CH635584A5 - Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds - Google Patents

Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds Download PDF

Info

Publication number
CH635584A5
CH635584A5 CH312877A CH312877A CH635584A5 CH 635584 A5 CH635584 A5 CH 635584A5 CH 312877 A CH312877 A CH 312877A CH 312877 A CH312877 A CH 312877A CH 635584 A5 CH635584 A5 CH 635584A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
formula
indole
compounds
piperidine
Prior art date
Application number
CH312877A
Other languages
German (de)
Inventor
Grover Cleveland Dr Helsley
Beth Ann Gardner
Joseph Thomas Strupczewski
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Priority to CH312877A priority Critical patent/CH635584A5/en
Priority to CH461781A priority patent/CH638201A5/en
Publication of CH635584A5 publication Critical patent/CH635584A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Novel sedative benzoylpiperidylalkyl indoles having hypotensive and analgesic effects, or the corresponding arylhydroxymethyl compounds of the formula I, are prepared. For this purpose, a 3-( omega -bromoalkyl) indole is reacted with a 4-benzoylpiperidine. The corresponding arylhydroxymethyl compound can be obtained by subsequent reduction. The symbols in formula I have the meaning given in Patent Claim 1. <IMAGE>

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
EMI1.1     

0
II worin X gleich C ist; R ist Wasserstoff oder Methyl;   Rl    und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenoxy oder Phenyl; R3 und R4 sind Wasserstoff oder Methoxy; n ist die Zahl 1 oder 2; oder eines Säureadditionssalzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   3-(o-Bromalkyl)-indo1    der Formel II
EMI1.2     

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzoylpiperidylalkykndolen    und verwandten Verbindungen mit sedativen Eigenschaften. Ausserdem haben einige der genannten Verbindungen auch blutdrucksenkende und analgetische Eigenschaften.



   Verbindungen der Formel I sind bisher nicht beschrieben worden. Indole, die auf das cardiovasculare System wirken, werden in der US-PS 3 527 761 (1970) erwähnt. Die US-PS   3188      313(1965) und 3 217 011    (1965) schreiben den 1-(1,2mit einem 4-Benzoylpiperidin der Formel III
EMI1.3     
 umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Säureadditionssalz überführt.



   2. Verwendung einer Verbindung der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, zur Herstellung einer Verbindung, in der X die Gruppe -CHOH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I reduziert.



  und 3-Indolyl)-piperazin-Derivaten bzw. den   l-(Indolyl-    glyoxalyl)-piperidinen bedeutende biologische Wirkung zu.



  Ausserdem beschriebt die US-PS 3 821 387 (1974) die 3 (endständigsubstituiertes Alkyl)-indole als geeignet für die Behandlung des Parkinsonismus. Die neuen Verbindungen weisen jedoch grundlegende strukturelle Unterschiede gegenüber den bisher bekannten Verbindungen auf.



   Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I
EMI1.4     
 in welcher X gleich   C = 0    oder -CHOH ist; R ist Wasserstoff oder Methyl;   Rl    und   R2    sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenoxy oder Phenyl; R3 und R4 sind Wasserstoff oder   Methoxy;    n ist die Zahl 1 oder 2; und deren Säureadditionssalze, hergestellt.



   Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säuren zur Herstellung der Säureadditionssalze umfassen anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren, wie z. B. Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.



   Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein   3-(-Bromalkyl)-indol    der Formel II
EMI1.5     
  



  mit einem 4-Benzoylpiperidin der Formel III
EMI2.1     
 umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Säureadditionssalz überführt.



   Die als Ausgangsverbindungen gebrauchten 4-Benzoylpiperidine können aus N-Acetylisonipecotinsäure oder aus l-Acetylisonipecotamid, nach den von Robert L. Duncan, Jr. et al., J. Med. Chem. 1, 1 (1970) beschriebenen Methoden, hergestellt werden.



   Ausserdem kann ein Benzoylpiperidin auch nach der folgenden dreistufigen Methode hergestellt werden:
1. Durch die Reaktion eines Benzonitrils der Formel
EMI2.2     
 mit einem Grignard-Reagenz, das aus N-Methyl-4-Chlorpiperidin hergestellt wurde, entsteht bei einer Temperatur von 15   "C    bis zum Siedepunkt eines eventuellen Lösungsmittels innerhalb einer bis 15 Stunden ein 4-Benzoyl-1-Methylpiperidin. Eine bevorzugte Methode verwendet als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, lässt die Mischung 2 Stunden am Rückfluss und weiterhin über Nacht bei Raumtemperatur reagieren.



   2. Durch die Reaktion eines obengenannten Piperidins mit einem substituierten Chloroformat wie beispielsweise Phenylchloroformat oder einem Alkylchloroformat in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie z. B. Methylenchlorid oder Toluol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels innerhalb einiger Minuten bis 12 Stunden entsteht eine N Carbonylverbindung der Formel
EMI2.3     
 worin Y ein Phenyl oder Alkyl ist. Ein bevorzugtes Chloroformat ist Phenylchloroformat.



   3. Ein   Benzoylpiperidin    wird durch Abspaltung des Acylteils aus der obigen N-Carbonyl-Verbindung hergestellt.



  Eine bevorzugte Abspaltungs-Methode besteht darin, dass eine N-Carbonyl-Verbindung in einer wässrigen Lösung von   3050%igen    Kaliumhydroxyd und einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Äthanol gelöst wird, und dass man die Lösung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des Lösungsmittels für die Dauer von 1 bis 60 Stunden reagieren lässt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durchgeführt werden, indem man eine bestimmte Menge   3-((o-Bromal-    kyl)Indol mit einem 4-Benzoylpiperidin der Formel III in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, n-Butanol, oder Dimethylsulfoxyd, mit oder ohne Säurebinder, wie z. B. Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Natriumbicarbonat bei einer Temperatur zwischen 20   "C    und dem Siedepunkt des Lösungsmittels für die Dauer von 30 Minuten bis 120 Stunden zur Reaktion bringt, um eine Verbindung der Formel
EMI2.4     
 zu erhalten.



   Ein solches Benzoylpiperidylalkyl-indol kann reduziert werden, um eine Verbindung der Formel
EMI2.5     
 zu erhalten. Eine bevorzugte Methode verwendet Natriumborhydrid als Reduktionsmittel.



   Die Verbindungen der Formel I sind dank ihrer beruhigenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem bei Säugetieren als Sedative geeignet. Diese Wirkung wird beim Mäu   se-Beobachtungs-Test -    einem Standard-Test für Beruhi  gungsmittel für das zentrale Nervensystem (Psychopharmacologia, 9, 259 (1966) - unter Beweis gestellt. So ist z.B.



  die minimale wirksame Dosis (MWD), bei welcher   3-(-[4-(4-    Fluorbenzoyl)piperidyl]propyl} indol-Hydrochlorid eine nennenswerte Wirkung auf Verhalten und Reflexunterdrückung mit Muskelentspannung zeigt, 1 mg/kg Körpergewicht. In ähnlicher Weise sind die MWD's anderer Verbindungen wie folgt: Verbindung MWD mg/kg   3-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidyl]äthyl}-indol    10   3-[2-(4-Benzoylpiperidyl)äthyl]indol    20 3-{2-[4-(4-Toluyl)piperidyl]äthyl} indol 40
Einige Verbindungen der Formel I sind auch geeignet als blutdrucksenkende Mittel aufgrund ihrer Fähigkeit, den Blutdruck bei Säugetieren zu senken. Die blutdrucksenkende Wirkung wird gemessen in der spontan hypertensiven Ratte nach der Methode, die in A. Schwartz, Ed., Methods in Pharmacology, Bd. I, Seite 135, Appleton-Century-Crofts, New York, New York 1971, beschrieben ist.

  Nach diesem Verfahren wird einer Gruppe von 5 Tieren eine Dosis von 100 mg der Verbindung per kg Körpergewicht oral verabreicht und die Wirkung mit einer Kontrollgruppe derselben Anzahl verglichen. Die blutdrucksenkende Wirkung einiger der Verbindungen der Formel I in diesem Test wird in Tabelle I erläutert.



   Tabelle 1 Verbindung Tag 1 Tag 3 mmHg mmHg 3-[2-(4-Benzoylpiperidyl)äthyl]indole   - 53.8      - 79.7      3-f2-[4-Toluyl)piperidyl]äthyl}    indol   - 63.6      - 61.0      3-{2-[4-(4-Chlorobenzoyl)piperidyl]-      - 39.0    - 67.8 äthyl} indol 3-{2-[4-(4-Bromobenzoyl)piperidyl]   äthyl    indol   -15.8    - 57.2
Die Verbindungen der Formel I sind geeignete Analgetica dank ihrer schmerzlindernden Wirkung bei Säugetieren.



  Die Wirksamkeit der Verbindungen wird durch den Test unter Beweis gestellt, bei dem durch 2-Phenyl-1,4-Benzochinon Schmerzkrämpfe bei Mäusen hervorgerufen werden. Dieser Test stellt einen Standardtest für Analgetica dar [Proc. Soc.



  Exptl. Biol. Med., 95, 79   (1957)1.    Zum Beispiel erreicht man mit Dosierungen von 4,4, 11, 15, 20 und 35 mg/kg Körpergewicht von 3-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidyl]propyl} -indolhydrochlorid, von   3-2-[4-(4-Toluyl)piperidyl]äthyl)indol,    von   3-f2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidyl]äthyl}indol-hy-    drochlorid, von   3-[2-(4-Benzoylpiperidyl)äthyl]indol    und von   3-{2-/4-(4-Chlorbenzoyl)piperidin]äthyl}indol    jeweils eine etwa 50%ige Unterdrückung der Schmerzkrämpfe.



   Die obigen Ergebnisse legen dar, dass die Verbindungen der Formel I geeignete Sedative sind und sich zur Behandlung von Hypertension und zur Linderung von Schmerzen eignen, wenn sie bei Säugetieren in Dosierungen von   0,1    bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.



   Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel I bzw.



  IV sind:   3-{2-[4-(4-Hydroxybenzoyl)piperidyl]äthyl}indol; 3 -{2-[4-(4-Äthylbenzoyl)piperidyl]äthyl}indol;      3-{2-[4-(4-n-Butylbenzoyl)piperidyi]äthyl}indol; 3-2-[4-(4-Äthoxybenzoyl)piperidyi]äthyl}indol; 3-f2-[4-(4-Trifiuormethylbenzoyl)piperidyäthyl}indol; 3-f2-[4-(2-Brom-4-äthylbenzoyl)piperidyljäthyl}indol; 3-{2-[4-(3,4-Dichlorbenzoyl)piperidyl]äthyl}indol; 3-2-[4-(4-Chlorpheny1hydroxymethyl)piperidyäthyl}indol; 3-f2-[4-(4jsopropylphenylhydroxymethyl)piperidyUäthyl}    indol;   5-Methoxy-3-(3 [4-(3-methoxybenzoylbenzoyl)piperidyl]-      propyl)indol;    und 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-{3-[4-(4-trifluormethylphenylhydroxymethyl)piperidyl]propyl}indol.



   Die Verbindungen der Formel I können einem Patienten auf die jeweils geeignete Weise verabreicht werden, z. B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitoneal.



  Die bevorzugte Anwendungsmethode ist oral, z. B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger, oder in Gelatinekapseln oder Tabletten. Oder sie können in Träger oder Bindemittel eingearbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln,   Eloxieren,    Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummis   u. a.    angewendet werden. Der Gehalt dieser Präparate sollte mindestens 0,5% an aktiver Verbindung sein, kann aber je nach der speziellen Anwendung variiert werden. Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so bemessen, dass man geeignete Dosierungen erhält. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate werden so hergestellt, dass eine orale Dosierungseinheit zwischen 1 und 200 mg an aktiver Verbindung enthält.



   Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u. ä. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie z. B. Tragant-Gummi oder Gelatine, einen Träger bzw. ein Bindemittel wie Stärke oder Laktose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Kartoffelstärke u.ä., ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, und einen Süssstoffwie Sucrose oder Saccharin, einen Geschmacksstoff wie z. B. Pfefferminz, Methyl Salicylat oder Orangen-Aroma. Hat die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel, kann diese zusätzlich zu den   obenge-    nannten Stoffen einen flüssigen Träger wie z.B. ein fettes Ol enthalten. Andere Formen von Dosierungseinheiten können verschiedene andere Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z.B. Uberzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder beiden zugleich überzogen sein.

  Ein Sirup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Sucrose als   Süssstoff und    bestimmte Konservierungsmittel, Farb- und Färbemittel sowie Geschmacksstoffe enthalten. Stoffe, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen eingesetzt werden, müssen pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen ungiftig sein.



   Für die parenterale therapeutische Verabreichung können die aktiven Verbindungen der Formel I in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet sein. Diese Präparate sollten mindestens   0,1%    an aktiver Verbindung enthalten, dieser Wert kann jedoch bis zu 30 Gew.-% abgewandelt werden.

 

  Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate werden so hergestellt, dass eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthält.



   Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen,   flxier-    te Öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Zusätze wie Benzylalkohol oder Methylparahydroxybenzoat, Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbilsulfit, Chelierungsmittel wie Äthylendiamintetraessigsäure, Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Hilfsmittel zur Einstel  lung des Tonus wie z. B. Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Ampullen aus Glas oder Plastik enthalten sein.



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.



