DE2708913A1

DE2708913A1 - Benzoylpiperidyalkyl-indole und verwandte verbindungen

Info

Publication number: DE2708913A1
Application number: DE19772708913
Authority: DE
Inventors: Beth Ann Gardner; Grover Cleveland Dr Helsley; Joseph Thomas Strupczewski
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-03-04
Filing date: 1977-03-02
Publication date: 1977-09-08
Also published as: US4110459A; BE852431A; NL7702534A; US4101663A

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: HOE 76/F 249

Datum* 1. Mfir» 1977 Dr. HA

Benzoylpiperidylalkyl·-Indole und verwandte Verbindungen

Diese Erfindung betrifft Benzoylpiperidylalkyl-Indole und verwandte Verbindungen mit sedativen Eigenschaften und ein Verfahren zu deren Herstellung. Außerdem haben einige der erfindungsejemäßer« Verbindungen auch blutdrucksenkende und analgetische Eigenschaften .

Nach unserem Wissen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bisher nicht beschrieben worden. Indole, die auf das cardiovascular System wirken, werden im USA-Patent 3 527 761 (1970) erwähnt. Die USA-Patente 3 188 313 (1965) und 3 217 011 (1965) schreiben den 1-(1,2 und 3-indolyl)-Piperazin-Derivaten bzw. den 1-(indolylglyoxalyl)Piperidinen bedeutende biologische Wirkung zu. Außerdem beschreibt das USA-Patent 3 821 387 (1974) die 3-(endständig-substituiertes Alkyl)-Indole als geeignet für die Behandlung des Parkinsonismum. Die erf indungsgeraäßen Verbindungen weisen jedoch grundlegende strukturelle Unterschiede gegenüber den bisher bekannten Verbindungen auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel 1

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-jr-

in welcher X gleich C=O oder CHOH ist; R ist Wasserstoff oder Methyl, R- und R₂ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, Trifluormethyl. Hydroxy, Phenoxy oder Phenyl; R₃ und R^ sind Wasserstoff oder Methoxy; η ist die Zahl 1 oder 2; und die Säure-Additionssalze daraus, die mit pharmazeutisch verträglichen Säuren hergestellt werden.

Geeignete Säuren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Säure-Additionssalze umfassen anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie z.B. Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einer der unten beschriebenen Verfahrensvarianten hergestellt, worin R, R₁, R~» R.J, R. und η der vorstehenden Definition entsprechen. Die als Ausgangsverbindungen gebrauchten 4-Benzoyl-Piperidine werden aus N-Acetylisonipecotinsäure oder aus 1-Acetylisonipecotamid hergestellt nach den von Robert L. Duncan, Jr. et al., J.Med.Chem. J_, 1, (1970) beschriebenen Methoden.

Die 4-(Hydroxybenzoyl)Piperidine werden nach einer etwas unterschiedlichen Methode hergestellt. Man läßt N-acetylisonipecotinsäure-Chlorid mit einem Alkoxy-substituierten Benzol unter Friedel-Crafts-Bedingungen reagieren zu einem 1~Acetyl-4-(Alkoxybenzoyl)-Piperidin, das mit Bromwasserstoff zum entsprechenden 4-(Hydroxybenzoyl) Piperidin gespalten wird.

Außerdem kann ein Benzoylpiperidin auch nach der folgenden dreistufigen Methode hergestellt werden:

1. Durch die Reaktion eines Benzonitrils der Formel

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mit einem Grignard-Reagenz, das aus N~Methyl-4-Chlorpiperidin hergestellt wurde, entsteht bei einer Temperatur von 15°C bis zum Siedepunkt eines eventuellen Lösungsmittels innerhalb einer bis 15 Stunden ein 4-Benzoyl-i-Methylpiperidin. Eine bevorzugte Methode verwendet als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, läßt die Mischung 2 Stunden am Rückfluß und weiterhin über Nacht bei Raumtemperatur reagieren.

2. Durch die Reaktion eines obengenannten Piperidine mit einem substituierten Chloroformat wie beispielsweise Phenylchloroformat oder einem Alkylchloroformat in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie z.B. Methylenchlorid oder Toluol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels innerhalb einiger Minuten bis 12 Stunden entsteht eine N-Carbony!verbindung der Formel

worin Y ein Phenyl oder Alkyl ist. Ein bevorzugtes Chloroformat ist Phenylchloroforroat.

3. Ein Benzoy!piperidin wird durch Abspaltung des Acylteils aus der obigen N-Carbonyl-Verbindimg hergestellt. Eine bevorzugte Abspaltungs-Methode besteht darin, daß eine N-Carbonyl-Verbindung in einer wäßrigen Lösung von 30-50 %igen Kaliumhydroxyd und einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Äthanol gelöst wird, und daß man die Lösung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des Lösungsmittels für die Dauer von 1 bis 60 Stunden reagieren läßt.

Methode I

A. Eine bestimmte Menge 3- (UT-Bromalkyl) Indol wird mit einem 4-Benzoylpiperidin der Formel

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— /^R,

in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels wie z.B. Dimethylformamid, n-Butanol, oder Dimethylsulfoxyd, mit oder ohne Säurebinder wie z.B. Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Natriumbicarbonat bei einer Temperatur zwischen etwa 20⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels für die Dauer von 30 Minuten bis 120 Stunden zur Reaktion gebracht, um eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel

zu erhalten.

B. Ein solches Benzoylpiperidylalkyl-Indol kann reduziert werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel

^c;Hr!W"^CHtJ

zu erhalten. Eine bevorzugte Methode verwendet Natriumborhydrid als Reduktionsmittel.

Methode II

A. Man läßt ein Indol der Formel

^ΛηΛ r

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in einem Lösungsmittel wie z.B. wasserfreiem Äther mit Oxalylchlorid bei einer Temperatur zwischen -15 und +15⁰C für die Dauer von wenigen Minuten bis zu einer Stunde reagieren, um ein entsprechendes 3-Indolglyoxyloyl-Chlorid zu bilden, das dann einer gekühlten Lösung von 4-Benzoylpiperidin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, das gegebenenfalls einen Säurebinder wie z.B. Kaliumcarbonat enthalten kann, zugesetzt wird. Diese Mischung läßt man bei einer Temperatur zwischen 15° und 40⁰C für die Dauer von wenigen Minuten bis zu 12 Stunden reagieren, um ein 4-Benuoyi-i-· (Indol-3-ylglyoxyloyl)Piperidin der Formel

L\jn<-^%

zu bilden.

