske modeller av neurodegenerasjon slik som cerebral iskemi eller etter vekstfaktordeprivasjon. Aktivsete-fosforyleringen ble for eksempel øket i neuroner som var vulnerable for apoptose, en type celledød som vanligvis antas å forekomme i kroniske og akutte degenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrof lateral sklerose, Huntingtons sykdom og HIV demens, iskemisk slag og hodetraumer. Litium var neurobeskyttende i inhibering av apoptose i celler og i hjernen ved doser som resulterte i inhiberingen av GSK3p\ GSK3P inhibitorer kunne således være nyttige i attenueringen av neurodegenerative sykdommers forløp.
Bipolare forstyrrelser ( BD)
Bipolar forstyrrelser er kjennetegnet ved maniske episoder og depressive episoder. Litium er benyttet for behandling av BD basert på dets sinnsstemningsstabiliserende effekter. Ulempen med litium er det smale terapeutiske vinduet og faren for over-dosering som kan lede til litiumintoksikasjon. Den senere oppdagelse av at litium inhiberer GSK3 ved terapeutiske konsentrasjoner har skapt muligheten for at dette enzymet representerer et nøkkelmål for litiums aktivitet i hjernen (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668,1996; Klein og Melton; PNAS 93:8455-8459,1996). Inhibering av GSK3P kan derfor ha terapeutisk relevans i behandlingen av BD samt i AD pasienter som har affektive forstyrrelser.
Schizofreni
GSK3 er involvert i signaltransduksjonskaskader i flere celleprosesser, spesielt under neuronal utvikling. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry mai 2000; 157(5):831-3) fant at GSK3P nivåer var 41% lavere i de schizofreniske pasientene enn i sammenlignings-individer. Dette studiet viser at schizofreni involverer neuroutviklingspatologi og at abnorm GSK3 regulering kan spille en rolle i schizofreni. Videre er reduserte P-catenin nivåer rapportert i pasienter som viser schizofreni (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
Diabetes
Insulin stimulerer glykogensyntese i skjelettmuskulatur via defosforyleringen og således aktiveringen av glykogensyntase. Under hvilebetingelser fosforylerer og inaktiverer GSK3 glykogensyntase via defosforylering. GSK3 blir også overuttrykt i muskulatur fra type II diabetiske pasienter (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;49(2):263-71). Inhibering av GSK3 øker glykogensyntaseaktiviteten og minsker derved glukosenivåer ved dets omdannelse til glykogen. GSK3 inhibering kan derfor ha terapeutisk relevans i behandlingen av type I og type II diabetes, diabetisk neuropati.
Hårtap
GSK3 fosforylerer og nedbryter P-catenin. P-catenin er en effektor i reaksjonsveien for keratoninsyntese. P-catenin stabilisering kan lede til økning av hårutvikling. Mus som uttrykker et stabilisert P-catenin ved mutasjon av seter som er fosforylert av GSK3 gjennomgår en prosess som ligner de novo-hårmorfogenese (Gat et al., Cell 1998 Nov 25;95 (5):605-14)). De nye folliklene dannet talgaktige kjertler og dermale papiller, som normalt etableres bare i embryogenese. GSK3 inhibering kan såles tilby behandling for skallethet.
Oral befruktningshindrende midler
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod juni 2000; 62 (6): 1647-54) rapporterer at GSK3 har et høyt innhold av motil kontra immotil sperma. Immunocytokjemi har vist at GSK3 er til stede i flagellen og den fremre delen av spermahodet. Disse data antyder at GSK3 kan være et nøkkelelement som ligger til grunn for motilitetsinitiering i epididymis og regulering av moden spermafunksjon. Inhibitorer av GSK3 kan være nyttige som befruktningshindrende midler for individer av hannkjønn.
OPPFINNELSEN
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som har en selektiv inhiberende effekt ved GSK3 samt har en god biotilgjengelighet. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse av formel I:
hvor:
Q er en 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et nitrogenatom;
R er Ci-6alkylNRI0Rn;
R<10>er Co-6alkylC3-6cykloalkyl;
R<n>er Co-6alkylC3-6cykloalkyl;
som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av salt derav.