   Beispiel 1
A. Eine Lösung von 51,6 g Isonipecotinsäure in 200   ml    Essiganhydrid wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird konzentriert und der erhaltene Rückstand in Äther angerieben. Der Feststoff wird abfiltriert und aus einem Isopropylalkohol-Diisopropyläther-Gemisch zu   l-Ace-    tyl-Isonipecotinsäure umkristalliert.



   B. 65,4 g der l-Acetylisonipecotin-Säure werden in 400 ml Thionylchlorid gelöst. Das Säurechlorid fällt aus der Lösung aus, worauf   11    Petroläther zugesetzt wird. Die Mischung wird filtriert, der feste Rückstand mehrmals mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält   l-Acetyl-    isonipecotoyl-Chlorid als weissen Feststoff.



   C. Man setzt 70 g l-Acetylisonipecotoyl-Chlorid langsam einem gleichzeitig gerührten Gemisch von 93,0 g Aluminium-Chlorid in 150 ml Fluorbenzol zu. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht, auf Eis gegossen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden dem Fluorbenzol zugesetzt, das vorher abgetrennt wurde. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zurück bleibt ein kristalliner weisser Feststoff.



  Dieser wird aus einer Ligroin-Diisopropyläther-Mischung umkristallisiert und ergibt   l-Acetyl-4-(4-Fluorbenzoyl)Pipe-    ndin.



   D. Eine Lösung von 70,6 g   l-Acetyl-4-(4-Fluorbenzoyl)-    Piperidin in 200 ml 6N HC1 wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Ö1 wird in Äther gelöst. HCl-Gas wird unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, um das Festprodukt   4-(4-Fluorbenzoyl)-Piperidin-Hydro-    chlorid (Schmelzpunkt 222-224   "C)    zu ergeben.



   E. Man rührt eine Mischung von 10.1 g 3-(2-Bromäthyl) Indol, 15,2 g 4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidin und 15.0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml n-Butanol unter Kochen zum Rückfluss drei Stunden lang unter Stickstoff. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und dem Filtrat langsam Äther zugesetzt, damit das   Ausgangs-Piperidin    ausfällt, das durch Filtrieren entfernt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Zurück bleibt ein weicher orangefarbener Feststoff. Dieser wird in absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird gekühlt und HCl-Gas in die Lösung eingeleitet. Nach einer Standzeit von etwa 5 Minuten fällt das Salz als fast weisse Nadeln aus.

  Diese Nadeln werden aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert und ergeben fast weisse Nadeln (Schmelzpunkt 267-269   "C,    Zers.) von   3-f2-[4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl]Äthyl}Indol-Hy-    drochlorid.



  Analyse für   C22H23FN2OHCl:    Ber.:   68,29 C    6,25 H 7,24% N Gef.: 68,08 C 6,49 H 7,32% N
Nach Verfahrens-Schritt E wird   3-(2-[4-(3-Trifluor-    methyl)Piperidyl]Äthyl}Indol hergestellt, indem man 4-(4 Fluorbenzoyl)-Piperidin durch 4-(3-Trifluormethylbenzoyl) Piperidin ersetzt.



     4-(3-Trifluormethylbenzoyl)Piperidin    wird in der folgen den Weise hergestellt: Eine Lösung von 102,5 g 3-Brom
Benzotrifluorid in 25 Äther wird einer gleichzeitig gerührten
Mischung von 11,5 g Magnesium-Spänen in 300 ml wasser freien   Äthers    zugetropft, um ein mässiges Kochen am Rück fluss aufrechtzuerhalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das sich daraus ergebende dunkelfarbige Gemisch 1
Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Gemisch wird langsam eine Lösung von 60,0 g l-Acetyl-4-Cyanopipe ridin in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung
16 Stunden lang gerührt. Ein   Überschuss    einer wässrigen Ammonium-Chloridlösung wird zugesetzt und die Mischung  über einem   Dampfbad    3 Stunden lang erhitzt.

  Man lässt die
Mischung abkühlen, extrahiert diese mit Benzol und trock net die kombinierten Extrakte. Das Lösungsmittel wird ent fernt, der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die alkalische Lösung wird 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Benzol-Extrakte werden getrocknet und das Benzol entfernt. Zurück bleibt 4-(3   Trifluormethylbenzoyl)Piperidin    als Öl, das in das Hydrochlorid verwandelt wird (Schmelzpunkt 196-198   "C).   



   Beispiel 2
Eine Suspension von 2,8 g 3-(2-[4-(4-Fluorbenzoyl)   Piperidyl]Äthyl)Indo1,    der freien Base von Beispiel 1 (e) in 180 ml Isopropanol wird einer gerührten Mischung von 102 g Natriumborhydrid in 75 ml Isopropanol bei 5   "C    zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion lässt man die Mischung auf Raumtemperatur kommen und rührt 4,5 Stunden lang. Die Lösung wird in Wasser gegossen, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein gelbes Ö1, das in Anwesenheit von Hexan kräftig gerührt wird und zu einem weissen Feststoff kristallisiert. Dieser Feststoff wird aus Acetonitril und dann aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert.

  Man erhält ein weisses Pulver, Schmelzpunkt 188-190   "C,    von   3-(2-[4-(4-Fluorphenylhydroxymethyl)-      Piperidyl]Äthyl)Indo1.   



  Analyse für   C22H25FN2O:    Ber.: 74,96 C 7,15 H 7,95 N 5,39% F Gef.: 74,85 C 7,22 H 8,02 N 5,05% F
Beispiel 3
A. Nach den Verfahren von Beispiel 1 (c) und (d) werden 37,4 g   1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid    (Beispiel 1 (b)) und 40 g Aluminium-Chlorid in 90 ml Chlorbenzol zur Reaktion gebracht. Man erhält 4-(4-Chlorbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid. Das Salz wird dreimal aus einem Äthanol-Äther Gemisch umkristallisiert und ergibt ein weisses Produkt (Schmelzpunkt 233-235   "C).   

 

   B. Eine Lösung von 13,0 g 4-(4-Chlorbenzoyl)-Piperidin Hydrochlorid, 10,7 g Triäthylamin und 9,8 g 3-(2-Brom äthyl)-Indol in 350 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 42 Stunden lang gerührt. Zu der Lösung wird Wasser zugetropft, worauf ein blassgelber Feststoff ausfällt.



  Dieser wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält fast weisse Flocken von   3-{2-[4-(4-Chlorbenzoyl)Piperidyl]Äthyl}Indol,    Schmelzpunkt   174-176"C.   



  Analyse für C22H23CIN2O: Ber.: 72,01 C 6,31 H 7,63 N 9,66% Cl Gef.:   72,14C    6,26 H 7,51 N 9,76% Cl
Beispiel 4    A.    Man gibt 32,0 g 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid, Beispiel   I (b)    nach und nach zu einer gerührten Mischung von  45,3 g Aluminium-Chlorid, 28,3 g Brombenzol und 120 ml Äthylendichlorid. Die Lösung wird über Nacht gerührt, auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein gelbes Ö1, welches zu einem weichen Feststoff kristallisiert, der mit Äther angerieben, abgetrennt und getrocknet wird. Man erhält   l-Acetyl-4-(4-Brombenzoyl)Piperidin.   



   B.   30,9    g 1-Acetyl-4-(4-Brombenzoyl)-Piperidin werden 6 Stunden lang in 6N HCI am Rückfluss gekocht, gekühlt, und das entstandene unlösliche Salz wird abgetrennt. Das Salz wird aus einem Äthanol-Äther-Gemisch und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält fast weisse Kristalle von 4-(4-Brombenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid, Schmelz   punkt 225-227  C.   



   C. 14,6 g   4-(4-Brombenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid    werden nach dem Verfahren von Beispiel 3 (b) behandelt. Man erhält einen gelben Feststoff. Dieser wird aus 95%igem Äthanol (Holzkohle-Behandlung) und dann aus einem Toluol-Cyclohexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält einen fast weissen Feststoff von   3-{2-[4-(4-Brombenzoyl)-      Piperidyl]Äthylllndol,    Schmelzpunkt   178-180  C.   



  Analyse für C22H23BrN2O: Ber.: 64,23 C 5,64 H 6,81 N 19,43% Br Gef.: 64,08 C 5,55 H 6,61 N 19,34% Br
Beispiel 5
A. Nach den Verfahren der Beispiele 1 (c) und (d) werden 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid (Beispiel   1(b)),    Toluol und Aluminium-Chlorid zur Reaktion gebracht. Man erhält 4   (4-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid.    Das Salz wird dreimal aus einem Methanol-Ather-Gemisch (eine Holzkohlen-Behandlung) umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln, Schmelzpunkt 275-277   "C,    Zers.



   B. Nach dem Verfahren von Beispiel 3 (b) behandelt man 11,2 g 4-(4-Toluyl)Piperidin, 6,1 g Triäthylamin und 11,2 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, so dass man einen weissen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird aus 95%igem Äthanol umkristallisiert (Holzkohlen-Behandlung). Man erhält weisse Flocken   3-(2-[4-(4-Toluoyl)Piperidyl]Äthyl)Indol    Schmelzpunkt   157,5-159"C.   



  Analyse für C23H26N2O: Ber.: 79,72 C 7,56 H 8,08% N Gef.: 79,69 C 7,55 H 8,02% N
Beispiel 6
A. Nach dem in Beispiel 4 (a) beschriebenen Verfahren werden 32,0 g   1 -Acetylisonipecotoyl-Chlorid    [Beispiel 1   (b)j    einer gerührten Lösung von 30,6 g Diphenyläther und 45,3 g Aluminium-Chlorid in 100 ml Äthylendichlorid zugesetzt.



  Man erhält ein gelbes Ö1, 1-Acetyl-4-(4-Phenoxybenzoyl)Piperidin.



   B. Man kocht am Rückfluss 6 Stunden lang in 6 N HC1 48,8 g 1-Acetyl-4-(4-Phenoxybenzoyl)-Piperidin. Beim Abkühlen fällt aus der Lösung ein weisser Feststoff aus, der abfiltriert, zunächst mit Wasser, anschliessend mit Aceton gewaschen und schliesslich getrocknet wird. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, die wässrige Phase mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält einen Feststoff, der in ein Hydrochlorid umgewandelt wird. Das Salz wird aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert. Man erhält einen weissen Feststoff,   4-(4-Phenoxybenzoyl)Piperidin-Hydro-    chlorid (Schmelzpunkt 219-220   "C).   



   C. Eine Lösung von 10,3 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, 14,5 g 4-(4-Phenoxybenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 10 g Tri äthylamin in 350 ml Dimethylformamid wird nach dem im Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält einen gelben Feststoff. Dieser Feststoff wird dreimal aus einer Benzol-Hexan-Mischung umkristallisiert (eine Holzkohlenbehandlung). Man erhält ein blassgelbes kristallines Material,   3-{2-[4-(4-Phenoxybenzoyl)PiperidyljÄthyl}Indol,    Schmelzpunkt 180   "C.   



  Analyse für   C28H28N2O2:    Ber.: 79,22 C 6,65 H 6,60% N Gef.: 79,07 C 6,65 H 6,52% N
Beispiel 7
A. Anisol wird nach dem Beispiel 1 (c) und (d) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält 4-(4-Methoxy   benzoyl)Piperidin-Hydrochlorid,    das einen Schmelzpunkt von 251-256   "C    aufweist, wenn es aus Isopropanol umkristallisiert wird.



   B. Eine Lösung von 11,4 g 4-(4-Methoxybenzoyl)-Piperidin, 10,1 g 3-(2-Bromäthyl)Indol und 5,6 g Triäthylamin in 500 ml Dimethylformamid wird nach dem im Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält einen weissen Feststoff. Dieser Feststoff wird zweimal aus 95%igem Äthanol (eine Holzkohlenbehandlung) umkristallisiert. Man erhält silberweisse Flocken von   3-(2-[4-(4-Methoxybenzoyl)-    Piperidyl]Äthyl}Indol, Schmelzpunkt   175177      "C.   



  Analyse für   C23H26N202:    Ber.: 76,20 C 7,23 H 7,73% N Gef.: 76,27 C 7,32 H 7,83% N
Beispiel 8
A. 18,0 g   1 -Acetyl-4-(4-Methoxybenzoyl)-Piperidin,    das Zwischenprodukt von Beispiel 7 (a), wird am Rückfluss unter Stickstoff4 Stunden lang mit 300 ml einer 48%igen wässrigen Bromwasserstoffsäure gekocht. Man lässt die Lösung 16 Stunden bei 5   "C    stehen, währenddessen ein weisser Feststoff ausfällt. Dieser Feststoff wird aufgefangen, gut mit Aceton gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Nadeln von Hydroxybenzoyl)Piperidin-Hydrobromid, Schmelzpunkt 273-275   "C.   



   B. Eine Mischung von 9,7 g 4-(4-Hydroxybenzoyl)Piperidin-Hydrobromid 6,4 g Natriumbicarbonat und 7.0 g 3-(2 Bromäthyl)Indol in 90   ml    Dimethylsulfoxid wird über Nacht unter Stickstoff bei 50   "C    gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird Wasser zugetropft, wobei ein gummiartiger brauner Feststoff ausfällt. Die überstehende Lösung wird vom Feststoff dekantiert, der mit Wasser angerieben, aufgefangen und getrocknet wird. Durch Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch erhält man   342-[4-(4-    Hydroxybenzoyl)Piperidyl]Äthyl}Indol als einen fast weissen Feststoff, Schmelzpunkt   212-214"C,    Zers.