B. Ein oben beschriebenes (Indol-3-ylglyoxyloyl)Piperidin wird reduziert, um ein Arylhydroxymethylpiperidyläthyl-Indol zu bilden, eine erfindungsgemäße Verbindung, die die in Methode I, Schritt B beschriebene Formel hat, in der η gleich 1 ist. Eine bevorzugte Methode verwendet Lithium-Aluminium-Hydrid als Reduktionsmittel, Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, den Siedepunkt des Lösungsmittels als Reaktionstemperatur und eine Reaktionszeit von einigen Minuten bis zu 5 Stunden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet als Sedative dank ihrer beruhigenden Wirkung auf das Zentrale Nervensystem bei Säugetieren. Diese Wirkung wird beim Mäuse-Beobachtungs-Test - einem Standard-Test für Beruhigungsmittel für das Zentrale Nervensystem (Psychopharioacologia, ^, 259 (1966) - unter Beweis gestellt. So ist z.B. die minimale wirksame Dosis (KKD), bei welcher 3- £-/4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl7PropylJ Indol-Hydrochlorid eine nennenswerte Wirkung auf Verhalten und RefIexunterdrückung mit Muskelentspannung zeigt, 1 mg/kg Körpergewicht.-In ähnlicher Weise sind die MWD¹S anderer Verbindungen

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wie folgt:

MWD Verbindung mg/kg

3-£ 2-/4-(4-Fluorbenzoyl)piperidyl7äthylJ- -indol 10 3-/2-(4-Benzoylpiperidyl)äthyl7indol 20

3-{^2-/4-(4-Toluyl)piperidyl7äthylJ indol 40

Einige erfindungsgemäße Verbindungen sind auch geeignet als blutdruck-senkende Mittel aufgrund ihrer Fähigkeit, den Blutdruck bei Säugetieren zu senken. Die blutdrucksenkende Wirkung wird gemessen in der spontan hypertensiven Ratte nach der Methode, die in A. Schwartz, Ed., Methods in Pharmacology, Bd. I, Seite 135, Appleton-Century-Crofts, New York, New York 1971, beschrieben ist. Nach diesem Verfahren wird einer Gruppe von 5 Tieren eine Dosis von 100 mg der Verbindung per kg Körpergewicht oral verabreicht und die Wirkung mit einer Kontrollgruppe derselben Anzahl verglichen. Die blutdrucksenkende Wirkung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen in diesem Test wird in Tabelle I erläutert.

Tabelle I

Verbindung ^

³ miriHg mmHg

3-/2-(4-Benzoylpiperidyl)äthyl7indole -53.8 -79.7

3-£2-/4-Toluyl)piperidyl7äthyl| indol -63.6 -61.0

3-{ 2-/4-(4-Chlorobenzoyl)piperidyl7äthyl} indol -39.0 -67.8

3-{^ 2-/4-(4-Bromobenzoyl)piperidyl7äthyl| indol -15.8 -57.2

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignete Analgetica dank ihrer schmerzlindernden Wirkung bei Säugetieren. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird durch den Test unter Beweis gestellt, bei dem durch 2-Phenyl-1,4-Benzochinon Schmerzkrämpfe bei Mäusen hervorgerufen werden. Dieser Test stellt einen Standardtest für Analgetica dar (Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. , jJf>,79 (1957)). Zum Beispiel erreicht man mit Dosierungen von 4,4, 11, 15, 20 und 35 mg/kg Körpergewicht von 3- ^3-/4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl/ Propylj -Indol-

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Hydrochlorid, von 3- ^2-/4- (4-Toluyl)Piperidyl7Äthyl \ Indoi, von 2-/4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl7Äthyl? Indol-Hydrochlorid, von 3-/2-(4-Benzoylpiperidyl>Äthyl7lndol und von 3- ^2-/4-(4-Chlorbenzoyl) Piper idin7Äthyl? Indol jeweils eine etwa 50 %ige Unterdrückung der Schmerzkrämpfe.

Die obigen Ergebnisse legen dar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Sedative sind und sich zur Behandlung von Hypertension und zur Linderung von Schmerzen eignen, wenn sie bei Säugetieren in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Weitere Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:

3-i 2-/4-(4-Hydroxybenzoyl)piperidyl7äthyl| indol;

3-{ 2-/4-(4-Äthylbenzoyl)piperidyl7äthyl| indol;

3- £ 2-/4- (4-n-Butylbenzoyl) piperidyl7äthyl£ indol;

3-{ 2-/4-(4-Äthoxybenzoyl)piperidyl7äthyl} indol;

3-{ 2-/4-(4-Trifluorroethylbenzoyl) piperidyl/äthylj indol;

3- { 2-/4-(2-ßrom-4-äthylbenzoyl)piperidyl7äthyl^ indol;

3~ {2.~lk- ( 3»^-Dichlorbenzoyl )pi peridyJL/äthyl /indol;

3-£ 2-/4-(4-Chlorphenylhydroxymethyl)piperidyl7äthyl} indol;

3- 1 2-/4-(4-IsopropylphenylhydroxyTnethyl)piperidyl7äthylj- indol;

5-Methoxy-3~^^(3-methoxybenzoyl)piperidyl7propyl j indol; und

5,6-Dimethoxy-2-methyl-3- |_3-/4-(4-trifluormethylphenylhydroxy-

methyl)piperidyl7propylj indol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten auf die jeweils geeignete Weise verabreicht werden, z.B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitoneal. Die bevorzugte Anwendungsmethode ist oral, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, oder in Gelatinkapseln oder Tabletten. Oder sie können in Träger oder Bindemittel eingearbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Syrups, Oblaten, Kaugummis u.a. angewendet v/erden. Der Gehalt dieser Präparate sollte mindestens 0,5 % an aktiver Verbindung sein, kann aber je nach der speziellen Anwendung variiert v/erden. Dar Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß. man geeignete Dosierungen erhält. Erfindungsgemäß be-

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vorzugte Zubereitungen und erfindungsgemäße Präparate werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen 1 und 200 mg an aktiver Verbindung enthält.

Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u.a. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie z.B. Tragant-Gummi oder Gelatine, einen Träger bzw. ein Bindemittel wie Stärke oder Laktose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Kartoffelstärke u.a. ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, und einen Süßstoff wie Sucrose oder Saccharin, einen Geschmacksstoff wie z.B. Pfefferminz, Methy1-Salicylat oder Orangen-Aroma. Hat die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel, kann diese zusätzlich zu den obengenannten Stoffen einen flüssigen Träger wie z.B. ein fettes öl enthalten. Andere Formen von Dosierungseinheiten können verschiedene andere Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z.B. überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder beiden zugleich überzogen sein. Ein Syrup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Sucrose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Färb- und Färbemittel sowie Geschinacksstoffe enthalten. Stoffe, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen eingesetzt werden, müssen pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen ungiftig sein.

Für die parenterale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet sein. Diese Präparate sollten mindestens 0,1 % an aktiver Verbindung enthalten, dieser Wert kann jedoch bis zu 30 Gew.-% abgewandelt werden. Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthält.

Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle

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Zusätze wie Benzylalkohol oder. Methylparahydroxybenzoat, Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbilsulfit, Chelierungsmittel wie Äthylendiamintetraessigsäure, Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Hilfsmittel zur Ehsteilung des Tonus wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Ampullen aus Glas oder Plastik enthalten sein.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1

A. Eine Lösung von 51,6 g Isonipecotinsäure in 200 ml Essiganhydrid wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird konzentriert und der erhaltene Rückstand in Äther angerieben. Der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Isopropylalkohol-Dlisopropyläther-Gemisch zu 1-Acetyl-Isonipecotinsäure umkristallisiert.

B. 65,4 g der 1-Acetylisonipecotin-Säure werden in 400 ml Thionylchlorid gelöst. Das Säurechlorid fällt aus der Lösung aus, worauf 1 1 Petroläther zugesetzt wird. Die Mischung wird filtriert, der feste Rückstand mehrmals mit Petroläther gevaschen und getrocknet. Man erhält I-Acetylisonipecotoyl-Chlorid als weißen Feststoff.