Ifølge en utførelse av dette aspektet er det tilveiebrakt forbindelser av formel I, hvor Ci-6alkyl i Ci^alkylNR<I0>R<n>representerer propyl; R<10><og>R<n>representerer cyklobutyl; og Q representerer pyridin.
Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen er følgende forbindelser tilveiebrakt: 3-amino-6- {4- [3 -(dicyklobutylamino)propy 1] fenyl} -7V-pyridin-3 -ylpyrazin-2-karboks-amid hydroklorid;
som en fri base eller et alternativt farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av salt derav.
Følgende forbindelser er nyttige som mellomprodukt i fremstillingen av forbindelser av formel I: 3-Amino-6-brom-7V-pyridin-3-ylpyrazin-2-karboksamid;
som en fri base, et salt, solvat eller solvat av et salt derav.
Følgende forbindelser, også nyttige som mellomprodukt i fremstillingen av forbindelser av formel I: 7V-[3-(4-bromfenyl)propyl]-A^,7V-dicyklobutylamin;
som en fri base, et salt, solvat eller solvat av et salt derav.
Nedenfor angis definisjoner av forskjellige betegnelser benyttet i beskrivelsen og kravene for å beskrive foreliggende oppfinnelse.
For å unngå tvil skal det forstås at der en gruppe i foreliggende beskrivelse er referert ved angivelsen "definert tidligere heri", "definert ovenfor", eller "er som definert i det ovenstående", innbefatter nevnte gruppe den første forekomst og bredeste definisjonen blant hver og alle av de foreliggende definisjonene for denne gruppen.
For å unngå tvil skal det forstås at i foreliggende beskrivelse betyr "CW en karbon-gruppe med 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer.
Med mindre annet er angitt inkluderer betegnelsen "alkyl" i foreliggende beskrivelse både rettkjedete og forgrenede alkylgrupper. Ci-6alkyl kan være metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neo-pentyl, heksyl.
Med mindre annet er angitt kan den i foreliggende beskrivelse benyttede betegnelse halogen være fluor, klor, brom eller iod.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av forbindelser av formel I som definert ovenfor, samt saltene derav. Salter for bruk i farmasøytiske preparater vil være farma-søytisk akseptable salter, men andre salter kan være nyttige i fremstillingen av forbindelsene av formel I.
Både organiske og uorganiske syrer kan benyttes til dannelse av ikke-toksiske farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Videre er et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er til-strekkelig surt et alkalimetallsalt, et jordalkalimetallsalt eller et salt med en organisk base, som gir et fysiologisk akseptabelt kation.
Noen forbindelser av formel I kan ha chirale sentre og/eller geometriske isomeriske sentre (E- og Z-isomerer) og det skal forstås at oppfinnelsen innbefatter alle slike diastereoisomerer, optiske og geometriske isomerer som er i besittelse av GSK3 inhiberende aktivitet.
Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse angår hvilke som helst og alle tautomere former av forbindelsene av formel I.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser av formel I for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser som er nyttige for forebyggelse og/eller behandling av tilstander forbundet med glykogensyntasekinase-3 (GSK3) i pattedyr inkludert mennesker. Spesielt forbindelser av formel I som utviser en selektiv affinitet for GSK-3.
FREMGANGSMÅTER FOR FREMSTILLING
Gjennom hele følgende beskrivelse av fremgangsmåter skal det forstås at der det passer vil egnede beskyttelsesgrupper adderes til, og deres fjernes fra, de forskjellige reaktant-ene og mellomproduktene på en måte som lett vil forstås av en fagperson innen organisk synteseteknikk. Konvensjonelle prosedyrer for anvendelse av slike beskyttelsesgrupper samt eksempler på egnede beskyttelsesgrupper er beskrevet for eksempel i "Protective Groups in Organic Syntesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999.