 

  Analyse für   C22H24N2O2:    Ber.: 75,83 C 6,94 H 8,04% N Gef.: 75,61 C 6,85 H 7,90% N
Beispiel 9
A. Benzol wird nach dem in den Beispielen 1 (c) und (d) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält 4-(Benzoyl) Piperidin-Hydrochlorid. Das Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 223-225   "C.   



   B. Eine Lösung von 10,4 g 4-(Benzoyl)Piperidin, 6,1 g Triäthylamin und 11,2 g 3-(2-Bromäthyl)Indol in 350 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Man tropft Wasser zu, worauf ein fast weisser Feststoff ausfällt. Er wird abgesaugt, mit Wasser und niedrig siedendem Petrol-Äther gewaschen, getrocknet, und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält weisse Flok  ken von 3-[2-(4-Benzoylpiperidyl)Äthyl]Indol, Schmelz   punkt l45-1470C.   



  Analyse für C22H24N2O: Ber.: 79,48 C 7,28 H 8,43% N Gef.: 79,51 C 7,33 H 8,49% N
Beispiel 10
A. Nach dem im Beispiel 4 (a) beschriebenen Verfahren werden 25 g l-Acetylisonipecotoyl-Chlorid einer gerührten Suspension von 25 g Aluminiumchlorid und 14 g m-Fluortoluol in 220 ml   Äthylendichlorid    zugesetzt. Man erhält das    l-Acetyl-4-(2-Fluor-4-Methylbenzoyl)-Piperidin    als Öl.



   B. 17,1 g   1-Acetyl-4-(2-Fluor-4-Methylbenzoyl)Piperidin    werden in 200 ml 6N-Salzsäure 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann zusätzlich 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, die wässrige Phase wird mit 6 N Natronlauge basisch gemacht, mit Benzol extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält ein gelbes Öl, das ätherischem Chlorwasserstoff zugesetzt wird. Der sich ergebende Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wird aus einem Methanol-Äther Gemisch umkristallisiert. Man erhält 4-(2-Fluor-4-Methyl   benzoyl)Piperidin-Hydrochlorid,    Schmelzpunkt 220-221   "C.   



   C. Eine Lösung von 15,5 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, 17,5 g 4-(2-Fluor   4-Methylbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid    und 19 g Triäthylamin in 500 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 64 Stunden lang gerührt. Man tropft Wasser zu und erhält einen Niederschlag, der abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es wird aus einem Methanol-Äther- und einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält fast weisse Flocken von 3-{2-[4-(2   Fluor-4-Methylbenzoyl)Piperidyl]Äthyl}Indol,    Schmelz   punkt 117-118  C.   



  Analyse für   C23H2sFNO2    Ber.: 75,79 C 6,92 H 5,21 F 7,69% N Gef.: 75,96 C 7.07 H 5,15 F 7.57% N
Beispiel 11
A. o-Xylol wird nach dem im Beispiel 1 (c) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält l-Acetyl-4-(3,4-Dimethylbenzoyl)Piperidin.



   B. 21,3 g   l-Acetyl-4-(3,4-Dimethylbenzoyl)Piperidin    werden in 100 ml 95%igem Äthanol und 100 ml 35%igem Kaliumhydroxyd 6 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält ein gelbes Öl, das in Äther gelöst wird. Man leitet Chlorwasserstoffgas in die Lösung ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wird dreimal aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 4   (3,4-Dimethylbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid,    Schmelzpunkt 258-259   "C.   



   C. Eine Lösung von 9,6 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, 11,5 g 4   (3,4-Dimethylbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid    und 10,1 g Triäthylamin in 300 ml Dimethylformamid wird nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält ein Indol, das auf einer Kieselgel-Säule greinigt wird, wobei mit einem   5%igen    Methanol-Benzol-Gemisch eluiert wird und aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch unkristallisiert wird. Man erhält   3-f2-.t4-(3,4-      Dimethylbenzoyl)PiperidyljAthyl}Indol,    Schmelzpunkt 172-173   "C.   



  Analyse für C24H28N2O: Ber.: 79,96 C 7,83 H 7,77% N Gef.: 79,95 C 7,90 H 7,71% N
Beispiel 12
A. 19,1 g l-Acetylisonipecotoyl-Chlorid, Beispiel   1(b),    werden nach und nach einer gerührten Suspension von 13 g t-Butylbenzol und 27 g Aluminiumchlorid in 175 ml Dichloräthan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und auf Eis gegossen.



  Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhält   1-Acetyl-4-(4-t-Butyl-    benzoyl)-Piperidin als   Öl.   



   B. 27,6 g   1 -Acetyl-4-(4-t-Butylbenzoyl)-Piperidin    werden in 100 ml Äthanol und 100 ml 35%igen wässrigen Kaliumhydroxyds 6 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann bei Raumtemperatur 62 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte werden getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck abgezogen. Zurück bleibt ein Öl. Diese Öl wird in Äther gelöst und Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Der entstandene beigefarbene Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und aus 2-Butanon umkristallisiert. Man erhält 4-(4-t-Butyl   benzoyl)Piperidin-Hydrochlorid,    Schmelzpunkt 230-231   "C.   



   C. Nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt man eine Lösung von 9,4 g 3-(2-Bromäthyl)Indol, 11,7 g 4-(4-t-Butylbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 9 g Triäthylamin in 350 ml Dimethylformamid. Man erhält einen gelben Feststoff. Dieser wird aus einem Methanol-Wasser-Gemisch (Holzkohlen-Behandlung), dann zweimal aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das fast weisse   3-}2-[4-(44-Butylbenzoyl)PiperidyU-      Äthyl)Indol,    Schmelzpunkt   173-174"C.   



  Analyse für C26H32N2O: Ber.: 80,37 C 8,30 H 7,21% N Gef.:   80,15C    8,47 H 7,07% N
Beispiel 13
A. 16,5 g 1-Acetylisonipecotoyl-Chlorid, Beispiel 1 (b) werden langsam einer gerührten Mischung von 60 ml m Dimethoxybenzol und 20,0 g Aluminium-Chlorid zugesetzt.



  Man rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei etwa 100   "C    nach. Man lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, giesst sie in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und das Chloroform abgezogen.



  Zurück bleibt ein gelbes   Ö1.    Dieses Öl wird mit Hexan ange   rieben,    um einen weissen Feststoff zu erhalten, der abgetrennt und getrocknet wird. Durch Umkristallisieren aus Äthyl-Acetat erhält man farblose Nadeln von 1-Acetyl-4-(2 Hydroxy-4-Methoxybenzoyl)Piperidin, Schmelzpunkt   138-140  C.   



  Analyse für   C1sHl9No4    Ber.: 64,96 C 6,90 H 5,05% N Gef.: 65,05 C 6,98 H 4,92% N
B. 1-Acetyl-4-(2-Hydroxy-4-Methoxybenzoyl)Piperidin wird nach dem oben in Beispiel 1 (d) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält 4-(2-Hydroxy-4-Methoxyben   zoyl)Piperidin.   

 

   C. Eine Mischung von 4.0 g 4-(2-Hydroxy-4-Methoxybenzoyl)Piperidin, 3,3 g 3-(2-Bromäthyl)Indol und 1,4 g Na   triumbicarbonat    in 60 ml Dimethylsulfoxid wird 42 Stunden lang bei Raumtemperatur und weitere 6 Stunden bei 60   "C    gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und tropft Wasser zu. Es bildet sich ein gummiartiger, brauner Niederschlag. Dieser Niederschlag wird aufgefangen und mit Äthanol angerieben. Man erhält einen weissen Feststoff, der zweimal aus Äthanol (eine Holzkohlenbehandlung) umkristallisiert wird. Man erhält silberweisse Flocken von   3(2-[4-(2-Hydroxy-4-Methoxy-        benzoyl)Piperidyl]Äthyl}Indol,    Schmelzpunkt   150-152 C.   



  Analyse für C23H26N203: Ber.: 72,99 C 6,92 H 7,40% N Gef.: 73,23 C 6,92 H 7,32% N
Beispiel 14
A. Man setzt 18,7 g   l-Acetylisonipecotoyl-Chlorid,    Beispiel   1(b),    langsam einer gerührten Mischung von 40,0 g m Dimethoxybenzol und 19,2 g Aluminium-Chlorid in 75 ml Schwefelkohlenstoff zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, die kombinierten Extrakte werden getrocknet und das Chloroform abgezogen.



  Zurück bleibt ein gelbes   Öl.    Dieses Öl wird mit Äther ange   rieben.    Man erhält einen weissen Feststoff, der zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält   l-Acetyl-4-    (2,4-Dimethoxybenzoyl)Piperidin, Schmelzpunkt   132-134"C.   



  Analyse für   C16H21NO4:    Ber.: 65,95 C 7,26 H 4,80% N Gef.: 65,86 C 7,30 H 4,63% N
B. 7,4 g   1-Acetyl-4-(2,4-Dimethoxybenzoyl)Piperidin    in 250 ml 6N-Salzsäure werden nach dem im Beispiel 1 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält ein Hydrochlorid, das einmal aus einem Äthanol-Äther-Gemisch und zweimal aus Äthanol zu 4-(2,4-Dimethoxy-Benzoyl)Piperidin-Hydrochlorid umkristallisiert wird.



  Analyse für   C14H19NO3HCl:    Ber.: 58,84 C 7,05 H 4,90 N   12,41%    Cl Gef.: 58,97C 7.02H 5.11N   12,54% C1   
C. Einer gerührten Lösung von 8,0 g 4-(2,4-Dimethoxybenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 6 ml Triäthylamin in 250 ml Dimethylformamid setzt man eine Lösung von 6,4 g 3-(2-Bromäthyl)Indol in 50 ml Dimethylformamid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur. Dann tropft man 500 ml Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und der grösste Teil des Chloroforms entfernt. Zurück bleibt ein dunkles Öl. Mit diesem Öl führt man eine Säulenchromatographie auf Silica-Gel durch und eluiert mit einer 3%igen Lösung von Methanol in Chloroform.

  Man erhält   3-(2-[4-      (2,4-Dimethoxybenzoyl)PiperidyUÄthyl}Indol.    Dieses wird dreimal aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält die reine Verbindung, Schmelzpunkt    110-112 C.   



  Analyse für C24H28N203: Ber.:   73,44C    7,19 H 7,14% N Gef.:   73,42C      7,31 H    7,18% N
Beispiel 15
A. Man setzt einer gerührten Suspension von 3,2 g Magnesium-Spänen in 10 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff einige Tropfen Äthylbromid zu. Nach Beginn einer Reak tion werden 17,7 g N-Methyl-4-Chlorpiperidin in 50 ml Te trahydrofuran zugetropft bei Aufrechterhaltung eines mäs sigen Rückflusses. Nach Beendigung der Reaktion wird die
Reaktionsmischung eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt und 15,2 g 3-Tolylnitril in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt. Nach Beendigung dieser Reaktion wird das Reak tionsgemisch am Rückfluss weitere 2 Stunden erhitzt, dann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt.

  Das Reak tionsgemisch wird in eine Lösung von 35 g Ammonium chlorid in 500 ml Eiswasser gegossen und über einem
Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und mit
Benzol extrahiert. Die kombinierten Benzolextrakte werden getrocknet und der grösste Teil des Benzols entfernt. Zurück bleibt ein organgenfarbenes Öl. Dieses Öl wird in Äther ge löst und das Oxalat dadurch hergestellt, dass eine Lösung von wasserfreier Oxalsäure in Isopropanol zugesetzt wird.



  Das weisse Oxalat wird zweimal aus   Athanol    umkristallisiert. Man erhält   1 -Methyl-4-(3-Toluyl)-Piperidin-Oxalat,    Schmelzpunkt   183-185  C.   



  Analyse für   C14H19N.(CO2H)2:    Ber.: 62,53 C 6,89 H 4,55% N Gef.: 62,32 C 7,01 H 4,52% N
B. Man tropft 18,8 g Phenylchloroformat zu einer Lösung von 21,3 l-Methyl-4-(3-Toluyl)Piperidin, der freien Base der obigen Verbindung, in 100 ml Methylen-Chlorid.



  Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein dunkelbrauner halbfester Stoff. Dieser wird in 500   ml    lN-Salzsäure suspendiert und mit Äther extrahiert. Eine geringe Menge der gewünschten Substanz fällt aus der wässrigen Phase aus und wird abgetrennt. Der Äther-Extrakt wird getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält einen braunen Feststoff, der bei Raumtemperatur 16 Stunden lang in   Methanol/2%iger    Kaliumcarbonat-Lösung (1:1 Vol. Teile) gerührt wird. Durch Filtrieren wird eine zusätzliche Menge des gewünschten Produkts erhalten. Die vereinigten Produkte werden zweimal aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert.

  Man erhält   l-Phenoxycarbonyl-4-(3-Toluyl)Piperidin,    Schmelzpunkt   127-120 "C.   