C. Man setzt 70 g I-Acetylisonipecotoyl-Chlorid langsam einem gleichzeitig gerührten Gemisch von 93,0 g Aluminium-Chlorid in 150 ml Fluorbenzol zu. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht, auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden dem Fluorbenzol zugesetzt, das vorher abgetrennt wurde. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zurück bleibt ein kristalliner weißer Feststoff. Dieser wird aus einer Ligroin-Diisopropyläther-Mischung umkristallisiert und ergibt i-Acetyl-4·- (4-Fluorbenzoyl)Piperidin.

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D. Eine Lösung von 70,6 g 1-Acetyl-4-(4-Fluorbenzoyl)-Piperidin in 200 ml 6N HCl wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert Die Benzolextrakte werden getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende öl wird in Äther gelöst. HCl-Gas wird unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, um das Festprodukt 4-(4-Fluorbenzoyl)-Piperidin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 222-224⁰C) zu ergeben.

E. Man rührt eine Mischung von 10.1 g 3-(2-Bromäthyl)-Indol, 15/2 g 4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidin und 15.0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml n-Butanol unter Kochen zum Rückfluß drei Stunden lang unter Stickstoff. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und dem Filtrat langsam Äther zugesetzt, damit das Ausgangs-Piperidin ausfällt, das durch Filtrieren entfernt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Zurück bleibt ein weicher orange-farbener Feststoff. Dieser wird in absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird gekühlt und HCl-Gas in die Lösung eingeleitet. Nach einer Standzeit von etwa 5 Minuten fällt das Salz als fast weiße Nadeln aus. Diese Nadeln werden aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert und ergeben fast weiße Nadeln (Schmelzpunkt 267-269°C, Zers.) von

3-£2-/4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl/ÄthylJ Indol-Hydrochlorid.

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₂₃FN₂O-HCl: 68.29 %C; 6.25 %H; 7.24 %N

Gefunden 68.08 %C; 6.49 %H,- 7.32 %N

Nach Verfahrens-Schritt E wird 3- f2-ß-(3-Trifluormethyl)PiperidyiyÄthylf Indol hergestellt, indem man 4-(4-Fluorbenzoyl)-Piperidin durch 4-(3-Trifluormethylbenzoyl)-Piperidin ersetzt.

4-(3-Trifluormethylbenzoyl)Piperidin wird in der folgenden Weise hergestellt: Eine Lösung von 102,5 g 3-Brom-Benzotrifluorid in Äther wird einer gleichzeitig gerührten Mischung von 11,5 g

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Magnesium-Spänen in 300 ml wasserfreien Äthers zugetropft, um ein mäßiges Kochen am Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das sich daraus ergebende dunkelfarbige Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Gemisch wird langsam eine Lösung von 60,0 g 1-Acetyl-4-Cyanopiperidin in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung 16 Stunden lang ge rührt. Ein Überschuß einer wäßrigen Ammonium-Chloridlösung wird zugesetzt und die Mischung über einem Dampfbad 3 Stunden lang er hitzt. Man läßt die Mischung abkühlen, extrahiert diese mit Benzol und trocknet die kombinierten Extrakte. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit. Natrium hydroxyd basisch gemacht. Die alkalische Lösung wird 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht, gekühlt und mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Benzol-Extrakte werden getrocknet und das Benzol entfernt. Zurück bleibt 4-(3-Trifluormethylbenzoyl)Piperidin -als öl, das in das Hydrochlorid verwandelt wird (Schmelzpunkt 196-198°C).

Beispiel 2

Eine Suspension von 2,8 g 3- £2-/4-(4-Fluorbenzoyl)-Piperidyl? Xthylj Indol, der freien Base von Beispiel 1 (e), in 180 ml Iso- propanol wird einer gerührten Mischung von 102 g Natriumborhydrid in 75 ml Isopropanol bei 5°C zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion läßt man die Mischung auf Raumtemperatur kommen und rührt 4,5 Stunden lang. Die Lösung wird in Wasser gegossen, die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase ge trocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt.

da. s

Man erhält ein gelbes öl, in Anwesenheit von Hexan kräftig ge rührt wird und zu einem weißen Feststoff kristallisiert. Dieser Feststoff wird aus Acetonitril und dann aus einem Äthanol-Wasser- Gemisch umkristallisiert. Man erhält ein v,^?eißes Pulver, Schmelz punkt 188-190⁰C, von 3- \ 2-/4-(4-Fluorphenylhydroxymethyl)-Piperi-J Indol.

Analyse:

für

^C22^H25^FN2^0:

74

.96

%C;

7

.15

%H;

7

.95

%N;

5

.39

%F

Berechnet

74

.85

%C;

7

.22

%H;

8

.02

%N;

5

.05

%F

Gefunden

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Beispiel 3

A. Nach den Verfahren von Beispiel 1 (c) und (d) werden 37,4 g 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid (Beispiel 1 (b)) und 40 g Aluminium-Chlorid in 90 ml Chlorbenzol zur Reaktion gebracht. Man erhält 4-(4-Chlorbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid. Das Salz wird dreimal aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert und ergibt ein weißes Produkt (Schmelzpunkt 233-235^cC).

B. Eine Lösung von 13.0 g 4-(4-Chlorbenzoyl)-Piperidin-Hydrochlorid, 10,7 g Triäthylamin und 9,8 g 3-(2-Bromäthyl)-Indol in 350 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 42 Stunden lang gerührt. Zu der Lösung wird Wasser zugetropft, worauf ein blaßgelber Feststoff ausfällt. Dieser wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält fast weiße Flocken von 3- -fl-fe-(4-Chlorbenzoyl)Piperidyl7 ÄthylJ Indol, Schmelzpunkt 174 - 176⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₂₃CIN₂O: 72.01 %C; 6.31 %H; 7.63 %N; S.66 %C1,

Gefunden 72.14 %C, 6.26 %H; 7.51 %N; 9.76 %C1,

Beispiel 4

A. Man gibt 32,0 g 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid, Beispiel 1 (b) nach und nach zu einer gerührten Mischung von 45,3 g Aluminium-Chlorid, 28,3 g Brombenzol und 120 ml Äthylendichlorid. Die Lösung wird über Nacht gerührt, auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein gelbes öl, welches zu einem weichen Feststoff kristallisiert, der mit Äther angerieben, abgetrennt und getrocknet wird. Man erhält 1-Acetyl-4-(4-Brombenzoyl)Piperidin.

B. 30,9 g i-Acetyl-4-(4-Brombenzoyl)-Piperidin werden 6 Stunden lang in 6N HCl am Rückfluß gekocht, gekühlt, unc^Üas entstandene unlösliche Salz wird abgetrennt. Das Salz wird aus einem Äthanol-Äther-Gemisch und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält fast weiße Kristalle von 4-(4-Brombenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 225-227⁰C.

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C. 14.6 g 4-(4-Brombenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid werden nach dem Verfahren von Beispiel 3 (b) behandelt. Man erhält einen gelben Feststoff. Dieser wird aus 95 %igen Xthanol (Holzkohle-Behandlung) und dann aus einem Toluol-Cyclohexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält einen fast weißen Feststoff von 3- £2-/4-(4-Brombenzoyl)-Piperidyl7ÄthylJ Indol, Schmelzpunkt 178-180°C.

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₂₃BrN₃O: 64.23%C; 5.64%H; 6.81%N; 19.43%Br.

Gefunden 64.08%C; 5.55%H; 6.61%N; 19.34%Br.

Beispiel 5

A. Nach den Verfahren der Beispiele 1 (c) und (d) werden 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid (Beispiel 1 (b)), Toluol und Aluminium-Chlorid zur Reaktion gebracht. Man erhält 4-(4-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid. Das Salz wird dreimal aus einem Methanol-A'ther-Gemisch (eine Holzkohlen-Behandlung) umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln, Schmelzpunkt .275-277⁰C, Zers.

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 3 (b) behandelt man 11,2 g 4-(4-Toluyl)Piperidin, 6.1 g Triäthylamin und 11,2 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, so daß man einen weißen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert (Holzkohlen-Behandlung) . Man erhält weiße Flocken 3- /2-/4-(4-Toluoyl) Piperidyl/Äthylj Indol, Schmelzpunkt 157,5-159⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₆N₃O: 79.72%C; 7.56%H; 8.08%N.

Gefunden 79.69%C; 7.55%H; 8.02%N.

Beispiel 6

A. Nach dem in Beispiel 4 (a) beschriebenen Verfahren werden 32.0 g I-Acetylisonipecotoyl-Chlorid (Beispiel 1 (b)) einer gerührten Lösung von 30,6jDiphenyläther und 45,3 g Aluminium-Chlorid in 100 ml Xthylendichlorid zuefsetzt. Man erhält ein gelbes öl, 1-Acetyl-4-(4-Phenoxybenzoyl)Piperidin.

B. Man kocht am Rückfluß 6 Stunden lang in 6 N HCl 48,8 g 1-Acetyl-4-(4-Phenoxybenzoyl)-Piperidin. Beim Abkühlen fällt aus der

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Lösung ein weißer Feststoff aus, der abfiltriertjzunächst mit Wasser, anschließend mit Aceton gewaschen, und schließlich getrocknet wird. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält einen Feststoff, der in ein Hydrochlorid umgewandelt wird. Das Salz wird aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff, 4-(4-Phenoxybenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 219-220⁰C).

C. Eine Lösung von 10,3 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, 14.5 g 4-(4-Phenoxybenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 10g Triäthylamin in 350 ml Dimethylformamid wird nach dem im Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält einen gelben Feststoff. Dieser Feststoff wird dreimal aus einer Benzol-Hexan-Mischung umkristallisiert (eine Holzkohlenbehandlung). Man erhält ein blaßgelbes kristallines Material, 3-s 2-/4- (4-Phenoxybenzoyl)Piperidyl?Äthyl \ Indol, Schmelzpunkt 180⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₂₈H₂₈N₂O₂*. 79.22%C, 6.65%H; 6.60%N.

Gefunden ■ 79.07%C; 6.65%H; 6.52%N.

Beispiel 7

A. Anisol wird nach dem im Beispiel 1 (c) und (d) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält 4-(4-Methoxybenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 251-256⁰C aufweist, wenn es aus Isopropanol umkristallisiert wird.

B. Eine Lösung von 11,4 g 4-(4-Methoxybenzoyl)-Piperidin, 10,1 g 3-(2-Bromäthyl)Indol und 5,6 g Triäthylamin in 500 ml Dimethylformamid wird nach dem im Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält einen weißen Feststoff. Dieser Feststoff wird zweimal aus 95 %igem Äthanol (eine Holzkohlenbehandlung) umkristallisiert. Man erhält silberweise Flocken von 3- [2-/Z-

— Ί

(4-Methoxybenzoyl)Piperidyl/ÄthylY Indol, Schmelzpunkt 175-177⁰C.

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Analyse:

Berechnet für ^C23^H26^N2°2^{: 76}«^20%c' 7.23%H; 7.73%N.

Gefunden 76.27%C; 7.32%H; 7.83%N.

Beispiel 8

A. 18,0 g 1-Acetyl-4-(4-Methoxybenzoyl)-Piperidin, das Zwischenprodukt von Beispiel 7 (a), wird am Rückfluß unter Stickstoff 4 Stunden lang mit 300 ml einer 48 %igen wäßrigen Bromwasserstoff säure gekocht. Man läßt die Lösung 16 Stunden bei 5⁰C stehen, währenddessen ein weißer Feststoff ausfällt. Dieser Feststoff wird aufgefangen, gut mit Aceton gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Nadeln von 4-(4-Hydroxybenzoyl)Piperidin-Hydrobromid, Schmelzpunkt 273-275⁰C.

B. Eine Mischung von 9,7 g 4-(4-Hydroxybenzoyl)Piperidin-Hydrobromid 6.4 g Natriumbicarbonat und 7.0 g 3-(2-Bromäthyl)Indol in 90 ml Dimethylsulfoxid wird über Nacht unter Stickstoff bei 50⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird Wasser zugetropft, wobei ein gummiartiger brauner Feststoff ausfällt. Die überstehende Lösung wird vom Feststoff dekantiert, der mit Wasser angerieben, aufgefangen und getrocknet wird. Durch Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch erhält man 3- /2-/4-(4-Hydroxybenzoyl)Piperidyl7Äthylf Indol als einen fast weißen Feststoff, Schmelzpunkt 212-214⁰C, Zers.

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₃₄N₂O₂: 75.83%C; 6.94%H; 8.04%N.

Gefunden 75.61%C; 6.85%H; 7.90%N.

Beispiel 9

A. Benzol wird nach dem in den Beispielen 1 (c) und (d) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält k -(Benzoyl)Piperidin-Hydrochlorid. Das Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 223-225°C.

B. Eine Lösung von 10.4 g 4-(Benzoyl)Piperidin, 6.1 g Triäthylamin und 11,2 g 3-(2-Bromäfchyl)Indol in 350 ml Dimethylformamid

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wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Man tropft Wasser zu, worauf ein fast: weißer Feststoff aasfallt. Er wird abgesaugt, mit Wasser lind niedrig siedendem Petrol-Äther gewaschen, getrocknet, und aus 95 %igera Äthanol umkristallisiert. Man erhält weiße Flocken von 3-/2-i4-BenzoyIpiperidyl)Äthyl7 Indol, Schmelzpunkt 145-147^eC.

Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₄M₂O: 79.48%C; 7.28%H; 8.43%N.

Gefunden 79.51%C; 7.33%H; 8.49%N.

Beispiel 10

A. Nach dem im Beispiel 4 (aj beschriebenen Verfahren werden 25 g 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid einer gerührten Suspension von 25 g Aluminiumchlorid und 14 g e-Fluortoluol in 220ml Äthyicndichlorid zugesetzt. Man erhält das 1-Acetyl-4-(2-Fluor-4-Methylbenzoyl)-Piperidin als öl.

B. 17,1 g 1-Acetyl-4-(2-Fluor-4-Methylbenzoyl)Piperidin werden in 200 ml 6N-Salzsäure 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann zusätzlich 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung V7ird mit Äther extrahiert, die wäfirige Phase wird mit 6 N Natronlauge basisch gemacht, mit Benzol extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält ein gelbes öl, das ätherischem Chlorwasserstoff zugesetzt wird. Der sich ergebende Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wird aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält A-(2-Fluqr-4-Methylbenzoyl} Piperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 220-221°C-

C. Eine Lösung vor* 15,5 g 3-(2-Broraäthyl) Indol, 17.5 g 4-(2-Fluor 4-Methylbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 19 g Triethylamin in 500 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 64 Stunden lang gerührt. Man tropft Hasser zu und erhält einen Niederschlag der abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es wird aus einem Methanol-Äther- und einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält fast weiße Flocken von 3-^2-^4-(2-Fluor-4-Methylbenzoyl)Piperidyl7XthyIj Indol, Schmelzpunkt 117-118°C.

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Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₅FNO₂: 75.79%C; 6.92%H; 5.21%F; 7.69%N.

Gefunden 75.96%C; 7.07%H; 5.15%F; 7.57%N.

Beispiel 11

A. o-Xylol wird nach dem im Beispiel 1 (c) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält 1-Acetyl-4-(3,4-Dimethylbenzoyl)Piperidin.

B. 21,3 g 1-Acetyl-4-(3,4-Dimethylbenzoyl)Piperidin werden in 1CO ml 95 %igem Äthanol und 100 ml 35 %igem Kaliumhydroxyd 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält ein gelbes öl, das in Äther gelöst wird. Man leitet Chlorwasserstoff gas in die Lösung ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wird dreimal aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 4-(3,4-Dimethylbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 258-259⁰C.

C. Eine Lösung von 9,6 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, 11,5 g 4-(3,4-Dimethy lbenzoyl) Piper idin-Hydrochlor id und 10,1 β Triäthylamin in 300 ml Dimethylformamid wird nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält ein Indol, das auf

einer Kieselgel-Säule gereinigt wird, wobei mit einem 5 %igen Methanol-Benzol-Genisch eluiert wird und aus einem fithanol-Wasser-Gemisch unkristallisiert wird. Man erhält 3- £ 2-/4-(3,4-Dimethylbenzoyl)Piperidyl?-Äthyl£ Indol, Schmelzpunkt 172-173°C.

Analyse:

Berechnet für C H₀₀N₀O: 79.96%C; 7.83%H; 7.77%N.

24 *° *
Gefunden 79.95%C; 7.90%H; 7.71%N.

Beispiel 12

A. 19,1 g 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid, Beispiel 1 (b) , v/erden nach und nach einer gerührten Suspension von 13 g t-Butylbenzol und 27 g Aluminiumchlorid in 175 ml Dichloräthan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht, abge-

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■fi

kühlt und auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält 1-Acetyl-4-(4-t-Butylbenzoyl)-Piperidin als öl.

B. 27,6 g 1-Acetyl-4-(4-t-Butylbenzoyl)-Piperidin werden in 100 ml Äthanol und 100 ml 35 %igen wäßrigen Kaliumhydroxyds 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann bei Raumtemperatur 62 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte werden getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck abgezogen. Zurück bleibt ein öl. Dieses öl wird in Äther gelöst und Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Der entstandene beigefarbene Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und aus 2-Butar.on umkristallisiert. Man erhält 4-(4-t-Butylbenzbyl)Piperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 230-231⁰C.

C. Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt man eine Lösung von 9,4 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, 11,7 g 4-(4-t-Butylbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 9 g Triethylamin in 350 ml Dimethylformamid. Man erhält einen gelben Feststoff. Dieser wird aus einem Methanol-Wasser-Gemisch (Holzkohlen-Behandlung) , dann zweimal aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das fast weiße 3- ^2-^4-(4-t-Butylbenzoyl)Piperidyl7Äthyl ?Indol, Schmelzpunkt 173-174°C.

Analyse:

Berechnet für C₀,Η-,-Ν-Ο: 80.37%C; 8.30%H; 7.21%N.

Gerunden 80.15%C; 8.47%H; 7.07%N.

Beispiel 13

A. 16,5 g 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid, Beispiel 1 (b) werden langsam einer gerührten Mischung von 60 ml m-Dimethoxybenzol und 20,0 g Aluminium-Chlorid zugesetzt. Man rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei etwa 100⁰C nach. Man läßt die Reakticnsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, gießt sie in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und das Chloroform

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abgezogen. Zurück bleibt ein gelbes öl. Dieses öl wird Hexan angerieben, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der abgetrennt und getrocknet wird. Durch Umkristallisieren aus Äthyl-Acetat erhält nan farblose Nadeln von 1-Acetyl-4-f2-Hydroxy-4-Hcöhoxybenzoyl)Piperidin, Schmelzpunkt 138-140⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₉IIO₄: 64.963C; 6.90%H; 5.05%N. Gefunden 65.05SC; 6.98%H; 4.923N.

B. 1-Acetyl-4-(2-Hydroxy-4-Methoxybenzoyl)Piperidin wird nach de» oben in Beispiel 1 (d) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält A-(2-Hydroxy-4—Methoxybenzoyl)Piperidin.

C. Eine Mischung von 4.0 g 4-(2-Hydroxy-4-Methoxybenzoyl)-Piperidin, 3,3 g 3-(2-Bromäthyl)Indol und 1,4 g Natriumbicarbonat in 60 ml Diiaethylsulfoxid wird 42 Stunden lang bei Raumtemperatur und weitere 6 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und tropft Wasser zu. Es bildet sich ein gummiartiger, brauner Niederschlag. Dieser Niederschlag wird aufgefangen und mit Äthanol angerieben. Man erhält einen weißen Feststoff, der zweimal aus Äthanol (eine Holzkohlenbehandlung) umkristallisiert wird. Man erhält silberweiße Flocken von 3^ 2-/4-(2-Hydroxy-4-Methoxybenzoyl)Piperidyl7 Äthyl} Indol, Schmelzpunkt 150-152°C.

Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₆N₃O₃: 72.99%C; 6.92%H; 7.40%N. Gefunden 73.23%C; 6.92%II; 7-32%N. Beispiel 14

A. Man setzt 18,7 g 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid, Beispiel 1 (b), langsam einer gerührten Mischung von 40,0 g m-Diicethoxybenzol und 19,2 g Aluminium-Chlorid in 75 ml Schwefelkohlenstoff zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, die kombinierten Extrakte werden getrocknet und das Chloroform abgezogen. Zurück bleibt ein gelbes öl. Dieses öl wird mit Äther angerieben. Man erhält einen weißen Feststoff, der zweimal aus

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Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 1-Acetyl-4-(2,4-Dimethoxybenzoyl)Piperidin, Schmelzpunkt 132-134°C.

Analyse:	für	C₁₆H₂₁KO₄:	65	.95%C;	7	.26%H;	4	.80%N.
Berechnet			65	.86%C;	7	.30%H;	4	•63%N.
Gefunden

B. 7,4 g i-Acetyl-4-(2,4-Dimethoxybenzoyl)Piperidin in 250 ml 6N-Salzsäure werden nach dem im Beispiel 1 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält ein Hydrochlorid, das ein Mal aus einem Äthonol-Äther-Gemisch und zwei Mal aus Äthanol zu 4- (2,4-Dimethoxy-Benzoyl)-Piperidin-Hydrochlorid umkristallisiert wird.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₉NO₃HCl: 58.84%C; 7.05%H; 4.90%N; 12.41%Ci.

Gefunden 58.97%C; 7.02%K; 5.1UN; 12.54%C1.

C. Einer gerührten Lösung von 8,0 g 4-(2,4-Dimethoxybenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 6 ml Triäthylarain in 250 ml Dimethylformamid setzt man eine Lösung von 6,4 g 3-(2-Bromäthyl)Indol in 50 ml Dimethylformamid zu. Man rährt das ReaWionsgemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur. Dann tropft man 500 ml Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und der größte Teil des Chloroforms entfernt. Zurück bleibt ein dunkles öl. Mit diesem öl führt man eine Säulenchromatographie auf Silica-Gel durch und eluiert mit einer 3 %igen Lösung von Methanol in Chloroform. Man erhält 3- /2-/4-(2,4-Dimethoxybenzoyl)Piperidyl?Äthy1r Indol. Dieses wird dreimal aus einem Äthanol-Wasser-Genisch umkristallisiert. Man erhält die reine Verbindung, Schmelzpunkt 110-112⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₂₄H₂₈N₃O₃: 73.44%C; 7.19%H; 7.14%N.

Gefunden 73.42%C; 7.31%H; 7.18%N.

Beispiel 15

A. Man setzt einer gerührten Suspension von 3,2 g Magnesium-Spänen in 10 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff einige Tropfen Äthylbromid zu. Nach Beginn einer Reaktion werden 17,7 g N-

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Methyl-4-Chlorpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft bei Aufrechterhaltung eines mäßigen Rückflusses. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt und 15,2 g 3-Tolylnitril in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch am Rückfluß weitere 2 Stunden erhitzt, dann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 35 g Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser gegossen und über einem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Benzolextrakte werden getrocknet und der größte Teil des Benzols entfernt. Zurück bleibt ein orangefarbenes öl. Dieses öl wird in Äther gelöst und das Oxalat dadurch hergestellt, daß eine Lösung von wasserfreier Oxalsäure in Isopropanol zugesetzt wird. Das weiße Oxalat wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1-Methyl-4-(3-Toluyl)-Piperidin-Oxalat, Schmelzpunkt 183-185°C.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₉N-(CO₂H)₂: 62.53%C; 6.89%H; 4.55%N.

Gefunden 62.32%C; 7.0UH; 4.52%N.

B. Man tropft 18,8 g Phenylchloroformat zu einer Lösung von 21,3 1-Methyl-4-(3-Toluyl)Piperidin, der freien Base der obigen Verbindung, in 100 ml Methylen-Chlorid. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein dunkelbrauner halbfester Stoff. Dieser wird in 500 ml 1N-Salzsäure suspendiert und mit Äther extrahiert. Eine geringe Menge der gewünschten Substanz fällt aus der wäßrigen Phase aus und wird abgetrennt. Der Äther-Extrakt wird getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält einen braunen Feststoff, der bei Raumtemperatur 16 Stunden lang in Methanol/2 %iger Kaliumcarbonat-Lösung (1:1 Vol. Teile) gerührt wird. Durch Filtrieren wird eine zusätzliche Menge des gewünschten Produkts erhalten. Die vereinigten Produkte werden zweimal aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 1-Phenoxycarbonyl-4-(3-Toiuyl)Piperidin, Schmelzpunkt 127-130⁰C.

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Analyse:

Berechnet für C₁₃H₂₁NO₃: 74.28%C, 6.54%H; 4.33%N.

Gefunden 74.35%C, 6.62%H; 4.293N.

C. Man erhitzt 24 Stunden am Rückfluß eine Lösung von 11,9 g 1-Phenoxycarbonyl-4~(3-Toluyl)-Piperidin und 75 ml einer wässrigen 50 %igen Kaliumhydroxyd-Lösung in 300 ml Äthanol, dann rührt man weitere 36 Stunden bei Raumtemperatur nach. 100 ml Wasser werden zugesetzt, das Äthanol wird teilweise entfernt, das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert und die kombinierten Ätherextrakte mit 1N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, mit Äther extrahiert, die kombinierten Äther-Extrakte getrocknet und der Äther entfernt. Zurück bleibt ein dunkles öl. Dieses öl wird in Äther gelöst und ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt. Man erhält das Salz, das durch Filtrieren abgetrennt getrocknet und dreimal aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch zu 4-(3-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 196-197°C, umkristallisiert wird.

Analyse:

Berechnet für C₁₃H₁₇NOHCl: 65.13%C; 7.57%H; 5.83%N; 14.79%C1.

Gefunden 64.90%C; 7.59%H; 5.73%N; 14.65%C1.

D. 4.2 g Kaliumcarbonat werden einer gerührten Lösung von 3,8 g 4-(3-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid in 400 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Lösung von 3,4 g 3-(2-Bromäthyl)Indol in 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Geraisch wird bei Raumtemperatur 120 Stunden lang gerührt, filtriert und zur Fällung 1,5 1 Wasser zugetropft. Der Niederschlag v/ird abgesaugt und dreimal aus Äthanol (1 Holzkohlen-Behandlung) uir.-kristallisiert. Man erhält 3- £_ 2-/4-(3-Toluyl)Piperidyl?- Äthyl] Indol, Schmelzpunkt 171-173⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₅N₉O: 79.93%C; 7.56%H; 8.09%N.

Gefunden 79.85%C; 7.71%H; 8.17%N.

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Beispiel 16 *'

A. Nach dem in Beispiel 16 (a) ausgeführten Verfahren wird 2-Fluorbenzbnitril so behandelt, daß ein Hydrochlorid erhalten wird, das man zweimal aus einem Äthanol-Äther-Gemisch nsikristallisiert^ Man erhält fast weiße Kristalle von 4-(2-Fluorbenzoyl)-1-Methylpiperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 167-169°C.

Analyse:	für	C₁₃H₁₆FNO-	IIC1	60.	58%C;	6.	65%H;	5	.43%N;	7.	37%F
Berechnet				60.	30%C;	6.	78 %H;	5	.4 3%N;	7.	59%F
Gefunden

B. 47,0 g Phenylchlorofonnat werden einer gerührten Lösung von 57,5 g 4-(2-Fluorbenzoyl)-1-Methyl-Piperidin in 750 ml Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein hellfarbigos öl, das mit Hexan angerieben wird. Man erhält eine kristalline Substanz, die zweimal aus einer Äthanol-Wasser-Mischung und einmal aus Äthanol zu 1-Phenoxycarbonyl-4-(2-Fluorbenzoyl)Piperidin, Schmelzpunkt 95-96°C, umkristallisiert wird.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₈FNO₃: 69.71%C; 5.54%H; 4.28%N; 5.18%F.

Gefunden 69.45%C; 5.67%H; 4.13%N; 6.10%F.

C. Eine Lösung von 40.5 g i-Phenoxycarbonyl-4-(2-Fluorbenzoyl) Piperidin in 500 ml Äthanol und 500 ml einer 30 %igen wäßrigen Kaliumhydroxyd-Lösung werden 16 Stunden gerührt bei einer Temperatur, die knapp unter der Rückflußtemperatur liegt- Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit Wasser und entfernt teilweise das Äthanol unter vermindertem Druck. Die erhaltene wäßrige Suspension wird mit Äther extrahiert, die kombinierten Äther-Extrakte werden mit 1N-Salzsäure extrahiert und die wäßrige Säurelösung mit einer wäßrigen Natriumhydroxy Lösung basisch gestellt. Die basische Lösung wird mit Äther extrahiert, die kombinierten Äther-Extrakte werden getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck entfernt. Zurück bleibt ein dunkles öl. Dieses öl wird in einer minimalen Menge Äthanol

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gelöst und ätherischer Chlorwasserstoff zugetropft. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und zweimal aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert zum 4-(2-Fluorbenzoyl) Piperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 185-187°C.

Analyse:

Berechnet für C₁₂H₁₄FNO-HCl: 59.14%C; 6.20%H; 5.74%N; 7.80%F.

Gefunden 58.90%C; 6.36%H; 5.50%N; 7.56%F.

D. Eine Lösung von 9,1 g 3-(2-Bromäthyl)Indol in 100 ml Dimethylformamid wird einer gerührten Lösung von 11,2 g 4-(2-Fluorbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 13g Kaliumcarbonat in 400 mi Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden langfprührt. Dann werden 800 ml Wasser zugetropft, wodurch ein dunkler Niederschlag ausfällt. Dieses Gemisch wird weitere 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und filtriert. Man erhält ein gelbes kristallines Material, das drei Mal aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert wird zu fast weißem kristallinem 3-t 2-/4-(2-Fluorbenzoyl)Piperidyl7-Äthyl} Indol, Schmelzpunkt 106-108⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₂₃FN₃O: 75.40%C; 6.62%H; 7.99%N.

Gefunden 75.41%C; 6.59%H; 8.03%N.

Beispiel 17

Eine Lösung von 11,8 g 3-(2-Bromäthyl)-2-Methylindol und 20.3 g 4-(4-Toluyl)Piperidin (Beispiel 5 (a)) in 500 ml Dimethylformamid wird nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält das fast weiße 2-Methyl-3-£ 2-/4-(4-Toluyl)Piperidyl?- Äthyl] Indol, Schmelzpunkt 192-194⁰C, aus Äthanol.

Analyse:

Berechnet für C₃₄H₂₈N₂O: 79.96%C; 7.83%H; 7.77%N.

Gefunden 79.82%C; 7.80%H; 7.69%N.

Beispiel 18

A. 2-Tolylnitril wird nach dem in Beispiel 15 (a), (b) und (c) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält 4-(2-Toluyl)-Piperidin-Hydrochlorid.

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B. Einer gerührten Lösung von 4.2 g 4-(2-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid und 4.0 g Triethylamin in 150 ml Dimethylformamid werden 3,8 g 3-{2-Bromäthyl)-Indol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 70 Stunden lang gerührt, damn wird unter Zutropfen von 500 ml Wasser nachgerührt. Ein Öl scheidet sich ab, das mit Chloroform extrahiert wird. Die kombinierten Chloroform-Extrakte werden getrocknet und das Chloroform entfernt. Zurück bleibt ein Öl, das beim Stehen kristallisiert. Der Feststoff wird aus Cyclohexan und dann zweimal aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält Flocken von 3- i_ 2-/4-(2-Toluyl)Piperidyl7Äthyl} Indol. Schmelzpunkt 111-112⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₂₄H₃₈N₂O: 79.96%C; 7.83SH; 7.77%N.

Gefunden 79.82%C; 7.80%II; 7.69%N.

Beispiel 19

Eine Lösung von 8,8 g 3-(2-Bromäthyl)-5-Methoxy-Indol in I00 ml Dimethylformamid wird einer gerührten Mischung von 4-(4-ToIUy.¹.) Piperidin-Hydrochlorid (Beispiel 5 (a)) und 10,1 g Kaliumcarbonat in 400 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 80 Stunden bei Raumtemperatur und v/eitere 10 Stunden bei 50⁰C gerührt. Man kühlt auf Raumtemperatur, filtriert und tropft zur Fällung 2 1 Wasser zu. Der Niederschlag wird mit Äther angerieben und mit einer 5 %igen Methanol-in-Benzol- Lösung von einer Silica-Gel-Säule eluiert. Das Produkt wird aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält fast weiße Kristalle von 5-Methoxy-3-£ 2-^4-(4-Toluyl)Piperidyl7Äthyl} Indol, Schmelzpunkt 131-133°C.

Analyse:

Berechnet für ^C24^H28^N2°2^{: 7}6-56%C; 7.50%II; 7.44SN.

Gefunden 76.36%C; 7.45%H; 7.19%N.

Beispiel 20

A. Nach dem in den Beispielen 1 (a), (b), (c) und (d) erläuterten Verfahren behandelt man Biphenyl. Man erhält 4-(4-Phenylbenzoyl) Piperidin.

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B. Eine Lösung von 10,4 g 4-(4-Phenylbenzoyl)-Piperidin, 8,8 g

3-(2-Bromäthyl)Indol und 4,5 g Triethylamin in 300 ml Dimethylformamid wird nach dem in Beispiel 3 (b) erläuterten Verfahren behandelt. Man erhält 3- ^2-/4-(4-Phenylbenzoyl)Piperidyl?- Äthylf Indol. Dieses wird zweimal aus einer Äthanol-Wasser-Mischung (eine Holzkohle-Behandlung), dreimal aus einer Pyridin-

Wasser-Mischung und zweimal aus einer Aceton-Wasser-Mischung

das
umkristallisiert; man erhält/reine Produkt vom Schmelzpunkt

189-192°C.

Analyse:

Berechnet für C₃₈H₂₈N₂O: 82.32%C; 6.9UH; 6.58%N.

Gefunden 81.90%C; 7.09%H; 6.80%N.

Beispiel 21

A. 8,7 g Oxalylchlorid werden einer auf etwa -10⁰C gekühlten gerührten Lösung von 12.0 g 5,6-Dimethoxy-2-Methylindol in ml Äther zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Ein leuchtend oranger Niederschlag von 5,6-Dimethoxy-2-Methyl-3-Indol-Glyoxylyl-Chlorid fällt aus, der sofort für den nächsten Verfahrensschritt Verwendung findet.

B. Die obige Äther-Suspension von 5,6-Dimethyl-2-Methyl-3-Indolglyoxylyl-Chlorid wird nach und nach einer gerührten Mischung von 4-Benzoylpiperidin (Beispiel 9 (a)), 150 ml Wasser, 150 ml Chloroform und 25 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein braunes öl, das mit Cyclohexan angerieben und dann 16 Stunden lang mit Äther gerührt wird. Das Ergebnis ist ein weißer Feststoff, der abgesaugt, getrocknet und dreimal aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 4-Benzoyl-1-(5,6-Dimethoxy-2-Methylindol-3-ylglyoxyloyl)Piperidin, Schmelzpunkt 188-190⁰C.

Analyse

Berechnet für ^C ₂5^H26^N2°5^{: 69#10%C?} 6·^03%Η» 6.45%Ν. Gefunden 68.98%C; 6.20%H; 6.38%N.

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C. Eine Lösung von 20,2 g 4-Benzoyl-1-(5,6-Dimethoxy-2~Methy3indol-3-ylglyoxyloyl)Piperidin in 200 ml Tetrahydrofuran wird nach und nach einer gerührten Lösung von 9,6 g LitbiunWiluminium-Hydrid in 210 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff ara Rückfluß zugetropft. Man setzt das Rühren und das Kochen am Rückfluß 3 Stunden fort. Die Mischung wird gekühlt in einem Eisbad und das überschüssige Hydrid mit Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter verminderteir Druck konzentriert. Zurück bleibt ein fast weißer Schaum, der mit Cyclohexan angerieben wird zu einem fast weißen Puder. Das Oxalat wird durch Lösen der freien Base in Isopropanol und langsames Zusetzen einer Lösung von Oxalsäure in Isopropanol hergestellt. Das unlösliche Oxalat wird abgesaugt und aas Äthanol umkristaJlisiert. Man erhält weiße Kristalle von 5,6-Dimethoxy-2-Methyl-3-/2-(4-Phenylhydroxymethyl-Piperidyl)Äthyl7lndol-Oxalat, Schmelzpunkt 152-154°C.

Analyse:

Berechnet für C₂₅H₃₃N₂O₃-(CO₂H)₂: 65.04%C; 6.87%H; 5.62%N.

Gefunden 65.02%C; 6.87%H; 5.61%N.

Beispiel 22

Ein Gemisch von 6.2 g 3-(3-Brompropyl)Indol, 5.8 g 4-(4-Fluorbenzoyl) Piperidin, der freien Base von Beispiel 1 d und 3.8 g Kaliumcarbonat in 65 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 50^cC 16 Stunden gerührt. Man läßt das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Dann werden 180 ml Wasser langsam zugesetzt, wodurch sich ein gelbes öl abscheidet. Die überstehende wäßrige Lösung wird abdekantiert, das öl in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther im Vakuum entfernt. Zurück bleibt ein weißer Feststoff, der in absolutem Äthanol gelöst wird. HCl-Gas wird in die Lösung eingeleitet. Durch Zusatz von Äther wird das Salz ausgefällt, das aus Isopropanol zum 3- ·> 3-/4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl7Propyl f Indol-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 211-213°C, umkristallisiert wird.

Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₅FNO₂-HCl: 68.69%C; G.54%11; 6.99%H; 8.84%C1.

Gefunden 68.84%C; 6.60%H; 6.90SH; 8.65%C1.

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Beispiel 23

Man reduziert 3- j_ 3-/4- (4-Fluorbenzoyl)Piperidyl7-Propyl^ Indol, die freie Base von Beispiel 22, und behandelt es nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode, um 3-^3-/4-(4-Fluorphenylhydroxymethyl)Piperidyl/Propylj Indol zu erhalten.

Beispiel 24

Man behandelt 3-(3-Brompropyl)-6-Methoxy-2-Methylindol und 4-(3-Fluorbenzoyl)Piperidin nach der in Beispiel 1 e beschriebenen Methode, um 6-Methoxy-2-Methyl-3-£ 3-/4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl? PropylJ Indol-Hydrochlorid zu erhalten.

Beispiel 25

Man reduziert 6-Methoxy-2-Methyl-3-£ 3-/4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl7 Propylj Indol, die freie Base von Beispiel 24, und behandelt es nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode, um 6-Methoxy-2~Methyl-3-{_ 3-/4-(4-Fluorphenyl-Hydroxymethyl)Piperidyl7PropylJ Indol zu erhalten.

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Claims

worin X gleich C oder CHOH ist; R ist Wasserstoff oder Methyl; R-. und R~ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, Triiluormethyl, Hydroxy, Phenoxy, -oder Phenyl; R, und R. sind Wasserstoff oder Methoxy; η ist die Zahl 1 oder 2; oder ein Säureadditionssalz hiervon, das mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt wurde.
2. Eine Verbindung der Formel 1 in Anspruch 1, worin R₁ und R, Hasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, lineares cder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Methoxy, Äthoxy, Trifluormethyl, Hydroxy Phenoxy oder Phenyl bedeuten.
3. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 definiert/ worin η gleich 1 ist.
4. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 definiert, worin η gleich 2 ist.
5. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 definiert, worin R, R^ und R- Wasserstoff sind.
6. Eine Verbindung wie in Anspruch 5 definiert, worin η gleich

1 ist.
7. Eine Verbindung wie in Anspruch 5 definiert, worin η gleich

2 ist.
8. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3- -i 2-(\- (4-Fluorbenzoyl)Piperidyl/XthylJ Indol oder ein Säureadditionssalz hiervon.

709836/0881 _ΛβίΑ

ORIGINAL INSPECTED

2708313

HOiS 76/f 249
9. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3-/2- (4-Benzoylpiperidyl)Äthyl7lndol oder ein Säureadditionssalz hiervon .
10. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3-|_2-/4-(4-Toluyl)Piperidyl7Äthyl] Indol oder ein Säurcadditionssals

hiervon.
11. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3-£ 2-/4-(4-Chlorbenzoyl) Piperidyl/A'thyl j Indol oder ein Säureadditionssalz hiervon.
12. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3-^2-/4-(4-Fluorphenylhydroxymethyl)Piperidyl/Äthyl> Indol oder ein
Säureadditionssalz hiervon.
13. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3-£ 2-/4-(4-Brombenzoyl) Piperidyl?A'thyl} Indol oder ein Säureadditionssalz hiervon.
14. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3- ]_ 2-/4-(3_f4-di-Methylbenzoyl)Piperidyl7A"thylj Indol oder ein Säureadditionssalz hiervon.
15. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3-j_2-/4-(2-Fluor-4-Methylbenzoyl)Piperidyl7Äthylj Indol oder ein Säureadditionssalz hiervon.
16. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3-^ 2-/4-(2-Fluorbenzoyl)Piperidyl7A'thyl j Indol oder ein Säureadditions salz hiervon.
17. Eine Verbindung v/ie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3- ^ 2-/4 (2-Hydroxy-4-Methoxybenzoyl)Piperidyl/Äthyl j Indol oder ein
Säureadditionssalz hiervon.
18. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 3- \ 3-/4 (4-Fluorbenzoyl)Piperidyl7Propyl| Indol oder einem Säureadditionssalz hiervon.

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76/Ρ
19. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-(O-Bron» alkyl)-Indol der Formel

_nCH₂Br

worin R, R₃, R₄ und η der in Anspruch 1 gegebenen Definition entsprechen, zur Reaktion bringt mit einem 4-Benzoylpiperidin der Formel

worin R₁ und R₃ der Definition in Anspruch 1 entsprechen, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X gleich CO ist, und gegebenenfalls diese Verbindung reduziert zu einer Verbindung der Formel I, worin X gleich CHOH ist.
20. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formal I in Anspruch 1, worin R, R-, R₂* R₃ und R- der Definition in Anspruch 1 entsprechen, X gleich CKOH ist und η gleich der ganzen Zahl 1 ist, dadurch -gekennzeichnet, daß man ein Indol der Formel

worin R, R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Reaktion bringt mit einem Oxalyl-Halogenid, um ein entsprechendes 3-Indolglyoxyiyl-Chlorid zu erhalten, und daß man dieses mit einem 4-Benzoyl-Piperidin der Formel

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- 32 -

Μ01·5 ?ö/F ^it9

worin R. und R- der in Anspruch 1 gegebenen Definition entsprechen, zur Reaktion bringt, um ein entsprechendes 4-Benzoyl-1-(Indol-3-ylglyoxyloyl)Piperidin zu erhalten, und daß man dieses reduziert.
21. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
22. Arzneimittel gekennzeichnet durch oin%Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
23. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I bei der Bekämpfung psychischer Erkrankungen, der Hypertonie sowie des Schmerzes.

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