Fremgangsmåter for fremstilling av mellomprodukter
Fremgangsmåten for fremstillingen av mellomproduktene hvor Q, R, R<10>, R<n>og R<12>, med mindre annet er spesifisert, definert som i formel I, innbefatter:
(i) halogengenering av en forbindelse av formel II, hvor R<12>er hydrogen, Ci-6alkyl eller når R<12>er hydrogen i form av et salt slik som et natriumsalt, til oppnåelse av en forbindelse av formel III, kan utføres ved anvendelse av en egnet halogeneringsreagens slik som iod, brom, klor, halogenidsalter slik som ICI, BrCl eller HOC1 eller andre egnede halogengeneirngsreagenser slik som 7V-bromsuksininimid eller fosfortribromid. Reaksjonen kan katalyseres av metaller eller syrer slik som Fe, Cu-salter, eddiksyre eller svovelsyre eller hjelpes av oksidasjonsmidler slik som salpetersyre, hydrogenperoksid eller svoveltrioksid. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som vann, eddiksyre eller kloroform ved en temperatur i området -70°C til +100°C. (ii) amidering av en forbindelse av formel III, hvor R<12>er Ci-6alkyl til oppnåelse av en forbindelse av formel IV, kan utføres ved behandling av en forbindelse av formel III med det passende aminet slik som en forbindelse av formel V, Reaksjonen kan utføres ublandet eller ved bruk av et egnet oppløsningsmiddel slik som Af-dimetylformamid, metylenklorid eller etylacetat ved en temperatur varierende fra -25°C til +150°C. Reaksjonen kan hjelpes ved bruk av en base slik som kaliumkarbonat, trietylamin eller l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller en syre slik som trimetyl-aluminum eller p-toulenesulfonsyre. (iii) amidering av en forbindelse av formel III, hvor R<12>er hydrogen, til oppnåelse av en forbindelse av formel IV, kan utføres ved aktivering av en forbindelse av formel III ved behandling av forbindelsen med koblingsreagenser slik som 1,3-diisopropylkarbodi-imid, 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid, 1,3-dicykloheksyl-karbodiimid, 0-(benzotriazol-l-yl)-Af N, N', A^'-tetrametyluronium tetrafluoroborat, O-(benzotriazol-l-yl)-.Y, N, N', N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat, l,l'-karbonyl-diimidazol eller O-CT-azabenzotriazol-l-yO-A^^^V^-tetrametyluronium heksafluorfosfat, hvor reaksjonen kan hjelpes ved tilsetning av 1-hydroksybenzotriazol hydrat, eller ved bruk av en acylhalogenidreagens slik som cyanursyreklorid, oksalylklorid, tionylklorid eller bromtripyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat, fulgt av behandling med det passende aminet slik som en forbindelse av formel V, i et egnet oppløsnings-middel slik som metylenklorid, kloroform, acetonitril eller tetrahydrofuran og ved en reaksjonstemperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen kan hjelpes ved bruk av en base slik som kaliumkarbonat eller et trialkylamin f.eks trietylamin eller N-etyl-N, N-diisopropylamin, (iv) omdannelse av en forbindelse av formel VI, til en forbindelse av formel VII, hvor
R1<0>og R<11>er som definert ovenfor, kan utføres ved omsetning med et passende aldehyd (R<I0>CHO og/eller R<n>CHO) og/eller et keton (R<I0>(CO)R<n>) i et egnet oppløsningsmiddel slik som etylenklorid, kloroform, dikloretan eller metanol i nærvær av en egnet syre slik som eddiksyre fulgt av tilsetning av et egnet reduksjonsmiddel slik som natriumcyano-borhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid og ved en reaksjonstemperatur mellom 0°C og +50°C.
Fremgangsmåter for fremstilling av sluttprodukter
En forbindelse av generell formel I, hvor Q, R,<10>og R<n>er, med mindre annet er spesifisert, definert som i formel II, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter:
A
dehalogenkobling av en forbindelse av formel IV med en passende arylforbindelse til oppnåelse av en forbindelse av formel I:
Dehalogenkoblingen ifølge fremgangsmåte A kan således utføres ved kobling av en forbindelse av formel IV med en passende arylboronsyre eller en boronsyreester. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av en egnet palladiumkatalysator slik som Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2eller Pd(OAc)2med eller uten en ligand slik som P(tert-butyl)3eller, 2-(dicykloheksylfosfino)bifenyl eller en nikkelkatalysator slik som nikkel på trekull eller Ni(dppe)Cl2sammen med Zn og natriumtrifenylfosfintrimetasulfonat. En egnet base slik som et alkylamin for eksempel trietylamin, eller kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksid eller cesiumfluorid kan kan benyttes i reaksjonen, som utføres i temperaturområdet mellom +20°C og +160°C ved anvendelse av et olje-bad eller i en mikrobølgeovn i et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding slik som toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan/vann eller 7V-dimetylformamid. Arylboronsyreforbindelsen eller en boronsyreester kan dannes fra en forbindelse av formel VII ved bruk av en egnet base slik som butyllitium og en egnet borforbindelse slik som trimetylborat eller triisopropylborat. Reaksjonen kan utføres i et aprotisk opp-løsningsmiddel for eksempel tetrahydrofuran eller heksan i et temperaturområde mellom-78°C og+20°C.
Saltsyresaltet av forbindelsen av formel I kan oppnås fra en forbindelse av formel I ved behandling med saltsyre ved et temperaturområde mellom 0°C og +25°C, i egnet opp-løsningsmiddel slik som metylenklorid, tetrahydrofuran eller metylenklorid/metanol blanding.
ARBEIDSEKSEMPLER
Eksempel 1
3-amino-6-brom-AT-pyridin-3-ylpyrazin-2-karboksamid
Til 3-aminopyridin (10 g, 106 mmol) ved 70°C ble det tilsatt metyl 3-amino-6-brom-2-pyrazinkarboksylat (1,0 g, 4,3 mmol) og l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (645 uL, 4,3 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 4 timer, fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble vasket med en mettet ammoniumkloridoppløsning, tørket (MgSC>4), filtrert og inndampet i vakuum. Råpro-duktet ble renset på en silikagelkolonne ved bruk av metylenklorid/etanol, (9:1), som elueringsmiddel og dette ga 750 mg (59% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff:<!>H NMR (CDC13,400 MHz) 5 9.50 (br s, 1 H), 8.82 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.43 (dd, 7=5 og 1 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (ddd,7= 8, 3 og 2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, 7= 8, 5 Hz, 1 H); MS (TSP) m/ z 294 (M<+>+l).
Eksempel 2
Af-[3-(4-bromfen<y>l)<p>rop<y>l]-A<y>V-dic<y>klobut<y>lamin
3-(4-bromfenyl)propan-l-amin (0,50 g, 2,34 mmol; beskrevet i: Davies, R.V. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1977, 2357-2364), cyklobutanon (0,393 g, 5,61 mmol) og eddiksyre (0,140 ml, 2,34 mmol) ble blandet i dikloretan (6 ml) og omrørt i 30 min. Natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (15 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid (50 ml). Den organiske fasen ble separert, tørket og inndampet. Rensing ved kolonnekromatografi ved bruk av metylenklorid til metylenklorid/metanol, (2:1),
-gradient som elueringsmiddel ga 0,32 g (42% utbytte) av tittelforbindelsen som fargeløs olje: MS (ESI) m/ z 322 og 324 (M<+>+l). Eksempel 3 3-amino-6-{4-[3-(dicyklobutylamino)propyl]fenyl}-A^-pyridin-3-ylpyrazin-2-karboksamid hydroklorid w-butyllitium (0,97 ml, 1,55 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til en avkjølt (-78°C) oppløsning avA^-[3-(4-bromfenyl)propyl]-A^^-dicyklobutylamin (0,10 g, 0,31 mmol) og triisopropylborat (0,21 ml, 0,93 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (2 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C. HC1 (vandig 3 M, 0,6 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen fikk opp-varmes til romtemperatur. Tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt, fulgt av natriumkarbonat (1,1 g, 10,8 mmol), Pd(dppf)Cl2(0,010 g, 12,2^mol) og 3-amino-6-brom-N-pyridin-3-ylpyrazin-2-karboksamid (0,10 g, 0,34 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 65°C i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og rensing ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av en gradient av metylenklorid til metylenkloird/metanol, (2:1), som elueringsmiddel, ga et gult fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og 1 M HC1 i dietyleter ble tilsatt under omrøring. Den dannede gule utfellingen ble filtrert og tørket hvilket ga 75 mg (53% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff:<]>H NMR (D20, 400 MHz) 8 9.47 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.69 (d, 7 = 8.6 Hz, 1 H), 8.61 (d, 7=5.6 Hz, 1 H), 8.10 (dd, 7= 15, 6 Hz, 1 H), 7.98 (d, 7 =9 Hz, 2 H), 7.41 (d,7=9 Hz, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.28 (m, 4 H), 2.17 (m, 4 H), 2.03 (m, 2 H), 1.79 (m, 4 H); MS (ESI) 457 m/ z (M<+>+l).