  Analyse für   C12H2tNO3:    Ber.: 74,28 C 6,54 H 4,33% N Gef.: 74,35 C 6,62 H   4,29%    N
C. Man erhitzt 24 Stunden am   Rückiluss    eine Lösung von 11,9 g   l-Phenoxycarbonyl-4-(3-Toluyl)Piperidin    und 75 ml einer wässrigen   50%igen    Kaliumhydroxyd-Lösung in 300 ml Äthanol, dann rührt man weitere 36 Stunden bei Raumtemperatur nach. 100   ml    Wasser werden zugesetzt, das Äthanol wird teilweise entfernt, das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert und die kombinierten Ätherextrakte mit 1N Salzsäure extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, mit Äther extrahiert, die kombinierten Äther-Extrakte getrocknet und der Äther entfernt. Zurück bleibt ein dunkles Ö1.



  Dieses Öl wird in Äther gelöst und ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt. Man erhält das Salz, das durch Filtrieren abgetrennt getrocknet und dreimal aus einem Äthanol-Wasser Gemisch zu 4-(3-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 196-197   "C,    umkristallisiert wird.



  Analyse für   Cl3Hl7NOHCl:    Ber.: 65,13 C 7,57 H 5,83 N 14,79%   C1    Gef.:   64,90C    7,59 H 5,73 N 14,65% Cl
D. 4.2 g Kaliumcarbonat werden einer gerührten Lösung von 3,8 g   4-(3-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid    in 400   ml    Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Lösung von 3,4 g 3-(2-Bromäthyl)Indol in 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 120 Stunden lang gerührt, filtriert und zur Fällung 1,5 1 Wasser zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt und dreimal aus Äthanol (1 Holzkohlen-Behandlung) umkristallisiert. Man erhält   3-(2-[4-(3-Toluyl)Pipendyl]-    Äthyl}Indol, Schmelzpunkt 171-173   "C.   

 

  Analyse für C23H26N2O: Ber.: 79,93 C 7,56 H 8,09% N Gef.: 79,85 C 7,71 H 8,17% N
Beispiel 16
A. Nach dem in Beispiel 16 (a) ausgeführten Verfahren wird 2-Fluorbenzonitril so behandelt, dass ein Hydrochlorid erhalten wird, das man zweimal aus einem Äthanol-Äther Gemisch umkristallisiert. Man erhält fast weisse Kristalle  von 4-(2-Fluorbenzoyl)- 1 -Methylpiperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt   167-169"C.   



  Analyse für   C13H16FNOHCl:    Ber.: 60,58 C 6,65 H 5,43 N 7,37% F Gef.: 60,30 C 6,78 H 5,43 N 7,59% F
B. 47,0 g Phenylchloroformat werden einer gerührten Lösung von 57,5 g   4-(2-Fluorbenzoyl)-l-Methyl-Piperidin    in 750 ml Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein   hellfarbiges    Öl, das mit Hexan angerieben wird. Man erhält eine kristalline Substanz, die zweimal aus einer Äthanol Wasser-Mischung und einmal aus Äthanol zu   l-Phenoxy-    carbonyl-4-(2-Fluorbenzoyl)Piperidin, Schmelzpunkt 95-96   "C,    umkristallisiert wird.



  Analyse für   ClgHl8FNO3    Ber.: 69,71 C 5,54 H 4,28 N 5,18% F Gef.:   69,45C    5,67 H 4,13 N 6,10% F
C. Eine Lösung von 40,5 g l-Phenoxycarbonyl-4-(2 Fluorbenzoyl) Piperidin in 500 ml Äthanol und 500 ml einer 30%igen wässrigen Kaliumhydroxyd-Lösung werden 16 Stunden gerührt bei einer Temperatur, die knapp unter der Rückflusstemperatur liegt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit Wasser und entfernt teilweise das Äthanol unter vermindertem Druck. Die erhaltene wässrige Suspension wird mit Äther extrahiert, die kombinierten Äther-Extrakte werden mit 1N-Salzsäure extrahiert und die wässrige Säurelösung mit einer wässrigen Natriumhydroxy Lösung basisch gestellt. Die basische Lösung wird mit Äther extrahiert, die kombinierten Äther-Extrakte werden getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck entfernt. Zurück bleibt ein dunkles Öl.

  Dieses Öl wird in einer minimalen Menge Äthanol gelöst und ätherischer Chlorwasserstoffzugetropft. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und zweimal aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert zum 4-(2-Fluorbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt   185-187 C.   



  Analyse für   C12H14FNOHC1:    Ber.: 59,14 C 6,20 H 5,74 N 7,80% F Gef.: 58,90 C 6,36 H 5,50 N 7,56% F
D. Eine Lösung von 9,1 g 3-(2-Bromäthyl)Indol in 100 ml Dimethylformamid wird einer gerührten Lösung von
11,2 g 4-(2-Fluorbenzoyl)Piperidin-Hydrochlorid und 13 g Kaliumcarbonat in 400 ml Dimethylformamid zugesetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dann werden 800 ml Wasser zugetropft, wodurch ein dunkler Niederschlag ausfällt. Dieses Gemisch wird weitere 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Man erhält ein gelbes kristallines Material, das dreimal aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert wird zu fast weissem kristallinem 3-{2-[4-(2-Fluorbenzoyl)   Piperidiyl]Äthyl)Indol,    Schmelzpunkt 106-108   "C.   



  Analyse für   C22H23FN2O: -    Ber.: 75,40 C 6,62 H 7,99% N Gef.: 75,41 C 6,59 H 8,03% N
Beispiel 17
Eine Lösung von 11,8 g 3-(2-Bromäthyl)-2-Methylindol und 20,3 g 4-(4-Toluyl)Piperidin [Beispiel 5   (a)j    in 500 ml Dimethylformamid wird nach dem in Beispiel 3 (b) beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält das fast weisse 2-Me   thyl-3-{2-[4-(4-Toluyl)Piperidyl]Äthyl}Indol,    Schmelzpunkt   192-194  C,    aus   Methanol.   



  Analyse für   C24H28N2O:    Ber.: 79,96 C 7,83 H 7,77% N Gef.: 79,82 C 7,80 H 7,69% N
Beispiel 18
A. 2-Tolylnitril wird nach dem in Beispiel 15 (a), (b) und (c) beschribenen Verfahren behandelt. Man erhält 4-(2-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid.



   B. Einer gerührten Lösung von 4,2 g 4-(2-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid und 4,0 g Triäthylamin in 150 ml Dimethylformamid werden 3,8 g 3-(2-Bromäthyl)-Indol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 70 Stunden lang gerührt, dann wird unter Zutropfen von 500 ml Wasser nachgerührt. Ein Öl scheidet sich ab, das mit Chloroform extrahiert wird. Die kombinierten Chloroform Extrakte werden getrocknet und das Chloroform entfernt.



  Zurück bleibt ein Öl, das beim Stehen kristallisiert. Der Feststoff wird aus Cyclohexan und dann zweimal aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält Flokken von   3-f2-[4-(2-Toluyl)Piperidyl]Äthyl}Indol.    Schmelz   punkt 111-112 C.   



  Analyse für C24H28N2O: Ber.: 79,96 C 7,83 H 7,77% N Gef.: 79,82 C 7,80 H 7,69% N
Beispiel 19
Eine Lösung von 8,8 g 3-(2-Bromäthyl)-5-Methoxy-Indol in 100 ml Dimethylformamid wird einer gerührten Mischung von   4-(4-Toluyl)Piperidin-Hydrochlorid    [Beispiel 5   (a)j    und 10,1 g Kaliumcarbonat in 400 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 80 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 10 Stunden bei 50   "C    gerührt.



  Man kühlt auf Raumtemperatur, filtriert und tropft zur Fällung 2 1 Wasser zu. Der Niederschlag wird mit Äther angerieben und mit einer   5%igen    Methanol-in-Benzol-Lösung von einer Silica-Gel-Säule eluiert. Das Produkt wird aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält fast weisse Kristalle von   5-Methoxy-3-f2-[4-(4-Toluyl)-      Piperidyl]Äthyl}Indol,    Schmelzpunkt 131-133   "C.   



  Analyse für   C24H28N2O2:    Ber.: 76,56 C 7,50 H 7,44% N Gef.:   76,36C    7,45 H 7,19% N
Beispiel 20
A. Nach dem in den Beispielen   1(a),    (b), (c) und (d) erläuterten Verfahren behandelt man Biphenyl. Man erhält 4   (4-Phenylbenzoyl)Piperidin.   



   B. Eine Lösung von 10,4 g 4-(4-Phenylbenzoyl)Piperidin, 8,8 g 3-(2-Bromäthyl)Indol und 4,5 g Triäthylamin in 300 ml Dimethylformamid wird nach dem in Beispiel 3 (b) erläuterten Verfahren behandelt. Man erhält 3-{2-[4-(4 Phenylbenzoyl)Piperidyl]Äthyl}Indol. Dieses wird zweimal aus einer Äthanol-Wasser-Mischung (eine Holzkohle-Behandlung), dreimal aus einer Pyridin-Wasser-Mischung und zweimal aus einer Aceton-Wasser-Mischung umkristallisiert; man erhält das reine Produkt vom Schmelzpunkt 189-192   "C.   

 

  Analyse für C28H28N2o: Ber.: 82,32 C 6,91 H 6,58% N Gef.: 81,90 C 7,09 H 6,80% N
Beispiel 21
Ein Gemisch von 6,2 g 3-(3-Brompropyl)Indol, 5,8 g 4 (4-Fluorbenzoyl)Piperidin, der freien Base von Beispiel 1 d und 3,8 g Kaliumcarbonat in 65 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 50   "C    16 Stunden gerührt. Man   lässt    das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen.



  Dann werden 180 ml Wasser langsam zugesetzt, wodurch sich ein gelbes Öl abscheidet. Die überstehende wässrige Lösung wird abdekantiert, das Öl in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther im Vakuum entfernt. Zurück bleibt ein weisser   Feststoff, der in absolutem Äthanol gelöst wird.   HC1-Gas    wird in die Lösung eingeleitet. Durch Zusatz von Äther wird das Salz ausgefällt, das aus Isopropanol zum   Fluorbenzoyl)Piperidyl]Propylllndol-Hydrochlorid,    Schmelzpunkt 211-213   "C,    umkristallisiert wird.



  Analyse für   C23H2sFNO2 HCI:    Ber.:   68,69 C    6,54 H 6,99 H 8,84% Cl Gef.: 68,84 C 6,60 H 6,90 H 8,65% Cl
Beispiel 22
Man reduziert   3-3-[4-(4-Fluorbenzoyl)PiperidyUPro-    pyl}Indol, die freie Base von Beispiel 21, und behandelt es nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode, um   3-(3-[4-(4-    Fluorphenylhydroxymethyl)Piperidyl]Propyl}Indol zu erhalten.

 

   Beispiel 23
Man behandelt   3-(3-Brompropyl)-6-Methoxy-2-Methyl-    indol und 4-(3-Fluorbenzoyl)Piperidin nach der in Beispiel 1 e beschriebenen Methode, um   6-Methoxy-2-Methyl-3-(3-    [4-(4-Fluorbenzoyl)Piperidyl]Propyl}Indol-Hydrochlorid zu erhalten.



   Beispiel 24
Man reduziert 6-Methoxy-2-Methyl-3-{3-[4-(4   Fluorbenzoyl)Pipendyi]Propyl)Indol,    die freie Base von Bei spiel 23, und behandelt es nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode, um 6-Methoxy-2-Methyl-3-}3-[4-(4-Fluorphenyl-Hydroxymethyl)Piperidyl]Propyl}Indol zu erhalten. 



  
 

** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **. 

 



   PATENT CLAIMS 1.  Process for the preparation of new compounds of formula I.
EMI1. 1

0
II wherein X is C; R is hydrogen or methyl; Rl and R2 are the same or different and are hydrogen, halogen, linear or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, alkoxy having up to 5 carbon atoms, trifluoromethyl, hydroxy, phenoxy or phenyl; R3 and R4 are hydrogen or methoxy; n is the number 1 or 2; or an acid addition salt thereof, characterized in that a 3- (o-bromoalkyl) -indo1 of the formula II
EMI1. 2nd

This invention relates to a process for the preparation of new benzoylpiperidylalkyndoles and related compounds with sedative properties.  In addition, some of the compounds mentioned also have hypotensive and analgesic properties. 



   Compounds of formula I have not yet been described.  Indoles which act on the cardiovascular system are mentioned in U.S. Patent 3,527,761 (1970).  U.S. Patents 3,188,313 (1965) and 3,217,011 (1965) write 1- (1,2 with a 4-benzoylpiperidine of Formula III
EMI1. 3rd
 implemented and, if desired, the compound obtained is converted into its acid addition salt. 



   2nd  Use of a compound of the formula I, prepared by the process according to claim 1, for the preparation of a compound in which X denotes the group -CHOH, characterized in that a compound of the formula I is reduced. 



  and 3-indolyl) piperazine derivatives or  the l- (indolyl-glyoxalyl) -piperidines significant biological effect. 



  In addition, U.S. Patent No. 3,821,387 (1974) describes the 3 (terminally substituted alkyl) indoles as being suitable for the treatment of Parkinsonism.  However, the new compounds have fundamental structural differences from the previously known compounds. 



   According to the invention, compounds of formula I
EMI1. 4th
 in which X is C = 0 or -CHOH; R is hydrogen or methyl; Rl and R2 are the same or different and are hydrogen, halogen, linear or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, alkoxy having up to 5 carbon atoms, trifluoromethyl, hydroxy, phenoxy or phenyl; R3 and R4 are hydrogen or methoxy; n is the number 1 or 2; and their acid addition salts. 



   Suitable pharmaceutically acceptable acids for the preparation of the acid addition salts include inorganic acids, such as.  B.  Hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and perchloric acid, and organic acids, such as.  B.  Tartaric acid, citric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid and oxalic acid. 



   The compounds of formula I are prepared by using a 3 - (- bromoalkyl) indole of formula II
EMI1. 5
  



  with a 4-benzoylpiperidine of the formula III
EMI2. 1
 implemented and, if desired, the compound obtained is converted into its acid addition salt. 



   The 4-benzoylpiperidines used as starting compounds can be obtained from N-acetylisonipecotinic acid or from l-acetylisonipecotamide, according to the method of Robert L.  Duncan, Jr.  et al. , J.  Med.  Chem.  1, 1 (1970) described methods can be produced. 



   In addition, a benzoylpiperidine can also be produced using the following three-step method:
1.  By the reaction of a benzonitrile of the formula
EMI2. 2nd
 with a Grignard reagent, which was prepared from N-methyl-4-chloropiperidine, a 4-benzoyl-1-methylpiperidine is formed at a temperature of 15 "C to the boiling point of a possible solvent within one to 15 hours.  A preferred method uses tetrahydrofuran as the solvent, allowing the mixture to reflux for 2 hours and continue to react overnight at room temperature. 



   2nd  By reacting an above-mentioned piperidine with a substituted chloroformate such as phenyl chloroformate or an alkyl chloroformate in the presence of an organic solvent such as.  B.  Methylene chloride or toluene at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent within a few minutes to 12 hours produces an N carbonyl compound of the formula
EMI2. 3rd
 wherein Y is phenyl or alkyl.  A preferred chloroformate is phenyl chloroformate. 



   3rd  A benzoylpiperidine is produced by cleaving off the acyl part from the above N-carbonyl compound. 



  A preferred cleavage method is that an N-carbonyl compound in an aqueous solution of 3050% potassium hydroxide and an organic solvent such as.  B.  Ethanol is dissolved, and that the solution is allowed to react at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent for a period of 1 to 60 hours. 



   The inventive method can be carried out by a certain amount of 3 - ((o-bromoalkyl) indole with a 4-benzoylpiperidine of the formula III in the presence of a suitable organic solvent, such as.  B.  Dimethylformamide, n-butanol, or dimethyl sulfoxide, with or without acid binders, such as.  B.  Potassium carbonate, triethylamine or sodium bicarbonate at a temperature between 20 "C and the boiling point of the solvent for a period of 30 minutes to 120 hours to react to a compound of formula
EMI2. 4th
 to obtain. 



   Such a benzoylpiperidylalkyl indole can be reduced to a compound of the formula
EMI2. 5
 to obtain.  A preferred method uses sodium borohydride as a reducing agent. 



   Thanks to their calming effects on the central nervous system in mammals, the compounds of the formula I are suitable as sedatives.  This effect is demonstrated in the mouse observation test - a standard test for sedatives for the central nervous system (Psychopharmacologia, 9, 259 (1966)).  So z. B. 



  the minimum effective dose (MWD) at which 3 - (- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidyl] propyl} indole hydrochloride shows a significant effect on behavior and reflex suppression with muscle relaxation, 1 mg / kg body weight.  Similarly, the MWD's of other compounds are as follows: Compound MWD mg / kg 3- {2- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidyl] ethyl} indole 10 3- [2- (4-benzoylpiperidyl) ethyl] indole 20 3- {2- [4- (4-toluyl) piperidyl] ethyl} indole 40
Some compounds of Formula I are also useful as antihypertensive agents because of their ability to lower blood pressure in mammals.  The hypotensive effect is measured in the spontaneously hypertensive rat using the method described in A.  Schwartz, Ed. , Methods in Pharmacology, Vol.  I, page 135, Appleton-Century-Crofts, New York, New York 1971. 

  According to this procedure, a dose of 100 mg of the compound per kg body weight is administered orally to a group of 5 animals and the effect is compared with a control group of the same number.  The hypotensive effect of some of the compounds of formula I in this test is illustrated in Table I. 



   Table 1 Compound Day 1 Day 3 mmHg mmHg 3- [2- (4-Benzoylpiperidyl) ethyl] indole - 53. 8-79. 7 3-f2- [4-toluyl) piperidyl] ethyl} indole - 63. 6 - 61. 0 3- {2- [4- (4-chlorobenzoyl) piperidyl] - - 39. 0 - 67. 8 ethyl} indole 3- {2- [4- (4-bromobenzoyl) piperidyl] ethyl indole -15. 8-57. 2nd
The compounds of formula I are suitable analgesics thanks to their analgesic effect in mammals. 



  The effectiveness of the compounds is demonstrated by the test, in which 2-phenyl-1,4-benzoquinone causes pain cramps in mice.  This test represents a standard test for analgesics [Proc.  Soc. 



  Exptl.  Biol.  Med. , 95, 79 (1957) 1.     For example, dosages of 4.4, 11, 15, 20 and 35 mg / kg body weight achieve 3- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidyl] propyl} indole hydrochloride, 3-2- [4 - (4-Toluyl) piperidyl] ethyl) indole, from 3-f2- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidyl] ethyl} indole hydrochloride, from 3- [2- (4-benzoylpiperidyl) ethyl] indole and of 3- {2- / 4- (4-chlorobenzoyl) piperidine] ethyl} indole in each case an approximately 50% suppression of pain cramps. 



   The above results demonstrate that the compounds of Formula I are suitable sedatives and are useful in treating hypertension and relieving pain when administered to mammals in dosages of 0.1 to 100 mg / kg body weight. 



   Further examples of compounds of the formula I or 



  IV are: 3- {2- [4- (4-hydroxybenzoyl) piperidyl] ethyl} indole; 3 - {2- [4- (4-ethylbenzoyl) piperidyl] ethyl} indole; 3- {2- [4- (4-n-Butylbenzoyl) piperidyi] ethyl} indole; 3-2- [4- (4-ethoxybenzoyl) piperidyi] ethyl} indole; 3-f2- [4- (4-trifluoromethylbenzoyl) piperidyethyl} indole; 3-f2- [4- (2-bromo-4-ethylbenzoyl) piperidylethyl} indole; 3- {2- [4- (3,4-dichlorobenzoyl) piperidyl] ethyl} indole; 3-2- [4- (4-chloropheny1hydroxymethyl) piperidyethyl} indole; 3-f2- [4- (4-isopropylphenylhydroxymethyl) piperidylethyl} indole; 5-methoxy-3- (3 [4- (3-methoxybenzoylbenzoyl) piperidyl] propyl) indole; and 5,6-dimethoxy-2-methyl-3- {3- [4- (4-trifluoromethylphenylhydroxymethyl) piperidyl] propyl} indole. 



   The compounds of formula I can be administered to a patient in the most appropriate manner, e.g.  B.  oral, intramuscular, intravenous, subcutaneous or intraperitoneal. 



  The preferred method of application is oral, e.g.  B.  with an inert diluent or with an edible carrier, or in gelatin capsules or tablets.  Or they can be incorporated into carriers or binders and in the form of tablets, lozenges, capsules, anodizing, suspensions, syrups, wafers, chewing gums and the like.  a.     be applied.  The content of these preparations should be at least 0.5% of active compound, but can be varied depending on the specific application.  The proportion of active compound in such preparations is such that suitable dosages are obtained.  Preferred preparations and preparations are produced in such a way that an oral dosage unit contains between 1 and 200 mg of active compound. 



   Tablets, pills, capsules, lozenges and the like  Ä.  may also contain the following ingredients: a binder such as e.g.  B.  Tragacanth gum or gelatin, a carrier or  a binder such as starch or lactose, a disintegrant such as alginic acid, potato starch and the like. Ä. , a lubricant such as magnesium stearate, and a sweetener such as sucrose or saccharin, a flavoring such as e.g.  B.  Peppermint, methyl salicylate or orange flavor.  If the dosage unit is in the form of a capsule, in addition to the substances mentioned above, it can contain a liquid carrier such as. B.  contain a fat oil.  Other forms of dosage units may contain various other substances that modify the physical form of the dosage unit, e.g. B.  Coatings.  So tablets or pills can be coated with sugar, shellac or both at the same time. 

  In addition to the active compounds, a syrup can contain sucrose as a sweetener and certain preservatives, colorants and colorants, as well as flavorings.  Substances used to make these various compositions must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used. 



   For parenteral therapeutic administration, the active compounds of the formula I can be incorporated into a solution or suspension.  These preparations should contain at least 0.1% of active compound, but this value can be up to 30% by weight. -% are modified. 

 

  The proportion of active compound in such preparations is such that a suitable dosage is obtained.  Preferred preparations and preparations are prepared in such a way that a parenteral dosage unit contains between 0.5 and 100 mg of active compound. 



   The solutions or suspensions can also contain the following components: a sterile diluent such as water for injections, saline solutions, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents, antibacterial additives such as benzyl alcohol or methyl parahydroxybenzoate, antioxidants such as ascorbic acid or sodium benzenesulfite sulfite such as ethylenediaminetetraacetic acid, buffers such as acetates, citrates or phosphates and auxiliaries for adjusting the tone such.  B.  Sodium chloride or dextrose.  The parenteral preparation can be contained in ampoules, disposable syringes or multi-dose ampoules made of glass or plastic. 



   The invention is illustrated by the following examples. 



   example 1
A.  A solution of 51.6 g of isonipecotinic acid in 200 ml of acetic anhydride is refluxed for two hours and stirred at room temperature for 16 hours.  The solution is concentrated and the residue obtained is triturated in ether.  The solid is filtered off and recrystallized from an isopropyl alcohol-diisopropyl ether mixture to give 1-acetyl-isonipecotinic acid. 



   B.  65.4 g of the 1-acetylisonipecotinic acid are dissolved in 400 ml of thionyl chloride.  The acid chloride precipitates out of the solution, whereupon 11 petroleum ethers are added.  The mixture is filtered, the solid residue washed several times with petroleum ether and dried.  L-Acetyl-isonipecotoyl chloride is obtained as a white solid. 



   C.  70 g of l-acetylisonipecotoyl chloride are slowly added to a simultaneously stirred mixture of 93.0 g of aluminum chloride in 150 ml of fluorobenzene.  After the reaction is complete, the mixture is refluxed for 1 hour and poured onto ice.  The aqueous phase is extracted twice with chloroform, the extracts are added to the fluorobenzene, which was previously separated off.  The organic phase is dried and concentrated under reduced pressure.  What remains is a crystalline white solid. 



  This is recrystallized from a ligroin-diisopropyl ether mixture and gives l-acetyl-4- (4-fluorobenzoyl) pipindin. 



   D.  A solution of 70.6 g of l-acetyl-4- (4-fluorobenzoyl) piperidine in 200 ml of 6N HC1 is refluxed for two hours.  The cooled solution is extracted twice with ether.  The aqueous solution is made basic with sodium hydroxide and then extracted with benzene.  The benzene extracts are dried, filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure.  The remaining oil is dissolved in ether.  HCl gas is introduced into the solution with stirring.  The salt is filtered off, washed with ether, dried and recrystallized from isopropanol to give the solid product 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine hydrochloride (melting point 222-224 "C.). 



   E.  A mixture of 10 is stirred. 1 g of 3- (2-bromoethyl) indole, 15.2 g of 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine and 15. 0 g of anhydrous potassium carbonate in 150 ml of n-butanol with refluxing for three hours under nitrogen.  The mixture is cooled, filtered, and ether slowly added to the filtrate to precipitate the starting piperidine, which is removed by filtration.  The solvent is removed under reduced pressure.  What remains is a soft orange solid.  This is dissolved in absolute ethanol.  The solution is cooled and HCl gas is passed into the solution.  After standing for about 5 minutes, the salt precipitates as almost white needles. 

  These needles are recrystallized from a mixture of methanol and ether and give almost white needles (melting point 267-269 "C, dec. ) of 3-f2- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidyl] ethyl} indole hydrochloride. 



  Analysis for C22H23FN2OHCl: Calc. : 68.29 C 6.25 H 7.24% N Found. : 68.08 C 6.49 H 7.32% N
After process step E, 3- (2- [4- (3-trifluoromethyl) piperidyl] ethyl} indole is prepared by replacing 4- (4 fluorobenzoyl) piperidine with 4- (3-trifluoromethylbenzoyl) piperidine. 



     4- (3-trifluoromethylbenzoyl) piperidine is prepared in the following manner: A solution of 102.5 g of 3-bromo
Benzotrifluoride in 25 ether becomes one stirred at the same time
A mixture of 11.5 g of magnesium shavings in 300 ml of water-free ether was added dropwise in order to maintain moderate reflux.  After the reaction has ended, the resulting dark-colored mixture becomes 1
Stirred for one hour at room temperature.  A solution of 60.0 g of l-acetyl-4-cyanopiperidine in 100 ml of tetrahydrofuran is slowly added to this mixture and the mixture
Stirred for 16 hours.  Excess aqueous ammonium chloride solution is added and the mixture heated on a steam bath for 3 hours. 

  You leave them
Cool the mixture, extract it with benzene and dry the combined extracts.  The solvent is removed, the residue is dissolved in ethanol and made basic with sodium hydroxide.  The alkaline solution is refluxed for 3 hours, cooled and extracted with benzene.  The combined benzene extracts are dried and the benzene removed.  This leaves 4- (3 trifluoromethylbenzoyl) piperidine as an oil which is converted into the hydrochloride (melting point 196-198 "C.).    



   Example 2
A suspension of 2.8 g of 3- (2- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidyl] ethyl) Indo1, the free base of Example 1 (e) in 180 ml of isopropanol, is added to a stirred mixture of 102 g of sodium borohydride in 75 ml Isopropanol added dropwise at 5 "C.  After the reaction is complete, the mixture is allowed to come to room temperature and stirred for 4.5 hours.  The solution is poured into water, the aqueous solution is extracted with methylene chloride, the organic phase is dried and the solvent is removed under reduced pressure.  A yellow oil is obtained, which is stirred vigorously in the presence of hexane and crystallized to a white solid.  This solid is recrystallized from acetonitrile and then from an ethanol-water mixture. 

  A white powder, melting point 188-190 ° C., of 3- (2- [4- (4-fluorophenylhydroxymethyl) piperidyl] ethyl) indo1 is obtained.    



  Analysis for C22H25FN2O: Ber. : 74.96 C 7.15 H 7.95 N 5.39% F Found : 74.85 C 7.22 H 8.02 N 5.05% F
Example 3
A.  37.4 g of 1-acetylisonipecotoyl chloride (Example 1 (b)) and 40 g of aluminum chloride in 90 ml of chlorobenzene are reacted by the methods of Example 1 (c) and (d).  4- (4-Chlorobenzoyl) piperidine hydrochloride is obtained.  The salt is recrystallized three times from an ethanol-ether mixture and gives a white product (melting point 233-235 "C).    

 

   B.  A solution of 13.0 g of 4- (4-chlorobenzoyl) piperidine hydrochloride, 10.7 g of triethylamine and 9.8 g of 3- (2-bromoethyl) indole in 350 ml of dimethylformamide is stirred at room temperature for 42 hours.  Water is added dropwise to the solution, whereupon a pale yellow solid precipitates. 



  This is separated off, washed with water, dried and recrystallized from isopropanol.  Almost white flakes of 3- {2- [4- (4-chlorobenzoyl) piperidyl] ethyl} indole, melting point 174-176 ° C., are obtained.    



  Analysis for C22H23CIN2O: calc. : 72.01 C 6.31 H 7.63 N 9.66% Cl Found. : 72.14C 6.26 H 7.51 N 9.76% Cl
Example 4 A.     32.0 g of 1-acetylisonipecotoyl chloride, Example I (b), are gradually added to a stirred mixture of 45.3 g of aluminum chloride, 28.3 g of bromobenzene and 120 ml of ethylene dichloride.  The solution is stirred overnight, poured onto ice, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with chloroform.  The organic solutions are combined, dried and the solvent removed under reduced pressure.  A yellow oil is obtained which crystallizes to a soft solid which is rubbed with ether, separated off and dried.  1-Acetyl-4- (4-bromobenzoyl) piperidine is obtained.    



   B.    30.9 g of 1-acetyl-4- (4-bromobenzoyl) piperidine are refluxed in 6N HCl for 6 hours, cooled, and the resulting insoluble salt is separated off.  The salt is recrystallized from an ethanol-ether mixture and then from isopropanol.  Almost white crystals of 4- (4-bromobenzoyl) piperidine hydrochloride are obtained, melting point 225-227 C.    



   C.  14.6 g of 4- (4-bromobenzoyl) piperidine hydrochloride are treated according to the procedure of Example 3 (b).  A yellow solid is obtained.  This is recrystallized from 95% ethanol (charcoal treatment) and then from a toluene-cyclohexane mixture.  An almost white solid of 3- {2- [4- (4-bromobenzoyl) - piperidyl] ethyl indole, melting point 178-180 C., is obtained.    



  Analysis for C22H23BrN2O: Ber. : 64.23 C 5.64 H 6.81 N 19.43% Br Found. : 64.08 C 5.55 H 6.61 N 19.34% Br
Example 5
A.  1-Acetylisonipecotoyl chloride (Example 1 (b)), toluene and aluminum chloride are reacted according to the procedure of Examples 1 (c) and (d).  4 (4-toluyl) piperidine hydrochloride is obtained.     The salt is recrystallized three times from a mixture of methanol and ether (a charcoal treatment).  Colorless needles are obtained, melting point 275-277 ° C., dec. 



   B.  Following the procedure of Example 3 (b), 11.2 g of 4- (4-toluyl) piperidine, 6.1 g of triethylamine and 11.2 g of 3- (2-bromoethyl) indole were treated to give a white solid .  This solid is recrystallized from 95% ethanol (charcoal treatment).  White flakes of 3- (2- [4- (4-toluoyl) piperidyl] ethyl) indole are obtained, melting point 157.5-159 ° C.    



  Analysis for C23H26N2O: calc. : 79.72 C 7.56 H 8.08% N Found. : 79.69 C 7.55 H 8.02% N
Example 6
A.  According to the procedure described in Example 4 (a), 32.0 g of 1-acetylisonipecotoyl chloride [Example 1 (b) j are added to a stirred solution of 30.6 g of diphenyl ether and 45.3 g of aluminum chloride in 100 ml of ethylene dichloride. 



  A yellow oil, 1-acetyl-4- (4-phenoxybenzoyl) piperidine is obtained. 



   B.  48.8 g of 1-acetyl-4- (4-phenoxybenzoyl) piperidine are boiled under reflux in 6N HCl for 6 hours.  When cooling, a white solid precipitates out of the solution, which is filtered off, washed first with water, then with acetone and finally dried.  The filtrate is extracted with ether, the aqueous phase made basic with sodium hydroxide and extracted with benzene.  The benzene is dried and the solvent is removed under reduced pressure.  A solid is obtained which is converted into a hydrochloride.  The salt is recrystallized from an ethanol-ether mixture.  A white solid, 4- (4-phenoxybenzoyl) piperidine hydrochloride (melting point 219-220 ° C.) is obtained.    



   C.  A solution of 10.3 g of 3- (2-bromoethyl) indole, 14.5 g of 4- (4-phenoxybenzoyl) piperidine hydrochloride and 10 g of triethylamine in 350 ml of dimethylformamide is obtained by the method described in Example 3 (b) treated.  A yellow solid is obtained.  This solid is recrystallized three times from a benzene-hexane mixture (a charcoal treatment).  A pale yellow crystalline material is obtained, 3- {2- [4- (4-phenoxybenzoyl) piperidyljethyl} indole, melting point 180 ° C.    



  Analysis for C28H28N2O2: calc. : 79.22 C 6.65 H 6.60% N found. : 79.07 C 6.65 H 6.52% N
Example 7
A.  Anisole is treated according to the procedure described in Example 1 (c) and (d).  4- (4-Methoxybenzoyl) piperidine hydrochloride, which has a melting point of 251-256 ° C., is obtained when it is recrystallized from isopropanol. 



   B.  A solution of 11.4 g of 4- (4-methoxybenzoyl) piperidine, 10.1 g of 3- (2-bromoethyl) indole and 5.6 g of triethylamine in 500 ml of dimethylformamide is obtained by the method described in Example 3 (b) treated.  A white solid is obtained.  This solid is recrystallized twice from 95% ethanol (a charcoal treatment).  Silver-white flakes of 3- (2- [4- (4-methoxybenzoyl) - piperidyl] ethyl} indole, melting point 175177 "C.    



  Analysis for C23H26N202: calc. : 76.20 C 7.23 H 7.73% N Found. : 76.27 C 7.32 H 7.83% N
Example 8
A.  18.0 g of 1-acetyl-4- (4-methoxybenzoyl) piperidine, the intermediate of Example 7 (a), is refluxed under nitrogen with 300 ml of 48% aqueous hydrobromic acid for 4 hours.  The solution is left to stand at 5 ° C. for 16 hours, during which time a white solid precipitates.  This solid is collected, washed well with acetone and dried.  Recrystallization from methanol gives colorless needles of hydroxybenzoyl) piperidine hydrobromide, melting point 273-275 "C.    



   B.  A mixture of 9.7 g of 4- (4-hydroxybenzoyl) piperidine hydrobromide, 6.4 g of sodium bicarbonate and 7. 0 g of 3- (2-bromoethyl) indole in 90 ml of dimethyl sulfoxide is stirred overnight at 50 ° C. under nitrogen.  After cooling to room temperature, water is added dropwise, a gummy brown solid precipitating.  The supernatant solution is decanted from the solid, which is rubbed with water, collected and dried.  By recrystallization from an ethanol-water mixture, 342- [4- (4-hydroxybenzoyl) piperidyl] ethyl} indole is obtained as an almost white solid, melting point 212-214 ° C., dec. 

 

  Analysis for C22H24N2O2: calc. : 75.83 C 6.94 H 8.04% N Found. : 75.61 C 6.85 H 7.90% N
Example 9
A.  Benzene is treated according to the procedure described in Examples 1 (c) and (d).  4- (Benzoyl) piperidine hydrochloride is obtained.  The salt is recrystallized from isopropanol, melting point 223-225 "C.    



   B.  A solution of 10.4 g of 4- (benzoyl) piperidine, 6.1 g of triethylamine and 11.2 g of 3- (2-bromoethyl) indole in 350 ml of dimethylformamide is stirred at room temperature for 16 hours.  Water is added dropwise, whereupon an almost white solid precipitates.  It is suctioned off, washed with water and low-boiling petroleum ether, dried, and recrystallized from 95% ethanol.  White flakes of 3- [2- (4-benzoylpiperidyl) ethyl] indole are obtained, melting point 145-1470C.    



  Analysis for C22H24N2O: Ber. : 79.48 C 7.28 H 8.43% N Found. : 79.51 C 7.33 H 8.49% N
Example 10
A.  According to the method described in Example 4 (a), 25 g of l-acetylisonipecotoyl chloride are added to a stirred suspension of 25 g of aluminum chloride and 14 g of m-fluorotoluene in 220 ml of ethylene dichloride.  The l-acetyl-4- (2-fluoro-4-methylbenzoyl) piperidine is obtained as an oil. 



   B.  17.1 g of 1-acetyl-4- (2-fluoro-4-methylbenzoyl) piperidine are refluxed in 200 ml of 6N hydrochloric acid for 24 hours, then stirred for an additional 6 hours at room temperature.  The solution is extracted with ether, the aqueous phase is made basic with 6N sodium hydroxide solution, extracted with benzene, dried and the solvent is stripped off under reduced pressure.  A yellow oil is obtained, which is added to ethereal hydrogen chloride.  The resulting precipitate is filtered off, washed well with ether and dried.  It is recrystallized from a mixture of methanol and ether.  4- (2-Fluoro-4-methylbenzoyl) piperidine hydrochloride, melting point 220-221 "C., is obtained.    



   C.  A solution of 15.5 g of 3- (2-bromoethyl) indole, 17.5 g of 4- (2-fluoro-4-methylbenzoyl) piperidine hydrochloride and 19 g of triethylamine in 500 ml of dimethylformamide is stirred at room temperature for 64 hours.  Water is added dropwise and a precipitate is obtained, which is filtered off with suction, washed well with water and dried.  It is recrystallized from a methanol-ether and a benzene-hexane mixture.  Almost white flakes of 3- {2- [4- (2 fluoro-4-methylbenzoyl) piperidyl] ethyl} indole, melting point 117-118 C.    



  Analysis for C23H2sFNO2 calc. : 75.79 C 6.92 H 5.21 F 7.69% N Found. : 75.96 C 7. 07 H 5.15 F 7. 57% N
Example 11
A.  o-xylene is treated according to the procedure described in Example 1 (c).  1-Acetyl-4- (3,4-dimethylbenzoyl) piperidine is obtained. 



   B.  21.3 g of l-acetyl-4- (3,4-dimethylbenzoyl) piperidine are refluxed in 100 ml of 95% ethanol and 100 ml of 35% potassium hydroxide for 6 hours, then stirred overnight at room temperature.  The aqueous phase is extracted with benzene, the organic extracts are combined and dried.  The solvent is removed under reduced pressure.  A yellow oil is obtained which is dissolved in ether.  Hydrogen chloride gas is passed into the solution.  The precipitate is filtered off, washed well with ether and dried.  It is recrystallized three times from an isopropanol-ether mixture.  This gives 4 (3,4-dimethylbenzoyl) piperidine hydrochloride, melting point 258-259 "C.    



   C.  A solution of 9.6 g of 3- (2-bromoethyl) indole, 11.5 g of 4 (3,4-dimethylbenzoyl) piperidine hydrochloride and 10.1 g of triethylamine in 300 ml of dimethylformamide is prepared according to the procedure described in Example 3 (b) described procedures.  An indole is obtained which is purified on a silica gel column, eluting with a 5% methanol-benzene mixture and being uncrystallized from an ethanol-water mixture.  You get 3-f2-. t4- (3,4-Dimethylbenzoyl) piperidyljAthyl} indole, melting point 172-173 "C.    



  Analysis for C24H28N2O: calc. : 79.96 C 7.83 H 7.77% N Found. : 79.95 C 7.90 H 7.71% N
Example 12
A.  19.1 g of l-acetylisonipecotoyl chloride, Example 1 (b), are gradually added to a stirred suspension of 13 g of t-butylbenzene and 27 g of aluminum chloride in 175 ml of dichloroethane.  The reaction mixture is refluxed for 1 hour, cooled and poured onto ice. 



  The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted with chloroform.  The organic phases are combined, dried and the solvent is stripped off under reduced pressure.  1-Acetyl-4- (4-t-butylbenzoyl) piperidine is obtained as an oil.    



   B.  27.6 g of 1-acetyl-4- (4-t-butylbenzoyl) piperidine are refluxed in 100 ml of ethanol and 100 ml of 35% aqueous potassium hydroxide for 6 hours, then stirred at room temperature for 62 hours.  The solution is extracted with benzene, the benzene extracts are dried and the benzene is removed under reduced pressure.  An oil remains.  This oil is dissolved in ether and hydrogen chloride gas is introduced into the solution.  The resulting beige-colored precipitate is separated off, dried and recrystallized from 2-butanone.  4- (4-t-Butyl benzoyl) piperidine hydrochloride, melting point 230-231 "C., is obtained.    



   C.  A solution of 9.4 g of 3- (2-bromoethyl) indole, 11.7 g of 4- (4-t-butylbenzoyl) piperidine hydrochloride and 9 g of triethylamine in 350 was treated according to the procedure described in Example 3 (b) ml of dimethylformamide.  A yellow solid is obtained.  This is recrystallized from a methanol-water mixture (charcoal treatment), then twice from a benzene-hexane mixture.  The almost white 3-} 2- [4- (44-butylbenzoyl) piperidylU-ethyl) indole, melting point 173-174 "C.    



  Analysis for C26H32N2O: calc. : 80.37 C 8.30 H 7.21% N Found. : 80.15 C 8.47 H 7.07% N
Example 13
A.  16.5 g of 1-acetylisonipecotoyl chloride, Example 1 (b) are slowly added to a stirred mixture of 60 ml of dimethoxybenzene and 20.0 g of aluminum chloride. 



  The mixture is stirred for an hour at room temperature and for a further hour at about 100 ° C.  The reaction mixture is allowed to cool to room temperature, poured into ice water and extracted with chloroform.  The combined extracts are dried and the chloroform is stripped off. 



  A yellow oil remains.     This oil is rubbed with hexane to give a white solid which is separated and dried.  Recrystallization from ethyl acetate gives colorless needles of 1-acetyl-4- (2 hydroxy-4-methoxybenzoyl) piperidine, melting point 138-140 C.    



  Analysis for C1sHl9No4 Ber. : 64.96 C 6.90 H 5.05% N Found. : 65.05 C 6.98 H 4.92% N
B.  1-Acetyl-4- (2-hydroxy-4-methoxybenzoyl) piperidine is treated according to the procedure described in Example 1 (d) above.  4- (2-Hydroxy-4-methoxybenzoyl) piperidine is obtained.    

 

   C.  A mix of 4. 0 g of 4- (2-hydroxy-4-methoxybenzoyl) piperidine, 3.3 g of 3- (2-bromoethyl) indole and 1.4 g of sodium bicarbonate in 60 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 42 hours at room temperature and for a further 6 hours at 60 "C stirred.  The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and water is added dropwise.  A gummy, brown precipitate forms.  This precipitate is collected and rubbed with ethanol.  A white solid is obtained which is recrystallized twice from ethanol (a charcoal treatment).  Silver-white flakes of 3 (2- [4- (2-hydroxy-4-methoxybenzoyl) piperidyl] ethyl} indole, melting point 150-152 C, are obtained.    



  Analysis for C23H26N203: calc. : 72.99 C 6.92 H 7.40% N Found. : 73.23 C 6.92 H 7.32% N
Example 14
A.  18.7 g of l-acetylisonipecotoyl chloride, Example 1 (b), are slowly added to a stirred mixture of 40.0 g of dimethoxybenzene and 19.2 g of aluminum chloride in 75 ml of carbon disulphide.  The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature, poured into ice water and extracted with chloroform, the combined extracts are dried and the chloroform is stripped off. 



  What remains is a yellow oil.     This oil is rubbed with ether.     A white solid is obtained, which is recrystallized twice from ethyl acetate.  1-Acetyl-4- (2,4-dimethoxybenzoyl) piperidine, melting point 132-134 "C., is obtained.    



  Analysis for C16H21NO4: calc. : 65.95 C 7.26 H 4.80% N Found : 65.86 C 7.30 H 4.63% N
B.  7.4 g of 1-acetyl-4- (2,4-dimethoxybenzoyl) piperidine in 250 ml of 6N hydrochloric acid are treated according to the procedure described in Example 1 (b).  A hydrochloride is obtained which is recrystallized once from an ethanol-ether mixture and twice from ethanol to give 4- (2,4-dimethoxy-benzoyl) piperidine hydrochloride. 



  Analysis for C14H19NO3HCl: Calc. : 58.84 C 7.05 H 4.90 N 12.41% Cl Found. : 58.97C 7. 02H 5. 11N 12.54% C1
C.  A solution of 6.4 g of 3- (2-bromoethyl) indole in 50 ml of dimethylformamide is added to a stirred solution of 8.0 g of 4- (2,4-dimethoxybenzoyl) piperidine hydrochloride and 6 ml of triethylamine in 250 ml of dimethylformamide .  The reaction mixture is stirred for 72 hours at room temperature.  Then 500 ml of water are added dropwise and the mixture is extracted with chloroform.  The combined extracts are dried and most of the chloroform is removed.  What remains is a dark oil.  This oil is used for column chromatography on silica gel and eluted with a 3% solution of methanol in chloroform. 

  3- (2- [4- (2,4-Dimethoxybenzoyl) PiperidyUÄthyl} indole is obtained.     This is recrystallized three times from an ethanol-water mixture.  The pure compound is obtained, melting point 110-112 C.    



  Analysis for C24H28N203: calc. : 73.44C 7.19 H 7.14% N Found. : 73.42C 7.31 H 7.18% N
Example 15
A.  A few drops of ethyl bromide are added to a stirred suspension of 3.2 g of magnesium shavings in 10 ml of tetrahydrofuran under nitrogen.  After the start of a reaction, 17.7 g of N-methyl-4-chloropiperidine in 50 ml of tetrahydrofuran are added dropwise while maintaining a moderate reflux.  After the reaction has ended, the
The reaction mixture was heated to reflux for one hour and 15.2 g of 3-tolylonitrile in 10 ml of tetrahydrofuran were slowly added.  After completion of this reaction, the reaction mixture is heated at reflux for a further 2 hours, then stirred at room temperature for 16 hours. 

  The reaction mixture is poured into a solution of 35 g of ammonium chloride in 500 ml of ice water and over a
Steam bath heated for 3 hours, then cooled and with
Extracted benzene.  The combined benzene extracts are dried and most of the benzene is removed.  An orange-colored oil remains.  This oil is dissolved in ether and the oxalate is produced by adding a solution of anhydrous oxalic acid in isopropanol. 



  The white oxalate is recrystallized twice from ethanol.  1-Methyl-4- (3-toluyl) piperidine oxalate, melting point 183-185 C., is obtained.    



  Analysis for C14H19N. (CO2H) 2: calc. : 62.53 C 6.89 H 4.55% N Found. : 62.32 C 7.01 H 4.52% N
B.  18.8 g of phenyl chloroformate are added dropwise to a solution of 21.3 l-methyl-4- (3-toluyl) piperidine, the free base of the above compound, in 100 ml of methylene chloride. 



  The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and the solvent is removed.  What remains is a dark brown, semi-solid fabric.  This is suspended in 500 ml of 1N hydrochloric acid and extracted with ether.  A small amount of the desired substance precipitates out of the aqueous phase and is separated off.  The ether extract is dried and the ether is removed under reduced pressure.  A brown solid is obtained, which is at room temperature for 16 hours in methanol / 2% potassium carbonate solution (1: 1 vol.  Parts) is stirred.  An additional amount of the desired product is obtained by filtration.  The combined products are recrystallized twice from an ethanol-water mixture. 

  L-Phenoxycarbonyl-4- (3-toluyl) piperidine, melting point 127-120 "C., is obtained.    



  Analysis for C12H2tNO3: calc. : 74.28 C 6.54 H 4.33% N Found. : 74.35 C 6.62 H 4.29% N
C.  A solution of 11.9 g of l-phenoxycarbonyl-4- (3-toluyl) piperidine and 75 ml of an aqueous 50% potassium hydroxide solution in 300 ml of ethanol is heated on the return tube for 24 hours, followed by stirring for a further 36 hours at room temperature .  100 ml of water are added, the ethanol is partially removed, the mixture obtained is extracted with ether and the combined ether extracts are extracted with 1N hydrochloric acid.  The aqueous solution is made basic with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ether, the combined ether extracts are dried and the ether is removed.  A dark oil remains. 



  This oil is dissolved in ether and ethereal hydrogen chloride is added.  The salt is obtained, which is separated off by filtration, dried and recrystallized three times from an ethanol-water mixture to give 4- (3-toluyl) piperidine hydrochloride, melting point 196-197 ° C. 



  Analysis for Cl3Hl7NOHCl: calc. : 65.13 C 7.57 H 5.83 N 14.79% C1 found. : 64.90C 7.59 H 5.73 N 14.65% Cl
D.  4th 2 g of potassium carbonate are added to a stirred solution of 3.8 g of 4- (3-toluyl) piperidine hydrochloride in 400 ml of dimethylformamide.  The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then a solution of 3.4 g of 3- (2-bromoethyl) indole in 100 ml of dimethylformamide is added.  The mixture obtained is stirred at room temperature for 120 hours, filtered and 1.5 l of water are added dropwise for the precipitation.  The precipitate is filtered off and recrystallized three times from ethanol (1 charcoal treatment).  3- (2- [4- (3-Toluyl) pipendyl] ethyl] indole, melting point 171-173 "C.    

 

  Analysis for C23H26N2O: calc. : 79.93 C 7.56 H 8.09% N Found. : 79.85 C 7.71 H 8.17% N
Example 16
A.  Following the procedure outlined in Example 16 (a), 2-fluorobenzonitrile is treated to give a hydrochloride which is recrystallized twice from an ethanol-ether mixture.  Almost white crystals of 4- (2-fluorobenzoyl) -1-methylpiperidine hydrochloride, melting point 167-169 ° C., are obtained.    



  Analysis for C13H16FNOHCl: calc. : 60.58 C 6.65 H 5.43 N 7.37% F Found : 60.30 C 6.78 H 5.43 N 7.59% F
B.  47.0 g of phenyl chloroformate are added to a stirred solution of 57.5 g of 4- (2-fluorobenzoyl) -l-methyl-piperidine in 750 ml of toluene.  The reaction mixture is refluxed for 5 hours, cooled to room temperature, filtered and the solvent is removed.  What remains is a light-colored oil that is rubbed with hexane.  A crystalline substance is obtained which is recrystallized twice from an ethanol-water mixture and once from ethanol to give 1-phenoxycarbonyl-4- (2-fluorobenzoyl) piperidine, melting point 95-96 ° C. 



  Analysis for ClgHl8FNO3 Ber. : 69.71 C 5.54 H 4.28 N 5.18% F Found : 69.45C 5.67 H 4.13 N 6.10% F
C.  A solution of 40.5 g of l-phenoxycarbonyl-4- (2 fluorobenzoyl) piperidine in 500 ml of ethanol and 500 ml of a 30% aqueous potassium hydroxide solution are stirred for 16 hours at a temperature which is just below the reflux temperature.  The mixture is allowed to cool to room temperature, diluted with water and some of the ethanol is removed under reduced pressure.  The aqueous suspension obtained is extracted with ether, the combined ether extracts are extracted with 1N hydrochloric acid and the aqueous acid solution is made basic with an aqueous sodium hydroxy solution.  The basic solution is extracted with ether, the combined ether extracts are dried and the ether is removed under reduced pressure.  What remains is a dark oil. 

  This oil is dissolved in a minimal amount of ethanol and ethereal hydrogen chloride is added dropwise.  The precipitate is filtered off, dried and recrystallized twice from an ethanol-ether mixture to give 4- (2-fluorobenzoyl) piperidine hydrochloride, melting point 185-187 C.    



  Analysis for C12H14FNOHC1: calc. : 59.14 C 6.20 H 5.74 N 7.80% F Found : 58.90 C 6.36 H 5.50 N 7.56% F
D.  A solution of 9.1 g of 3- (2-bromoethyl) indole in 100 ml of dimethylformamide is a stirred solution of
11.2 g of 4- (2-fluorobenzoyl) piperidine hydrochloride and 13 g of potassium carbonate in 400 ml of dimethylformamide were added. 



  The reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours.  Then 800 ml of water are added dropwise, whereby a dark precipitate is formed.  This mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature and filtered.  A yellow crystalline material is obtained which is recrystallized three times from an ethanol-water mixture to give almost white crystalline 3- {2- [4- (2-fluorobenzoyl) piperidiyl] ethyl) indole, melting point 106-108 "C.    



  Analysis for C22H23FN2O: - Calc. : 75.40 C 6.62 H 7.99% N Found. : 75.41 C 6.59 H 8.03% N
Example 17
A solution of 11.8 g of 3- (2-bromoethyl) -2-methyl indole and 20.3 g of 4- (4-toluyl) piperidine [Example 5 (a) j in 500 ml of dimethylformamide is prepared according to the procedure in Example 3 (b ) described procedures.  The almost white 2-methyl-3- {2- [4- (4-toluyl) piperidyl] ethyl} indole, melting point 192-194 C, is obtained from methanol.    



  Analysis for C24H28N2O: calc. : 79.96 C 7.83 H 7.77% N Found. : 79.82 C 7.80 H 7.69% N
Example 18
A.  2-Tolylnitrile is treated according to the procedure described in Example 15 (a), (b) and (c).  4- (2-Toluyl) piperidine hydrochloride is obtained. 



   B.  3.8 g of 3- (2-bromoethyl) indole are added to a stirred solution of 4.2 g of 4- (2-toluyl) piperidine hydrochloride and 4.0 g of triethylamine in 150 ml of dimethylformamide.  The solution obtained is stirred at room temperature for 70 hours, then stirring is continued with the dropwise addition of 500 ml of water.  An oil separates, which is extracted with chloroform.  The combined chloroform extracts are dried and the chloroform is removed. 



  What remains is an oil that crystallizes on standing.  The solid is recrystallized from cyclohexane and then twice from an ethanol-water mixture.  Flakes of 3-f2- [4- (2-toluyl) piperidyl] ethyl} indole are obtained.     Melting point 111-112 C.    



  Analysis for C24H28N2O: calc. : 79.96 C 7.83 H 7.77% N Found. : 79.82 C 7.80 H 7.69% N
Example 19
A solution of 8.8 g of 3- (2-bromoethyl) -5-methoxy-indole in 100 ml of dimethylformamide is added to a stirred mixture of 4- (4-toluyl) piperidine hydrochloride [Example 5 (a) j and 10.1 g of potassium carbonate in 400 ml of dimethylformamide are added.  The reaction mixture is stirred at room temperature for 80 hours and at 50 ° C. for a further 10 hours. 



  The mixture is cooled to room temperature, filtered and 2 l of water are added dropwise for the precipitation.  The precipitate is triturated with ether and eluted from a silica gel column with a 5% strength methanol-in-benzene solution.  The product is recrystallized from an ethanol-water mixture.  Almost white crystals of 5-methoxy-3-f2- [4- (4-toluyl) - piperidyl] ethyl} indole, melting point 131-133 "C.    



  Analysis for C24H28N2O2: calc. : 76.56 C 7.50 H 7.44% N Found. : 76.36C 7.45 H 7.19% N
Example 20
A.  Biphenyl is treated according to the procedure described in Examples 1 (a), (b), (c) and (d).  4 (4-phenylbenzoyl) piperidine is obtained.    



   B.  A solution of 10.4 g of 4- (4-phenylbenzoyl) piperidine, 8.8 g of 3- (2-bromoethyl) indole and 4.5 g of triethylamine in 300 ml of dimethylformamide is treated according to the procedure outlined in Example 3 (b) .  3- {2- [4- (4 Phenylbenzoyl) piperidyl] ethyl} indole is obtained.  This is recrystallized twice from an ethanol-water mixture (a charcoal treatment), three times from a pyridine-water mixture and twice from an acetone-water mixture; the pure product of melting point 189-192 "C. is obtained.    

 

  Analysis for C28H28N2o: calc. : 82.32 C 6.91 H 6.58% N Found. : 81.90 C 7.09 H 6.80% N
Example 21
A mixture of 6.2 g of 3- (3-bromopropyl) indole, 5.8 g of 4 (4-fluorobenzoyl) piperidine, the free base of Example 1 d and 3.8 g of potassium carbonate in 65 ml of dimethylformamide is dissolved under nitrogen at 50 "C stirred for 16 hours.  The mixture is allowed to cool to room temperature with stirring. 



  Then 180 ml of water are slowly added, causing a yellow oil to separate out.  The supernatant aqueous solution is decanted off, the oil is taken up in ether, the ethereal solution is washed with water, dried and the ether is removed in vacuo.  What remains is a white solid that is dissolved in absolute ethanol.    HC1 gas is introduced into the solution.  By adding ether, the salt is precipitated, which is recrystallized from isopropanol to give fluorobenzoyl) piperidyl] propyl indole hydrochloride, melting point 211-213 ° C. 



  Analysis for C23H2sFNO2 HCI: calc. : 68.69 C 6.54 H 6.99 H 8.84% Cl Found. : 68.84 C 6.60 H 6.90 H 8.65% Cl
Example 22
3-3- [4- (4-Fluorobenzoyl) piperidyUPropyl} indole, the free base of Example 21, is reduced and treated according to the method described in Example 2 to give 3- (3- [4- (4- To obtain fluorophenylhydroxymethyl) piperidyl] propyl} indole. 

 

   Example 23
3- (3-Bromopropyl) -6-methoxy-2-methylindole and 4- (3-fluorobenzoyl) piperidine are treated according to the method described in Example 1e to give 6-methoxy-2-methyl-3- (3rd - [4- (4-fluorobenzoyl) piperidyl] propyl} indole hydrochloride. 



   Example 24
6-Methoxy-2-methyl-3- {3- [4- (4 fluorobenzoyl) pipendyi] propyl) indole, the free base of example 23, is reduced and treated according to the method described in Example 2 to give 6- To obtain methoxy-2-methyl-3-} 3- [4- (4-fluorophenyl-hydroxymethyl) piperidyl] propyl} indole.  

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I EMI1.1 0 II worin X gleich C ist; R ist Wasserstoff oder Methyl; Rl und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenoxy oder Phenyl; R3 und R4 sind Wasserstoff oder Methoxy; n ist die Zahl 1 oder 2; oder eines Säureadditionssalzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-(o-Bromalkyl)-indo1 der Formel II EMI1.2 Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoylpiperidylalkykndolen und verwandten Verbindungen mit sedativen Eigenschaften. Ausserdem haben einige der genannten Verbindungen auch blutdrucksenkende und analgetische Eigenschaften.  PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new compounds of formula I EMI1.1 0 II wherein X is C; R is hydrogen or methyl; Rl and R2 are the same or different and are hydrogen, halogen, linear or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, alkoxy having up to 5 carbon atoms, trifluoromethyl, hydroxy, phenoxy or phenyl; R3 and R4 are hydrogen or methoxy; n is the number 1 or 2; or an acid addition salt thereof, characterized in that a 3- (o-bromoalkyl) -indo1 of the formula II EMI1.2 This invention relates to a process for the preparation of new benzoylpiperidylalkyndoles and related compounds with sedative properties. In addition, some of the compounds mentioned also have hypotensive and analgesic properties. Verbindungen der Formel I sind bisher nicht beschrieben worden. Indole, die auf das cardiovasculare System wirken, werden in der US-PS 3 527 761 (1970) erwähnt. Die US-PS 3188 313(1965) und 3 217 011 (1965) schreiben den 1-(1,2mit einem 4-Benzoylpiperidin der Formel III EMI1.3 umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Säureadditionssalz überführt.  Compounds of formula I have not yet been described. Indoles which act on the cardiovascular system are mentioned in U.S. Patent 3,527,761 (1970). U.S. Patents 3,188,313 (1965) and 3,217,011 (1965) write 1- (1,2 with a 4-benzoylpiperidine of Formula III EMI1.3  implemented and, if desired, the compound obtained is converted into its acid addition salt. 2. Verwendung einer Verbindung der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, zur Herstellung einer Verbindung, in der X die Gruppe -CHOH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I reduziert.  2. Use of a compound of formula I, prepared by the process according to claim 1, for the preparation of a compound in which X represents the group -CHOH, characterized in that a compound of formula I is reduced. und 3-Indolyl)-piperazin-Derivaten bzw. den l-(Indolyl- glyoxalyl)-piperidinen bedeutende biologische Wirkung zu. and 3-indolyl) piperazine derivatives or the l- (indolylglyoxalyl) piperidines have a significant biological effect. Ausserdem beschriebt die US-PS 3 821 387 (1974) die 3 (endständigsubstituiertes Alkyl)-indole als geeignet für die Behandlung des Parkinsonismus. Die neuen Verbindungen weisen jedoch grundlegende strukturelle Unterschiede gegenüber den bisher bekannten Verbindungen auf. In addition, U.S. Patent No. 3,821,387 (1974) describes the 3 (terminally substituted alkyl) indoles as being suitable for the treatment of Parkinsonism. However, the new compounds have fundamental structural differences from the previously known compounds. Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I EMI1.4 in welcher X gleich C = 0 oder -CHOH ist; R ist Wasserstoff oder Methyl; Rl und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenoxy oder Phenyl; R3 und R4 sind Wasserstoff oder Methoxy; n ist die Zahl 1 oder 2; und deren Säureadditionssalze, hergestellt.  According to the invention, compounds of formula I EMI1.4  in which X is C = 0 or -CHOH; R is hydrogen or methyl; Rl and R2 are the same or different and are hydrogen, halogen, linear or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, alkoxy having up to 5 carbon atoms, trifluoromethyl, hydroxy, phenoxy or phenyl; R3 and R4 are hydrogen or methoxy; n is the number 1 or 2; and their acid addition salts.   Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säuren zur Herstellung der Säureadditionssalze umfassen anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren, wie z. B. Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.  Suitable pharmaceutically acceptable acids for the preparation of the acid addition salts include inorganic acids, such as. B. hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and perchloric acid, and organic acids, such as. B. tartaric acid, citric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid and oxalic acid. Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein 3-(-Bromalkyl)-indol der Formel II EMI1.5 **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The compounds of formula I are prepared by using a 3 - (- bromoalkyl) indole of formula II EMI1.5   ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
CH312877A 1977-03-11 1977-03-11 Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds CH635584A5 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH312877A CH635584A5 (en) 1977-03-11 1977-03-11 Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds
CH461781A CH638201A5 (en) 1977-03-11 1981-07-14 Process for preparing novel arylhydroxymethylpiperidyl indoles

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH312877A CH635584A5 (en) 1977-03-11 1977-03-11 Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH635584A5 true CH635584A5 (en) 1983-04-15

Family

ID=4249210

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH312877A CH635584A5 (en) 1977-03-11 1977-03-11 Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds
CH461781A CH638201A5 (en) 1977-03-11 1981-07-14 Process for preparing novel arylhydroxymethylpiperidyl indoles

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH461781A CH638201A5 (en) 1977-03-11 1981-07-14 Process for preparing novel arylhydroxymethylpiperidyl indoles

Country Status (1)

Country Link
CH (2) CH635584A5 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037863A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Grünenthal GmbH Substituted indoles, method for production and use thereof for the inhibition of pain

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003037863A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Grünenthal GmbH Substituted indoles, method for production and use thereof for the inhibition of pain
WO2003037863A3 (en) * 2001-10-29 2004-08-12 Gruenenthal Gmbh Substituted indoles, method for production and use thereof for the inhibition of pain
US7217729B2 (en) 2001-10-29 2007-05-15 Grunenthal Gmbh Substituted indoles, process for the production thereof and use thereof for combatting pain

Also Published As

Publication number Publication date
CH638201A5 (en) 1983-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0004952B1 (en) Spiro-(dihydrobenzofuranpiperidines and -pyrrolidines) and derivatives thereof, methods for their preparation and medicines containing them
DE2203373C3 (en) New 2- [(2-alkylbenzofuran-3-yl) methyl] -A2 -imidazolines
DE3026201C2 (en)
DE2458177A1 (en) SUBSTITUTED 1,3-DIHYDROSPIRO SQUARE CLIP ON ISOBENZOFURANE SQUARE CLIP CLOSE
DE2708913A1 (en) BENZOYL PIPERIDYALKYL INDOLES AND RELATED COMPOUNDS
DE4430638A1 (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives as a medicament
DD149071A5 (en) PREPARATION OF 2-SUBSTITUTED TRANS-5-ARYL-2,3,4,4A, 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO SQUARE BRACKET ON 4,3-B SQUARE BRACKET TO INDOLE
CH637929A5 (en) Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes
EP0004951A1 (en) N-(3-benzoylpropyl)-spiro-(dihydrobenzofuranpiperidines and -pyrrolidines), derivatives thereof, methods for their preparation and their use for medicines
DE3402060A1 (en) SUBSTITUTED 5,11-DIHYDRO-6H-DIBENZ (B, E) AZEPIN-6-ONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE2731299A1 (en) 4- (QUINAZOLINYL) -N-ARALKYL-PIPERIDINE, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DD153206A5 (en) METHOD FOR PRODUCING NEW SUBSTITUTED HETEROCYCLIC PHENOXYAMINES
DD143254A5 (en) PROCESS FOR PREPARING TETRAHYDROISOCHINOLINE DERIVATIVES
DD238790A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-AMINO CARBONYLMETHOXY-5-PHENYLPYRAZOLE COMPOUNDS
DE2840786C2 (en)
DE2748466A1 (en) 4A-ARYLOCTAHYDRO-1H-2-PYRINDINE
CH635584A5 (en) Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds
DE2802306A1 (en) AZACYCLOALKANE, AZACYCLOALKENE AND THEIR DERIVATIVES
DE1643198A1 (en) Diarylcyclopropane derivatives and processes for their preparation
DE2034588C3 (en) 6,7-Dimethoxy-4-benzylisoquinolines, process for their preparation and pharmaceuticals
DE2550395C3 (en) 10ll-dihydro-S-carboxycyproheptadine
DE1620151B1 (en) 10-piperazino-dibenzo (a, d) cycloheptadiene derivatives and process for their preparation
DE2618936B2 (en) N-acyl-glutamine, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE2522785A1 (en) ANALGETIC MASS
EP0013424A1 (en) Spiro(dibenzo(b,f)thiepine-piperidines), intermediate products for their preparation and medicaments containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased