ES2616492T3 - Derivados de piperidina amida como inhibidores de la fijación del VIH - Google Patents

Derivados de piperidina amida como inhibidores de la fijación del VIH Download PDF

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ES2616492T3 ES13748452.3T ES13748452T ES2616492T3 ES 2616492 T3 ES2616492 T3 ES 2616492T3 ES 13748452 T ES13748452 T ES 13748452T ES 2616492 T3 ES2616492 T3 ES 2616492T3
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David J. Carini
Barry L. Johnson
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Abstract

Uno o más compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se seleccionan del grupo de:**Fórmula**

Description

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y
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
R46 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo(C1-6), OR57, Y NR55R56;
R47 se selecciona del grupo que consiste en H, amino, hidroxilo, fenilo, arilo, heteroarilo y alquilo(C1-6);
R48 y R49 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-6), fenilo, arilo y heteroarilo;
R50
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), y bencilo; en el que dicho alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilos (C1-6) iguales o diferentes, cicloalquilo(C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi(C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, esquarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que se incluyen éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina puede ser o bien acíclica o bien cíclica; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazi-nilo, piridazinilo, y pirimidinilo
R54 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-6);
R54’es alquilo(C1-6);
R55
y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-6); y R57 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alilo(C1-6), arilo, heteroarilo; y
A1 y A2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, SO2D1, SO2ND2D3, COD4, COCOD4, COOD4, COND5D6, COCOND5D6, COCOOD4, C(=ND7)D8, C(=ND9)ND10D11;
A1 y A2 o nunca pueden conectarse entre sí, o se unen para formar una estructura de anillo;
D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, y D11se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 ; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1H-imida-zo[4,5-b] piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo; siempre y cuando los átomos de carbono que comprenden el doble enlace carbono-carbono de dicho alquenilo C3-C20 o el triple enlace carbono-carbono de dicho alquinilo C3-C20 no sean el punto de fijación al nitrógeno al cual D2, D3, D5, D6, D7, D9, D10, y D11 están fijados; en el que dicho alquilo CrC50, cicloalquilo C3-C50, alquenilo C3-C50, cicloalquenilo C4-C50, arilo, fenilo, heteroarilo, amida C3-C50 y éter C3-C50 están opcionalmente sustituidos con una a tres iguales o diferentes de las siguientes funcionalidades: alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), ciano, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi(C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, esquarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido y esteroide, entre los que se incluyen éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina puede ser o bien acíclica o bien cíclica;
Z se selecciona del grupo que consiste en:
imagen15
I1, I2, I3, I4, I5, I6, I7, Is, I9, I10 e I11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo(C1-6), cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), cicloalquenilo (C4-6), alquinilo (C2-6), CR81 R82OR83, COR84, COOR85, o CONR86R87 ; en el que cada uno de dichos alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres ciano iguales o diferentes, fenilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi(C1-6), halógeno, bencilo, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amonio, nitro, tiol, tioéter, alcohol, éter, ácido, aldehído, cetona, amida, amidina, guanidina, sulfona, sulfonamida, sulfamida, acil sulfamida, sulfato, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, fosfato, ácido fosfórico, éster borónico, ácido borónico, esquarato, ácido escuárico, oxima, hidrazina, peróxido, entre los que se incluyen éter, peróxido, tioéter, amina secundaria, amina terciaria, amonio, éster, cetona, amida, amidina, oxima, hidrazina tanto acíclica o cíclica; heteroarilo se selecciona del
16
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(continuación)
Compuesto 1005
Inicio % de B
0
Final % de B
100
Tiempo de gradiente
2 min
Caudal
5 mL/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Agua-metanol-TFA
Columna
XTERRA C-18 S5 4,6 x 50 mm
Compuesto 1006
imagen31
EM (M+H)+
433,2
Calc.
EM (M+H)+
433,3
Observ.
Tiempo de retención
3,55 min
Condición de CL
Disolvente A
5% de agua -95% de metanol-0,1% de TFA
Disolvente B
95% de agua -5% de metanol-0,1% de TFA
Inicio % de B
0
Final % de B
100
Tiempo de gradiente
4 min
32
Compuesto 1006
Caudal
4 mL/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Metanol -agua -0,1% de TFA
Condición de CL
Columna
PHENOMENEX-LUNA 4.6 X 50MM S10
RMN
1H (500 MHz, DMSO-D6) 8 ppm
13,02 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 4,40 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,08 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,82 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,55 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (d, 1H, J = 10 Hz), 1,58 (d, 1H, J = 10 Hz), 1,22= 1,11 (m, 2H).
Compuesto 1007
HRMS (M+H)+ Calc.
525,2050
HRMS (M+H)+ Observ.
505,2047
RMN
1H (500 MHz, DMSO-D6) 8 ppm
13,03 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,57 -7,51 (m, 4H), 7,31 7,11 (m, 6H), 5,42 (s, 1H), 4,45 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,47 -1,29 (m, 4H).
33
Compuesto 1008
EM (M+H)+ Calc.
458,2
EM (M+H)+ Observ.
458,2
RMN
1H (500 MHz, DMSO-D6) 8 ppm
13,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,43 -7,37 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,86 -1,21 (m, 4H).
Compuesto 1009
EM (M+H)+ Calc.
484,2
EM (M+H)+ Observ.
484,3
Tiempo de retención
2,59 min
Condición de CL
Disolvente A
5% de agua -95% de metanol-0,1% de TFA
Disolvente B
95% de agua -5% de metanol-0,1% de TFA
Inicio % de B
0
Final % de B
100
Tiempo de gradiente
4 min
Caudal
4 mL/min
Longitud de onda
220
Par de disolventes
Metanol -agua -0,1%TFA
Columna
PHENOMENEX LUNA 3.0 X 50MM S10
34
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imagen37
La actividad de la luciferasa se cuantificó entonces midiendo la luminiscencia mediante un lector de placas EnVision Multilabel (PerkinElmer, Waltham, MA).
6. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó cuantificando el nivel de expresión de luciferasa en
células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje del observado para células infectadas 5 en ausencia de compuesto y restando un valor determinado de 100.
7. Un EC50 proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de la presente invención. La concentración eficaz para la inhibición del cincuenta por ciento (EC50) se calculó con el software de ajuste de curva Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo
10 205). Los datos de EC50 para los compuestos se muestran en la Tabla 2. La Tabla 1 es la clave para los datos de la Tabla 2.
Tabla 1. Clave de datos biológicos para EC50
Compuestos con EC50 >0,5 mM
Compuestos con EC50 <0,5 mM
Grupo B
Grupo A
Tabla 2
Comp. Número
Estructura EC50 Grupo de la Tabla 1
1001
B 3490 nM
1002
imagen38 B
1003
B
41
(continuación)
Comp. Número
Estructura EC50 Grupo de la Tabla 1
1004
B
1005
imagen39 A 0,75 nM
1006
imagen40 A
1007
imagen41 A
1008
imagen42 A 0,20
42
(continuación)
Comp. Número
Estructura EC50 Grupo de la Tabla 1
1009
A
2001
A
2002
imagen43 A
2003
A 2,52 nM
2004
A
43
(continuación)
Comp. Número
Estructura EC50 Grupo de la Tabla 1
2005
A
2006
imagen44 A
2007
A
44

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES13748452.3T 2012-08-09 2013-08-07 Derivados de piperidina amida como inhibidores de la fijación del VIH Active ES2616492T3 (es)

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