Farmasøytiske preparater
Ifølge et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse av formel I, som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et salt derav, for bruk i forebyggelse og/eller behandling av tilstander forbundet med glykogensyntasekinase-3.
Preparatet kan være i en form som er egnet for oral administrasjon, for eksempel som en
tablett, for parenteral injeksjon som en steril oppløsning eller suspensjon. Generelt kan ovennevnte preparater fremstilles på en konvensjonell måte ved bruk av farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Egnede daglige doser av forbindelsene av formel I behandlingen av et pattedyr, inkludert mennesker, er omkring 0,01 til 250 mg/kg kroppsvekt ved per oral administrasjon og ca 0,001 til 250 mg/kg kroppsvekt ved parenteral administrasjon. Den typiske daglige dosen av de aktive bestanddelene varierer innenfor et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som den relevante indikasjonen, administrasjonsveien, pasientens alder, vekt og kjønn, og kan bestemmes av en lege.
En forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et salt derav, kan benyttes alene, men vil vanligvis bli administrert i form av et farmasøy-tisk preparat hvori formel I forbindelsen/saltet/solvatet (aktiv bestanddel) foreligger i forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administrasjonsmåten kan det farmasøytiske preparatet innbefatte fra 0,05 til 99 vekt-% (prosent beregnet på vekt), for eksempel fra 0,10 til 50 vekt-%, av aktiv bestanddel, idet alle prosentandeler beregnet på vekt er basert på totalt preparat.
Et fortynningsmiddel eller bærer inkluderer vann, vandig polyetylenglykol, magnesium-karbonat, magnesiumstearat, talk, et sukker (slik som laktose), pektin, dekstrin, stivelse, sragant, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller kakaosmør.
Foreliggende preparat kan være i tablett- eller injiserbar form. Tabletten kan ytterligere innbefatte et desintegreringsmiddel og/eller kan være belagt (for eksempel ved enterisk belegg eller belagt med et belegningsmiddel slik som hydroksypropylmetylcellulose).
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, som innbefatter blanding av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av salt derav, som definert ovenfor, med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Et eksempel på et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen er en injiserbar oppløsning som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av salt derav, som definert ovenfor, og sterilt vann, og, om nødvendig, enten natriumhydroksid eller saltsyre for å bringe det sluttelige preparatets pH-verdi til ca pH 5, og eventuelt et overflateaktivt middel for å hjelpe oppløsning.
Flytende oppløsning innbefatter en forbindelse av formel I, eller et salt derav, oppløst i vann.
Medisinsk anvendelse
Det er overraskende funnet at forbindelsene som er definert i foreliggende oppfinnelse, som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er velegnet for inhibering av glykogensyntasekinase-3 (GSK3). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventes følgelig å være nyttige i forebyggelse og/eller behandling av tilstander forbundet med glykogensyntasekinase-3 aktivitet, dvs. forbindelsene kan benyttes til å frembringe en inhiberende GSK3-effekt i pattedyr, inkludert mennesket, som har behov for slik forebyggelse og/eller behandling.
GSK3 uttrykkes sterkt i det sentrale og perifere nervesystemet og i andre vev. Det forventes således at foreliggende forbindelser er velegnet for forebyggelse og/eller behandling av tilstander forbundet med glykogensyntasekinase-3 i det sentrale og perifere nervesystemet. Spesielt forventes det at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet for forebyggelse og/eller behandling av tilstander forbundet spesielt med demens, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, frontotemporal demens Parkinsons type, Guam-Parkinson demenskompleks, HIV demens, sykdommer med tilknyttede neurofibrillære sammenfiltringspatologier og dementia pugilistica.
Andre tilstander er valgt fra gruppen bestående av amyotrof lateral sklerose, kortikobasal degenerasjon, Down syndrom, Huntingtons sykdom, postencefelatisk parkinsonisme, progressiv supranukleær palsy, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom, slag, hodetraumer og andre kroniske neurodegenerative sykdommer, Bipolar sykdom, affektive forstyrrelser, depresjon, schizofreni, kognitive forstyrrelser, hårtap og befruktningshindrende medisinering.
Ytterligere tilstander er valgt fra gruppen bestående av predemenstilstander, mild kognitiv svekkelse, aldersassosiert hukommelsessvekkelse, aldersrelatert kognitiv svikt, kognitiv svekkelse No Dementia, mild kognitiv svikt, mild neurokognitiv svikt, senliv-glemsomhet, hukommelsessvekkelse og kognitiv svekkelse, vaskulær demens, demens med Lewy klumper, frontotemporal demens og androgenetisk alopecia og type I og type II diabetes, diabetisk neuropati og diabetesrelaterte forstyrrelser.
En utførelse av oppfinnelsen angår forebyggelse og/eller behandling av demens og Alzheimers sykdom.
Dosen som skal til for den terapeutiske eller forebyggende behandling av en spesiell sykdom vil nødvendigvis varieres avhengig av den vert som behandles, administrasjonsveien og alvorligheten av den sykdommen som behandles.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse av formel I som definert ovenfor, i fremstillingen av et medikament for forebyggelse og/eller behandling av tilstander forbundet med glykogensyntasekinase-3.
I foreliggende sammenheng inkluderer betegnelsen "terapi" også "forebyggelse" med mindre det er spesifikke indikasjoner til det motsatte. Betegnelsen "terapeutisk" skal tolkes i overensstemmelse med dette.
Ikke-medisinsk anvendelse
I tillegg til deres bruk i terapeutisk medisin er forbindelsene av formel I som en fri base eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, også nyttig som farmakologiske verktøy i utviklingen og standardiseringen av in vitro og in vivo testsystemer for evaluering av effektene av inhibitorer av GSK3 relatert aktivitet i laboratoriedyr slik som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av forskningen etter nye terapeutiske midler.
Farmakologi
Bestemmelse av A TP konkurranse i GSK3Pscintillasjonsproksimitetsanalyse.
GSK3 /? scintillasjonsproksimitetsanalyse
De konkurrerende eksemplene ble utført i duplikat med 10 forskjellige konsentrasjoner av inhibitorene i mikrotiterplater med klar bunn (Wallac, Finland). I et biotinylert peptidsubstrat, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), ble tilsatt ved en sluttkonsentrasjon på 1 um i en analysebuffer inneholdende 1 mU rekombinant human GSK3p (Dundee University, UK), 12 mM morfolinpropansulfonsyre (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01% (5-merkaptoretanol, 0,004 % Brij 35 (en naturlig detergent), 0,5 % glyserol og 0,5 ug BSA/25 (il. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 0,04 uCi [y-<33>P]ATP (Amersham, UK) og umerket ATP og en sluttkonsentrasjon på 1 um og analysevolum på 25 ul. Etter inkubasjon i 20 minutter ved romtemperatur ble hver reaksjon terminert ved tilsetning av 25 ul stoppoppløsning inneholdende 5 mM EDTA, 50 uM ATP, 0,1 % Triton X-100 og 0,25 mg streptavidinbelagte scintillasjonsproksimitetsanalyse (SPA) kuler (Amersham, UK). Etter 6 timer ble radioaktiviteten bestemt i en væskescintillasjons-teller (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). Inhiberingskurvene ble analysert ved ikke-lineær regresjon ved bruk av GraphPad Prism, USA. Km ATP verdien for GSK3(5, benyttet for å beregne inhiberingskonstantene (K,) til de forskjellige forbindelsene, var 20 uM.
Følgende forkortelser er benyttet:
MOPS Morfolinpropansulfonsyre
EDTA Etylendiamintetraeddiksyre
BSA Bovin serum albumin
ATP Adenosin trifosfat
SPA Scintillasjonsproksimitetsanalyse
GSK3 Glykogensyntasekinase 3
Resultater
Typiske K, verdier for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i området på ca 0,001 til ca 10.000 nM. Andre verdier for K; er i området på ca 0,001 til ca 1.000 nM. Ytterligere verdier for Ki er i området på ca 0,001 nM til ca 300 nM.

Claims (9)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel I
hvor: Q er en 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et nitrogenatom; R er Ci-6alkylNR<I0>R<n>; R<10>er Co-6alkylC3-6cykloalkyl; R<n>er Co-6alkylC3-6cykloalkyl; som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ci-6alkyl i Ci^alkylNR<10>R<n>representerer propyl; R10 og R11 representerer cyklobutyl; og Q representerer pyridin.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den er: 3-amino-6- {4- [3 -(dicy klobutylamino)propy 1] fenyl} -7V-pyridin-3 -y lpyrazin-2-karboksamid hydroklorid; som en fri base eller et alternativt farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av salt derav.
4. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den som aktiv bestanddel innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av krav 1 til 3 i forbindelse med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.
5. Forbindelse som definert i hvilket som helst ett av krav 1 til 3, for bruk i terapi.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av krav 1 til 3 i fremstillingen av et medikament for forebyggelse og/eller behandling av demens, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, frontotemporal demens Parkinsons type, Guam-Parkinson demenskompleks, HIV demens, sykdommer med tilknyttede neurofibrillære sammenfiltrerings-patologier og dementia pugilistica.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 6, hvor sykdommen er Alzheimers sykdom.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av krav 1 til 3 i fremstillingen av et medikament for forebyggelse og/eller behandling av amyotrofisk lateral sklerose, kortikobasal degenerasjon, Down syndrom, Huntingtons sykdom, postencefalatisk parkinsonisme, progressiv supranucleær palsy, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom, slag, hodetraumer og andre kroniske neurodegenerative sykdommer, bipolar sykdom, affektive forstyrrelser, depresjon, schizofreni, kognitive forstyrrelser, hårtap og befruktningshindrende medisinering.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av krav 1 til 3 i fremstillingen av et medikament for forebyggelse og/eller behandling av predemens tilstander, mild kognitiv svekkelse, aldersassosiert hukommelsessvekkelse, aldersrelatert kognitiv svikt, kognitiv svekkelse No Dementia, mild kognitiv svikt, mild neurokognitiv svikt, senliv-glemsomhet, hukommelsessvekkelse og kognitiv svekkelse, vaskulær demens, demens med Lewy-klumper, frontotemporal demens og androgenetisk alopecia og type I og type II diabetes, diabetisk neuropati og diabetesrelaterte forstyrrelser.
NO20053460A 2002-12-17 2005-07-15 Nye forbindelser med selektiv inhiberende effekt ved GSK3 NO331495B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0203754A SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 New compounds
PCT/SE2003/001955 WO2004055005A1 (en) 2002-12-17 2003-12-15 Novel compounds having selective inhibiting effect at gsk3

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20053460L NO20053460L (no) 2005-08-12
NO331495B1 true NO331495B1 (no) 2012-01-16

Family

ID=20289907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20053460A NO331495B1 (no) 2002-12-17 2005-07-15 Nye forbindelser med selektiv inhiberende effekt ved GSK3

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7585853B2 (no)
EP (2) EP2161265A3 (no)
JP (1) JP4674088B2 (no)
KR (1) KR101110457B1 (no)
CN (1) CN100351250C (no)
AT (1) ATE454382T1 (no)
AU (1) AU2003287135B2 (no)
BR (1) BR0317294A (no)
CA (1) CA2508042C (no)
DE (1) DE60330910D1 (no)
ES (1) ES2337682T3 (no)
HK (1) HK1080856A1 (no)
IL (1) IL169016A (no)
MX (1) MXPA05006243A (no)
NO (1) NO331495B1 (no)
NZ (1) NZ540449A (no)
SE (1) SE0203754D0 (no)
WO (1) WO2004055005A1 (no)
ZA (1) ZA200504617B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
ES2355923T3 (es) * 2004-08-26 2011-04-01 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa.
ES2341351T3 (es) * 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
US20100190980A1 (en) * 2007-06-21 2010-07-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrazinamide compound
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2138485A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
CN102300862B (zh) 2008-12-19 2016-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
AR078984A1 (es) * 2009-11-13 2011-12-14 Astrazeneca Ab Pirazina sustituida con oxazolo (4,5-c) piridina
US8198285B2 (en) * 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ603477A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP5856151B2 (ja) 2010-05-12 2016-02-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
JP2013529643A (ja) 2010-06-23 2013-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体
CN103562204A (zh) 2011-04-05 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作tra激酶的抑制剂的氨基吡嗪化合物
LT2714668T (lt) 2011-05-23 2017-04-10 Merck Patent Gmbh Tiazolo dariniai
ES2699256T3 (es) 2011-05-23 2019-02-08 Merck Patent Gmbh Piridina y derivados de pirazina
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
MX2014003785A (es) 2011-09-30 2014-07-24 Vertex Phamaceuticals Inc Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2014528419A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2940017B1 (en) 2011-09-30 2019-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776422A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
DE102011119127A1 (de) 2011-11-22 2013-05-23 Merck Patent Gmbh 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate
EP2812337B1 (en) 2012-02-09 2016-09-07 Merck Patent GmbH Furo [3, 2 - b]pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
NZ720511A (en) 2012-04-05 2016-12-23 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
DK2904406T3 (en) 2012-10-04 2018-06-18 Vertex Pharma METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
HUE037371T2 (hu) 2012-12-07 2018-08-28 Vertex Pharma 2-Amino-6-fluor-N-(5-fluor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboxamid mint ATR kináz inhibitor
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
AU2014360380B2 (en) 2013-12-06 2019-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US10472347B2 (en) 2014-11-18 2019-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrazine compounds with A2A antagonist properties
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA26473A1 (fr) * 1997-03-01 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Composes pharmacologiquement actifs.
KR20030031886A (ko) 2000-02-16 2003-04-23 뉴로젠 코포레이션 치환된 아릴피라진
BR0108974A (pt) * 2000-03-07 2003-06-03 Aventis Pharma Gmbh 3-fenil-5-alcóxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas substituìdas e seu uso para a inibição das lipases sensìveis a hormÈnios
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
EP1406884A1 (en) * 2001-05-11 2004-04-14 Biovitrum Ab Arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP2003081937A (ja) * 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
SE0203752D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1575938B1 (en) 2010-01-06
US7585853B2 (en) 2009-09-08
US20100075989A1 (en) 2010-03-25
AU2003287135A1 (en) 2004-07-09
IL169016A (en) 2013-08-29
EP2161265A2 (en) 2010-03-10
KR101110457B1 (ko) 2012-02-17
NO20053460L (no) 2005-08-12
CN1729185A (zh) 2006-02-01
ATE454382T1 (de) 2010-01-15
AU2003287135B2 (en) 2007-01-25
CA2508042C (en) 2012-01-10
DE60330910D1 (de) 2010-02-25
BR0317294A (pt) 2005-11-08
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17
MXPA05006243A (es) 2005-08-19
ZA200504617B (en) 2006-03-29
EP1575938A1 (en) 2005-09-21
NZ540449A (en) 2008-02-29
ES2337682T3 (es) 2010-04-28
HK1080856A1 (en) 2006-05-04
JP4674088B2 (ja) 2011-04-20
EP2161265A3 (en) 2010-06-02
WO2004055005A8 (en) 2005-06-30
CA2508042A1 (en) 2004-07-01
US20060116362A1 (en) 2006-06-01
KR20050084363A (ko) 2005-08-26
JP2006513180A (ja) 2006-04-20
WO2004055005A1 (en) 2004-07-01
CN100351250C (zh) 2007-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331495B1 (no) Nye forbindelser med selektiv inhiberende effekt ved GSK3
US20040186113A1 (en) Heterocyclic amines for the treatment of conditions associated with gsk-3
JP4475869B2 (ja) 新規なピリミジン化合物
US20060194854A1 (en) New 2-substituted - 1,3-thiazole compounds
US20090018130A1 (en) Derivatives of 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxamide or 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxylic Acid
JP2009280618A (ja) 新規な化合物
US20100087396A1 (en) Novel Compounds Having Selective Inhibiting Effect at GSK3
EP1406883B1 (en) 4-(4-methoxybenzyl)-n&#39;-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea and its use in the treatment of conditions associated with glycogen-synthase kinase-3(gsk3)
JP2005516961A (ja) 痴呆関連疾患、アルツハイマー病およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連症状の治療におけるオキシインドール誘導体の使用
KR101916773B1 (ko) 카이네이즈 저해활성을 갖는 디아미노피리미딘 유도체
AU2002230365A1 (en) (Diazolo-pyridinyl)-pyrimidines for use in treatment of CNS disorders and diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees