JP2016512815A - Atrキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
Description
ATRペプチドは、文献で公知の様々な方法を使用して発現され、単離することができる(例えば、Unsal−Kacmazら、PNAS 99巻:10号、6673〜6678頁、2002年5月14日を参照されたい;またKumagaiら、Cell 124巻、943〜955頁、2006年3月10日;Unsal−Kacmazら、Molecular and Cellular Biology、2004年2月、1292〜1300頁;およびHall−Jacksonら、Oncogene 1999年、18巻、6707〜6713頁も参照されたい)。
[式中、
R7とR8は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族または非芳香族環を形成しており;R7とR8により形成された環は、0〜3個出現するR1で任意選択で置換されており;
R1は、ハロ、CN、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1は、0〜3個出現するJ1で任意選択で置換されており;
J1は、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
Aは、
R3は、−(L)n−Q1またはTから独立して選択され;
LおよびTは、それぞれ独立して、C1〜10脂肪族鎖であり、その脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられていており、各LおよびTは、0〜5個出現するJLTで独立して置換されており;
JLTは、−CN、ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立に選択され;
nは0または1であり;
Q1は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され;Q1は0〜5個出現するJQで独立に置換されており;
JQは、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜8脂肪族鎖から独立に選択され;それぞれ出現するJQは、0〜3個出現するJRで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJQは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJQによって形成される環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されている;あるいは、
2個出現するJQは、Q1と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は独立に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり、
JRは、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立に選択され;各JRは0〜3個出現するJPで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJRは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJRによって形成される環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されている;あるいは、
2個出現するJRは、Q2と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q3は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは、−CN;ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立に選択され;あるいは、
JPは、−CN;ハロ;=O;C1〜6脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくはS(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員非芳香族環から独立に選択され;JPは0〜3個出現するJMで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJPは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成している;あるいは、
2個出現するJPは、Q3と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
R4は、H;ハロ;1〜3個出現するハロで任意選択で置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;3〜4員のヘテロシクリル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており;
R5は、H;ハロ;−CN;0〜3個出現するフルオロで任意選択で置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R6は、H、ハロ、C3〜4シクロアルキル、3〜4員のヘテロシクリルまたはC1〜3脂肪族から独立して選択され、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており;
JMは、ハロまたはC1〜6脂肪族から独立して選択され;
zは0、1または2であり;
Rは、HまたはC1〜4脂肪族から独立して選択される。]
を提供する。
[式中、
R1は、H;酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個出現するヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1は、0〜3個出現するJ1で任意選択で置換されており;
J1は、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
R2は、最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;
mは0、1または2であり
Aは、
R3は、−(L)n−Q1またはTから独立して選択され;
LおよびTは、それぞれ独立して、C1〜10脂肪族鎖であり、その脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており、各LおよびTは、0〜5個出現するJLTで独立して置換されており;
JLTは、−CN、ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;
nは0または1であり;
Q1は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され;Q1は0〜5個出現するJQで独立に置換されており;
JQは、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜8脂肪族鎖から独立に選択され;それぞれ出現するJQは、0〜3個出現するJRで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJQは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJQによって形成される環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されている;あるいは、
2個出現するJQは、Q1と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は独立に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり、
JRは、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立に選択され;各JRは0〜3個出現するJPで任意選択で置換されている;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJRは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJRによって形成される環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されている;あるいは、
2個出現するJRは、Q2と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは、−CN;ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立に選択され;あるいは、
JPは、−CN;ハロ;=O;C1〜6脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位は−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族環から独立に選択される;あるいは、
同じ原子上に2個出現するJPは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成している;あるいは、
2個出現するJPは、Q3と一緒になって6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
R4は、H;ハロ;1〜3個出現するハロで任意選択で置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R5は、H;ハロ;−CN;0〜3個出現するフルオロで任意選択で置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R6は、HまたはC1〜3脂肪族から独立して選択され;
Zは0、1または2であり;
Rは、HまたはC1〜4脂肪族から独立に選択される]を提供する。
式中、J、R1、R2、mおよびAは本明細書において定義した通りである、プロセスを含む。
式中、R1、R2、mおよびAは本明細書において定義した通りである、プロセスを含む。
式中、R1、R2、mおよびAは本明細書において定義した通りである、プロセスを含む。
R1Aは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で2個のメチレン単位が−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1Aは0〜3個出現するJ1Aで任意選択で置換されており;
J1Aは、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
R2、mおよびAは本明細書において記載した通りである。]
の化合物を提供する。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、プロドラッグおよび他の誘導体
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
DCM ジクロロメタン
ATP アデノシン三リン酸
1H NMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Rt 保持時間
RT 室温
TEA トリエチルアミン
NMP N−メチルピロリドン
TFA トリフルオロ酢酸
Bp 沸点
THF テトラヒドロフラン
TMSCl トリメチルシリルクロリド
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TBME tert−ブチルメチルエーテル
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DCE ジクロロエタン
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DMF ジメチルホルムアミド
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
T3P プロピルホスホン酸無水物
COMU 1−[(1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ)]ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TCTU O−(6−クロロ−1−ヒドロシベンゾトリアゾール−1−イル)− −1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
化合物の使用
医薬組成物
併用治療
対象に投与するための組成物
投与および剤形の様式
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、1日あたり、1日に1回または複数回、対象の体重1kgあたりで約0.01mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約1mg/kgから約25mg/kgの投薬量レベルで、経口または非経口投与して、所望の治療効果を得ることができる。あるいは、本発明の化合物の投薬スケジュールは、変動してもよい。
処置または防止しようとする具体的なタンパク質キナーゼ媒介状態に応じて、その状態を処置または防止するために通常投与される追加の薬物を、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
ATRキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料においても有用である。本発明の一態様は、生物学的試料においてATRキナーゼ活性を阻害することであって、その方法が、前記生物学的試料を、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む方法に関する。本明細書で使用する「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物を含むin vitroまたはex vivoでの試料を意味する。「本明細書で説明する化合物」という用語は、式IおよびI−Aの化合物を含む。
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの試験;そうしたタンパク質キナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験;および新規タンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そうした使用の例には、これらに限定されないが、酵素アッセイおよび細胞に基づいたアッセイなどの生物学的アッセイが含まれる。
一態様では、本発明は、ATRキナーゼがその病状に関与している疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、酵素活性の阻害がその疾患の処置に関与しているATRキナーゼ疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、ATRキナーゼと結合することによって酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様は、ATRキナーゼの酵素活性をATRキナーゼ阻害剤で阻害することによって、キナーゼ疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。本発明の一態様は、患者におけるATRキナーゼ活性を阻害する方法であって、その患者に、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法を、がんなどの増殖性および過剰増殖性疾患から選択される状態を処置または防止するために使用する。
ation_product/HTML/MEAH-421A.html)。
使用のための化合物および組成物
医薬の製造
実験材料および方法
HPLC法
機器:Waters Acquity UPLC−MS;
カラム:Vanguard BEH C8 1.7μm、2.1×5mm保護カラムを備えたWaters UPLC BEH C8 1.7μm、2.1×50mm;
カラム温度:45℃;
移動相A:水:アセトニトリル95:5(pH9)中に10mMギ酸アンモニウム;
移動相B:アセトニトリル;
検出:210〜400nm;
勾配:0〜0.40min:
2%B、0.40〜4.85min:2%Bから98%Bまで、4.85〜4.90min:98%Bから2%Bまで、4.90〜5.00min:2%Bで保持;
流量:0.6mL/分
実施例およびスキーム
ピラゾール形成ステップにおいて、シアノアミド8のアニオンは、アルコール(例えば、エタノール)などの適切な溶媒中、塩基(酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムなど)で生成させることができる。次いで、アニオンをトリクロロアセトニトリルと室温で反応させる(具体的な詳細は以下の実施例に示す)。次いで、濾過により収集することができる得られた固体を、DMFまたはNMPなどの非プロトン性溶媒中で、ヒドラジン(またはその水和物)と反応させてジアミノピラゾール9を提供する。中間体9を、二求電子的カップリングパートナーとさらに縮合して本発明の式I−Aの化合物のピリミジン部分を形成させる。
(調製例1)
アリル3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
ステップ2:アリル3,5−ジアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート3
(調製例2)
2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸
ステップ2:3−アリル7−tert−ブチル2−アミノ−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3,7(8H)−ジカルボキシレート4。
ステップ3:2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸5
2−アミノ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸;
2−アミノ−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸;および
2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸。
(調製例3)
3−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)7−tert−ブチル2−アミノ−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3,7(8H)−ジカルボキシレート
1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル2−アミノ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート;および
1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル2−アミノ−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート。
(調製例4)
3,5−ジアミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド9
ステップ2:3,5−ジアミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド9
ステップ3:3,5−ジアミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(実施例1)
2−アミノ−N−(4−メチルピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−20)
(調製例5)
tert−ブチル2−アミノ−3−((4−シクロプロピルピリジン−3−イル)カルバモイル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート
(実施例2)
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−2)
(実施例3)
2−アミノ−7−(オキセタン−3−イル)−N−(4−フェニルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−23)
(実施例4)
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7−(2−メトキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−28)
(実施例5)
2−アミノ−7−(2−フルオロエチル)−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−19)
(調製例7)
4−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−アミン
ステップ2:4−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−アミン
(調製例8)
4−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−アミン
ステップ2:4−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−アミン
(調製例9)
(1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(臭化水素酸塩)17a
ステップ2:(1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン臭化水素酸塩17a
(調製例10)
(1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(塩酸塩)17b
ステップ2:(1−(3−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン19
ステップ3:(1−(3−アミノ−5−フルオロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩17b
(調製例11)
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−アミン
2−アミノ−N−(4−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−1);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−2);
2−アミノ−N−(4−イソプロポキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−3);
2−アミノ−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−4);
2−アミノ−N−(5−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−5);
2−アミノ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−6);
2−アミノ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−7);
2−アミノ−N−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−8);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−9);
2−アミノ−N−(4−イソプロポキシピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−10);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−11);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−12);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−13);
2−アミノ−7−メチル−N−(4−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−14);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−15);
2−アミノ−N−(4−イソプロポキシピリミジン−5−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−16);
2−アミノ−7−イソプロピル−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−17);
2−アミノ−7−シクロプロピル−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−18);
2−アミノ−7−(2−フルオロエチル)−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−19);
2−アミノ−N−(4−メチルピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−20);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−21);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−22);
2−アミノ−7−(オキセタン−3−イル)−N−(4−フェニルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−23);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−24);
2−アミノ−N−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−25);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−26);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリミジン−5−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−27);
2−アミノ−N−(4−シクロプロピルピリジン−3−イル)−7−(2−メトキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−28);
2−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−29);
2−アミノ−7−メチル−N−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−30);
2−アミノ−N−(4−メトキシピリジン−3−イル)−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−31);および
2−アミノ−N−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−32)。
(調製例12)
4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−アミン
(実施例6)
2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(化合物I−33)
ステップ2:2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸5
ステップ3:3−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)7−tert−ブチル2−アミノ−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3,7(8H)−ジカルボキシレート6
ステップ4:tert−ブチル2−アミノ−3−((4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−イル)カルバモイル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート
ステップ5:2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
ステップ6:2−アミノ−N−(4−シクロプロピル−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
細胞ATR阻害アッセイ:
(実施例8)
ATR阻害アッセイ:
シスプラチン感作アッセイ
単剤HCT116活性
(実施例11)
ATR複合体阻害アッセイ:
Claims (122)
- 式Iの化合物:
R7とR8は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族または非芳香族環を形成しており;R7とR8により形成された該環は、0〜3個出現するR1で任意選択で置換されており;
R1は、ハロ、CN、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1は、0〜3個出現するJ1で任意選択で置換されており;
J1は、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
Aは、
R3は、−(L)n−Q1またはTから独立して選択され;
LおよびTは、それぞれ独立して、C1〜10脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており、各LおよびTは、0〜5個出現するJLTで独立して置換されており;
JLTは、−CN、ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;
nは0または1であり;
Q1は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立して選択され;Q1は、0〜5個出現するJQで独立して置換されており;
JQは、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜8脂肪族鎖から独立して選択され;各出現するJQは、0〜3個出現するJRにより任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJQは、それらが結合している該原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJQにより形成された該環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されており;あるいは
2個出現するJQは、Q1と一緒になって、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は、独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり
JRは、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;各JRは、0〜3個出現するJPで任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJRは、それらが結合している該原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJRにより形成された該環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されており;あるいは
2個出現するJRは、Q2と一緒に、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q3は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは、−CN;ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;あるいは
JPは、−CN;ハロ;=O;C1〜6脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族環から独立して選択され;JPは、0〜3個出現するJMで任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJPは、それらが結合している該原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;あるいは
2個出現するJPは、Q3と一緒に、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
R4は、H;ハロ;1〜3個出現するハロで任意選択で置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;3〜4員のヘテロシクリル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R5は、H;ハロ;3〜4員のヘテロシクリル;−CN;0〜3個出現するフルオロで任意選択で置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R6は、H、ハロ、C3〜4シクロアルキル、3〜4員のヘテロシクリルまたはC1〜3脂肪族であって、脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族から独立して選択され;
JMは、ハロまたはC1〜6脂肪族から独立して選択され:
zは0、1または2であり;
Rは、HまたはC1〜4脂肪族から独立して選択される]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - 式I−Aの化合物:
R1は、H;酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;R1は、0〜3個出現するJ1で任意選択で置換されており;
J1は、ハロ、−CN、C1〜4アルキル、または3〜6員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜1個のヘテロ原子を有する単環式環から独立して選択され;
R2は、最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;
mは0、1または2であり
Aは、
R3は、−(L)n−Q1またはTから独立して選択され;
LおよびTは、それぞれ独立して、C1〜10脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−または−S(O)z−で任意選択で置き換えられており、各LおよびTは、0〜5個出現するJLTで独立して置換されており;
JLTは、−CN、ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;
nは0または1であり;
Q1は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立して選択され;Q1は、0〜5個出現するJQで独立して置換されており;
JQは、−CN;ハロ;=O;Q2;またはC1〜8脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜8脂肪族鎖から独立して選択され;各出現するJQは、0〜3個出現するJRにより任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJQは、それらが結合している該原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJQにより形成された該環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されており;あるいは
2個出現するJQは、Q1と一緒になって、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q2は、独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり
JRは、−CN;ハロ;=O;→O;Q3;またはC1〜6脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖から独立して選択され;各JRは、0〜3個出現するJPで任意選択で置換されており;あるいは
同一原子上の2個出現するJRは、それらが結合している該原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;2個出現するJRにより形成された該環は、0〜3個出現するJXで任意選択で置換されており;あるいは
2個出現するJRは、Q2と一緒に、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
Q3は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり;
JXは、−CN;ハロまたはC1〜4脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜4脂肪族鎖から独立して選択され;あるいは
JPは、−CN;ハロ;=O;C1〜6脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜6脂肪族鎖;または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の非芳香族環から独立して選択され;あるいは
同一原子上の2個出現するJPは、それらが結合している該原子と一緒に、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員環を形成しており;あるいは
2個出現するJPは、Q3と一緒に、6〜10員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており;
R4は、H;ハロ;1〜3個出現するハロで任意選択で置換されているC1〜4アルキル;C3〜4シクロアルキル;−CN;またはC1〜3脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R5は、H;ハロ;−CN;0〜3個出現するフルオロで任意選択で置換されているC1〜2アルキル;またはC1〜3脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で2個のメチレン単位が、−O−、−NR−、−C(O)−もしくは−S(O)z−で任意選択で置き換えられているC1〜3脂肪族鎖から独立して選択され;
R6は、HまたはC1〜3脂肪族から独立して選択され;
zは0、1または2であり;
Rは、HまたはC1〜4脂肪族から独立して選択される]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - R1がC1〜2アルキルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、3〜6員のカルボシクリル環であるか、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員のヘテロシクリル環である、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、シクロプロピルまたはオキセタニルから独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- J1が、C1〜3アルキルまたはフルオロから独立して選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC1〜3アルキルである、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- mが0である、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、3〜6員のカルボシクリル環であるか、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員のヘテロシクリル環である、請求項14に記載の化合物。
- R1がC1〜2アルキルである、請求項14に記載の化合物。
- R1がHである、請求項14に記載の化合物。
- J1が、C1〜3アルキルまたはフルオロから独立して選択される、請求項15または16のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−(L)n−Q1である、請求項10〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項19に記載の化合物。
- Lが−O−である、請求項20に記載の化合物。
- nが0である、請求項19に記載の化合物。
- Q1が、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環から独立に選択される、請求項19〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が3〜7員のヘテロシクリルまたはカルボシクリルである、請求項23に記載の化合物。
- Q1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,3−オキサジナニル、1,3−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、1,3−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−チアゼパニル、およびアゼチジニルから独立に選択される、請求項24に記載の化合物。
- Q1が、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニルから独立に選択される、請求項25に記載の化合物。
- Q1が5〜6員のアリールまたはヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物。
- Q1が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリルから独立に選択される、請求項27に記載の化合物。
- Q1がピリジニルである、請求項28に記載の化合物。
- Q1が、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である、請求項19〜22に記載の化合物。
- Q1が、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、オクタヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジニル、2,5−ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタンまたはオクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジニルから独立に選択される、請求項30に記載の化合物。
- JQがC1〜6脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大で3個のメチレン単位が−O−、−NR−または−C(O)−で任意選択で置き換えられている、請求項19〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- JQが、−C(O)−、C1〜4アルキル、−(C0〜4アルキル)NH2、−(C0〜4アルキル)NH(C1〜4アルキル)、−(C0〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−(C0〜4アルキル)OH、−(C0〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、−C(O)N(C1〜4アルキル)2または−(C1〜3アルキル)O(C1〜2アルキル)N(C1〜3アルキル)2から独立に選択される、請求項32に記載の化合物。
- JQが、−C(O)−、C1〜4アルキルまたは−(C0〜4アルキル)NH2から独立に選択される、請求項33に記載の化合物。
- JQがQ2である、請求項19〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- Q2が、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環である、請求項35に記載の化合物。
- Q2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルから独立に選択される、請求項36に記載の化合物。
- Q2がオキセタニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項37に記載の化合物。
- Q2が、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を有する7〜12員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である、請求項35に記載の化合物。
- Q2が、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジニルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニルから独立に選択される、請求項39に記載の化合物。
- 2個出現するJQが、Q1と一緒になって架橋環系を形成している、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- JQが=O、ハロまたは→Oである、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 同じ原子上に2個出現するJQが、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員非芳香族環を形成している、請求項24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記同じ原子上に2個出現するJQによって、それらが結合している原子と一緒になって形成された前記環が、オキセタニル、シクロブチルまたはアゼチジニルから選択される、請求項43に記載の化合物。
- JRが、酸素、窒素または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリルである、請求項32〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- JRが、オキセタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから独立に選択される、請求項45に記載の化合物。
- JRがピペラジニルである、請求項46に記載の化合物。
- JRが、ハロ、=O、−OH、C1〜4アルキル、−(C0〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2または−(C0〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)から独立に選択される、請求項32〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- 同じ原子上に2個出現するJRが、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員芳香族または非芳香族環を形成している、請求項32〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- JPが−C1〜4アルキルである、請求項45〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がTである、請求項10〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、−(C1〜4アルキル)、−(C1〜4アルキル)N(C1〜4アルキル)2、−(C1〜3アルキル)O(C1〜2アルキル)N(C1〜3アルキル)2、−(C1〜4アルキル)OH、−(C1〜4アルキル)NH2または−(C1〜4アルキル)O(C1〜4アルキル)から独立に選択される、請求項51に記載の化合物。
- JLTがハロまたはC1〜3アルキルである、請求項52に記載の化合物。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与する工程を含む、患者におけるがんを処置する方法。
- 前記患者に、DNA損傷剤から独立に選択される追加の治療剤を投与する工程をさらに含む方法であって;該追加の治療剤が処置を施す疾患に適しており;該追加の治療剤を、単一剤形として前記化合物と一緒に投与するか、または該化合物とは別個に複数剤形の一部として投与する、請求項56に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が選択された化学治療または放射線処置である、請求項57に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、電離放射線、放射線作用のあるネオカルジノスタチン、白金製剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキルまたは抗生物質から独立に選択される、請求項58に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、電離放射線、白金製剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤またはスルホン酸アルキルから独立に選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、電離放射線、白金製剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤または抗生物質から独立に選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記白金製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン4硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、ProLindacおよびアロプラチンから独立に選択され;前記トポI阻害剤がカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンから選択され;前記トポII阻害剤がエトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され;前記代謝拮抗物質がアミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシウレアから選択され;前記アルキル化剤がメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンから選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記白金製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはサトラプラチンから独立に選択され;前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され;前記トポII阻害剤が、エトポシドから選択され;前記代謝拮抗物質が、メトトレキセート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリンまたは5−フルオロウラシルから選択され;前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジンまたはアジリジンから選択され;前記抗生物質が、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオンまたはストレプトミセスファミリーから選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、白金製剤または電離放射線から独立に選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が電離放射線である、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、シスプラチンまたはカルボプラチンから独立に選択される白金製剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤がエトポシドから選択されるトポII阻害剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、テモゾロミドから選択されるアルキル化剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、以下の:シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミドまたは電離放射線の1つもしくは複数から独立に選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記がんが、以下のがん:口腔:頬側口腔、口唇、舌、口、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支がん(扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん)、肺胞(細気管支)がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平細胞がん、喉頭、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、VIP産生腫瘍)、小腸(small bowel)または小腸(small intestine)(腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel)または大腸(large intestine)(腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸、結腸直腸;直腸、尿生殖路:腎臓(腺がん、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平細胞がん、移行細胞がん、腺がん)、前立腺(腺がん、肉腫)、睾丸(セミノーマ、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞腫(肝細胞がん)、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科/女性:子宮(子宮内膜がん)、子宮頸部(子宮頸がん、前腫瘍性子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣がん[漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、未分類癌腫]、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞がん、扁平細胞がん、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、胸部;皮膚:悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平細胞がん、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成性母斑、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺:乳頭状甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん;髄様甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性髄様甲状腺がん、褐色細胞腫、傍神経節腫;および副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項56〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、肺または膵臓のがんから選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がんまたは脳がんから選択される、請求項56〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞がんまたは卵巣がんから選択される、請求項56〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤がゲムシタビンであり、前記がんが膵臓がんである、請求項64に記載の方法。
- ゲムシタビン、放射線治療またはゲムシタビンと放射線治療の両方から選択される追加の治療剤と併用して、患者に請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物の化合物を投与する工程を含む膵臓がんを処置する方法。
- 患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって、化学治療または放射線治療から選択されるがん治療に対する膵臓がん細胞の感作性を増大させる方法。
- 前記化学治療がゲムシタビンである、請求項77に記載の方法。
- 前記がん治療がゲムシタビンである、請求項77に記載の方法。
- 前記がん治療が放射線である、請求項77に記載の方法。
- 前記がん治療がゲムシタビンおよび放射線である、請求項77に記載の方法。
- ゲムシタビン(100nM)および/または放射線(6Gy)と併用して請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、膵臓がん細胞におけるChk1(Ser345)のリン酸化を阻害する方法。
- 化学放射線治療と併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって膵臓がん細胞を化学放射線治療に対して感作させる方法。
- 前記化学放射線治療がゲムシタビンおよび放射線である、請求項83に記載の方法。
- 放射線治療と併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって低酸素膵臓がん細胞を放射線感作性にする方法。
- 化学治療と併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって低酸素膵臓がん細胞を感作性にする方法。
- 前記がん細胞がPSN−1、MiaPaCa−2またはPancMがん細胞である、請求項83〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 放射線治療および/またはゲムシタビンと併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって損傷誘発性細胞周期チェックポイントを破壊する方法。
- 放射線治療および/またはゲムシタビンと併用して、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって膵臓がん細胞における相同的組み換えによるDNA損傷の修復を阻害する方法。
- 前記化合物を患者に投与する、請求項84〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物を膵臓がん細胞に投与する、請求項84〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記膵臓がん細胞が、PSN−1、MiaPaCa−2またはPanc−1から選択される膵臓細胞株から誘導される、請求項91に記載の方法。
- 非小細胞肺がんを処置する方法であって、
以下の追加の治療剤:シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線の1つまたは複数と併用して、患者に請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。 - シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線と併用して、患者に請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、請求項93に記載の方法。
- 患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、がん細胞における細胞死を促進する方法。
- 患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、DNA損傷からの細胞修復を防止する方法。
- 生物学的試料におけるATRを阻害する方法であって、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
- 前記生物学的試料が細胞である、請求項97に記載の方法。
- 患者に、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、細胞をDNA損傷剤に感作性にする方法。
- 前記細胞が、ATMシグナルカスケードに欠損を有するがん細胞である、請求項56〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記欠損が、以下の:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIPまたはSMC1の1つもしくは複数の発現または活性の変化である、請求項100に記載の方法。
- 前記欠損が、以下の:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの1つもしくは複数の発現または活性の変化である、請求項100に記載の方法。
- 前記細胞が、DNA損傷癌遺伝子を発現するがん細胞である、請求項56〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん細胞が、以下の:K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRbの1つもしくは複数の発現または活性の変化を有する、請求項103に記載の方法。
- 前記がん、がん細胞または細胞が、塩基除去修復タンパク質の欠損を有する、請求項56〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質が、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼIおよびIII);XRCC1(LIG3アクセサリー);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ)またはアプラタキシンである、請求項105に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質がPARP1、PARP2またはPolBである、請求項106に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質がPARP1またはPARP2である、請求項107に記載の方法。
- 前記患者に追加の治療剤を投与する工程をさらに含み、該薬剤が塩基除去修復タンパク質を阻害またはモジュレートする、請求項56〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質が、UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNAグリコシラーゼ);APE1、APEX2(APエンドヌクレアーゼ);LIG1、LIG3(DNAリガーゼIおよびIII);XRCC1(LIG3アクセサリー);PNK、PNKP(ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ);PARP1、PARP2(ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ);PolB、PolG(ポリメラーゼ);FEN1(エンドヌクレアーゼ)またはアプラタキシンから選択される、請求項109に記載の方法。
- 前記塩基除去修復タンパク質がPARP1、PARP2またはPolBから選択される、請求項110に記載の方法。前記塩基除去修復タンパク質がPARP1またはPARP2から選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記薬剤が、オラパリブ(AZD2281またはKU−0059436としても公知である)、イニパリブ(BSI−201またはSAR240550としても公知である)、ベリパリブ(ABT−888としても公知である)、ルカパリブ(PF−01367338としても公知である)、CEP−9722、INO−1001、MK−4827、E7016、BMN673またはAZD2461から選択される、請求項111に記載の方法。
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