CH638201A5 - Process for preparing novel arylhydroxymethylpiperidyl indoles - Google Patents
Process for preparing novel arylhydroxymethylpiperidyl indoles Download PDFInfo
- Publication number
- CH638201A5 CH638201A5 CH461781A CH461781A CH638201A5 CH 638201 A5 CH638201 A5 CH 638201A5 CH 461781 A CH461781 A CH 461781A CH 461781 A CH461781 A CH 461781A CH 638201 A5 CH638201 A5 CH 638201A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- iii
- compounds
- indole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Arylhydroxymethylpiperidyl-indole mit sedativen Eigenschaften. Ausserdem haben einige der genannten Verbindungen auch blutdrucksenkende und analgetische Eigenschaften. This invention relates to a process for the preparation of new arylhydroxymethylpiperidyl indoles with sedative properties. In addition, some of the compounds mentioned also have hypotensive and analgesic properties.
Verbindungen der Formel I sind bisher nicht beschrieben worden. Indole, die auf das cardiovasculare System wirken, werden in der US-PS 3 527 761 (1970) erwähnt. Die US-PSen 3 188 313 (1965) und 3 217 011 (1965) schreiben den 1-(1,2-und 3-Indolyl)-piperazin-Derivaten bzw. den l-(Indolylglyox-alyl)-piperidinen bedeutende biologische Wirkung zu. Ausserdem beschreibt die US-PS 3 821 387 (1974) die 3-(endständig-substituiertes Alkyl)-indole als geeignet für die Behandlung des Parkinsonismus. Die neuen Verbindungen weisen jedoch grundlegende strukturelle Unterschiede gegenüber den bisher bekannten Verbindungen auf. Compounds of formula I have not yet been described. Indoles which act on the cardiovascular system are mentioned in U.S. Patent 3,527,761 (1970). U.S. Patents 3,188,313 (1965) and 3,217,011 (1965) describe the 1- (1,2- and 3-indolyl) piperazine derivatives and the 1- (indolylglyoxyllyl) piperidines, respectively, as having significant biological effects to. In addition, U.S. Patent No. 3,821,387 (1974) describes the 3- (terminally substituted alkyl) indoles as being suitable for the treatment of Parkinsonism. However, the new compounds have fundamental structural differences from the previously known compounds.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I According to the invention, compounds of formula I
zum entsprechenden 4-Benzoyl-l-(indol-3-ylglyoxyloyl)pi-35 peridin umsetzt und dieses reduziert. to the corresponding 4-benzoyl-l- (indol-3-ylglyoxyloyl) pi-35 peridine and this reduced.
Die als Ausgangsverbindungen gebrauchten 4-Benzoylpi-peridine können aus N-Acetylisonipecotinsäure oder aus 1-Acetylisonipecotamid, nach den von Robert L. Duncan, Jr. et al., J.Med. Chem. 1, 1 (1970) beschriebenen Methoden, 40 hergestellt werden. The 4-benzoylpi-peridines used as starting compounds can be obtained from N-acetylisonipecotinic acid or from 1-acetylisonipecotamide, according to the method described by Robert L. Duncan, Jr. et al., J.Med. Chem. 1, 1 (1970) described methods, 40 are prepared.
Ausserdem kann ein Benzoylpiperidin auch nach der folgenden dreistufigen Methode hergestellt werden: In addition, a benzoylpiperidine can also be produced using the following three-step method:
1. Durch die Reaktion eines Benzonitrils der Formel 1. By the reaction of a benzonitrile of the formula
45 45
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, lineares oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenoxy oder Phenyl mit einem Grignard-Reagenz, das aus N-Methyl-4-chlorpi-55 peridin hergestellt wurde, entsteht bei einer Temperatur von 15°C bis zum Siedepunkt eines eventuellen Lösungsmittels innerhalb 1 bis 15 Stunden ein 4-Benzoyl-l-methylpiperidin. Eine bevorzugte Methode verwendet als Lösungsmittel Tetrahy-drofuran, lässt die Mischung 2 Stunden am Rückfluss und so weiterhin über Nacht bei Raumtemperatur reagieren. wherein R represents hydrogen or methyl; Ri and R2 are identical or different and are hydrogen, halogen, linear or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, alkoxy having up to 5 carbon atoms, trifluoromethyl, hydroxy, phenoxy or phenyl with a Grignard reagent which consists of N- Methyl-4-chlorpi-55 peridine was produced, a 4-benzoyl-1-methylpiperidine is formed at a temperature of 15 ° C to the boiling point of a possible solvent within 1 to 15 hours. A preferred method uses tetrahydrofuran as the solvent, allows the mixture to reflux for 2 hours and so continue to react overnight at room temperature.
2. Durch die Reaktion eines obengenannten Piperidins mit einem substituierten Chloroformât, wie beispielsweise Phe-nylchloroformat oder einem Alkylchloroformat, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlo-«5 rid oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels innerhalb einiger Minuten bis 12 Stunden entsteht eine N-Carbonylverbindung der Formel 2. By reacting an above-mentioned piperidine with a substituted chloroform, such as phenyl chloroformate or an alkyl chloroformate, in the presence of an organic solvent, e.g. Methylene chloride or toluene, at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent within a few minutes to 12 hours, an N-carbonyl compound of the formula is formed
3 3rd
638 201 638 201
worin Y ein Phenyl oder Alkyl ist. Ein bevorzugtes Chloroformât ist Phenylchloroformat. wherein Y is phenyl or alkyl. A preferred chloroform is phenyl chloroformate.
3. Ein Benzoylpiperidin wird durch Abspaltung des Acyl-teils aus der obigen N-Carbonylverbindung hergestellt. Eine bevorzugte Abspaltungsmethode besteht darin, dass eine N-Carbonylverbindung in einer wässrigen Lösung von 30 bis 50%igem Kaliumhydroxyd und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, gelöst wird, und dass man die Lösung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des Lösungsmittels für die Dauer von 1 bis 60 Stunden reagieren lässt. 3. A benzoylpiperidine is produced by splitting off the acyl part from the above N-carbonyl compound. A preferred cleavage method is that an N-carbonyl compound in an aqueous solution of 30 to 50% potassium hydroxide and an organic solvent, e.g. Ethanol is dissolved, and that the solution is allowed to react at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent for a period of 1 to 60 hours.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durchgeführt werden, indem man ein Indol der Formel II The process according to the invention can be carried out by using an indole of the formula II
R- R-
(II) (II)
R R
in einem Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Äther, mit Oxalylchlorid bei einer Temperatur zwischen —15 und + 15°C für die Dauer von wenigen Minuten bis zu 1 Stunde reagieren lässt, um ein entsprechendes 3-Indolglyoxyloylchlorid zu bilden, das dann einer gekühlten Lösung von 4-Benzoylpiperidin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, das gegebenenfalls einen Säurebinder, wie z.B. Kali-umcarbonat, enthalten kann, zugesetzt wird. Diese Mischung lässt man bei einer Temperatur zwischen 15 und 40°C für die Dauer von wenigen Minuten bis zu 12 Stunden reagieren, um ein 4-Benzoyl-l-(indol-3-ylglyoxyloyl)piperidin der Formel in a solvent such as e.g. anhydrous ether, with oxalyl chloride at a temperature between -15 and + 15 ° C for a period of a few minutes to 1 hour to form a corresponding 3-indolglyoxyloyl chloride, which is then a cooled solution of 4-benzoylpiperidine in a suitable organic solvents, such as Chloroform, which optionally contains an acid binder, e.g. Potassium carbonate, may be added. This mixture is allowed to react at a temperature between 15 and 40 ° C for a period of a few minutes to 12 hours to give a 4-benzoyl-l- (indol-3-ylglyoxyloyl) piperidine of the formula
-OC -OC
zu bilden. to build.
Ein oben beschriebenes (Indol-3-ylglyoxyloyl)piperidin wird dann zum Arylhydroxymethylpiperidyläthylindol der Formel I reduziert. Eine bevorzugte Methode verwendet Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel, Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, den Siedepunkt des Lösungsmittels als Reaktionstemperatur und eine Reaktionszeit von einigen Minuten bis zu 5 Stunden. An (indol-3-ylglyoxyloyl) piperidine described above is then reduced to the arylhydroxymethylpiperidyläthylindol of formula I. A preferred method uses lithium aluminum hydride as the reducing agent, tetrahydrofuran as the solvent, the boiling point of the solvent as the reaction temperature and a reaction time of a few minutes to 5 hours.
Die Verbindungen der Formel I sind dank ihrer beruhigenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem bei Säugetieren als Sedative geeignet. Diese Wirkung wird beim Mäusebeobachtungstest, einem Standardtest für Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem (Psychopharmacologia, 9, 259 (1966), unter Beweis gestellt. Thanks to their calming effects on the central nervous system in mammals, the compounds of the formula I are suitable as sedatives. This effect is demonstrated in the mouse observation test, a standard test for sedatives for the central nervous system (Psychopharmacologia, 9, 259 (1966)).
Einige Verbindungen der Formel I sind auch geeignet als blutdrucksenkende Mittel aufgrund ihrer Fähigkeit, den Blutdruck bei Säugetieren zu senken. Die blutdrucksenkende Wirkung wird gemessen in der spontan hypertensiven Ratte nach der Methode, die in A. Schwartz, Ed., Methods in Pharmaco-logy, Bd. I, Seite 135, Appleton-Century-Crofts, New York, New York 1971, beschrieben ist. Nach diesem Verfahren wird einer Gruppe von 5 Tieren eine Dosis von 100 mg der Verbin-5 dung per kg Körpergewicht oral verabreicht und die Wirkung mit einer Kontrollgruppe derselben Anzahl verglichen. Some compounds of Formula I are also useful as antihypertensive agents because of their ability to lower blood pressure in mammals. The hypotensive effect is measured in the spontaneously hypertensive rat according to the method described in A. Schwartz, Ed., Methods in Pharmacology, Vol. I, page 135, Appleton-Century-Crofts, New York, New York 1971 is. According to this method, a dose of 100 mg of the compound per kg of body weight is administered orally to a group of 5 animals and the effect is compared with a control group of the same number.
Die Verbindungen der Formel I sind geeignete Analgetica dank ihrer schmerzlindernden Wirkung bei Säugetieren. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird durch den Test unter Be-10 weis gestellt, bei dem durch 2-Phenyl-l ,4-benzochinon Schmerzkrämpfe bei Mäusen hervorgerufen werden. Dieser Test stellt einen Standardtest für Analgetica dar [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 (1957) 79]. The compounds of formula I are suitable analgesics thanks to their analgesic effect in mammals. The effectiveness of the compounds is demonstrated by the test under Be-10, in which 2-phenyl-1,4-benzoquinone causes pain cramps in mice. This test represents a standard test for analgesics [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 (1957) 79].
Durch die obigen Tests wurde festgestellt, dass die Verbin-15 düngen der Formel I geeignete Sedative sind und sich zur Behandlung von Hypertension und zur Linderung von Schmerzen eignen, wenn sie bei Säugetieren in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. From the above tests it was found that the Verbin-15 fertilizers of formula I are suitable sedatives and are suitable for the treatment of hypertension and for the relief of pain when administered in mammals in doses of 0.1 to 100 mg / kg body weight .
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind: 20 3-/2- [4-(4-Chlorphenylhydroxymethyl)piperidyl] äthyl/indol; 3-/2-[4-(4-Isopropylphenylhydroxymethyl)piperidyl]äthyl/indol; und Examples of compounds of the formula I are: 20 3- / 2- [4- (4-chlorophenylhydroxymethyl) piperidyl] ethyl / indole; 3- / 2- [4- (4-isopropylphenylhydroxymethyl) piperidyl] ethyl / indole; and
Die Verbindungen der Formel I können einem Patienten auf die jeweils geeignete Weise verabreicht werden, z.B. oral, 25 intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitoneal. Die bevorzugte Anwendungsmethode ist oral, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger, oder in Gelatinekapseln oder Tabletten. Oder sie können in Träger oder Bindemittel eingearbeitet und in Form von Tabletten, 30 Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummis u.ä. angewendet werden. Der Gehalt dieser Präparate sollte mindestens 0,5% an aktiver Verbindung sein, kann aber je nach der speziellen Anwendung variiert werden. Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist 35 so bemessen, dass man geeignete Dosierungen erhält. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate werden so hergestellt, dass eine orale Dosierungseinheit zwischen 1 und 200 mg an aktiver Verbindung enthält. The compounds of formula I can be administered to a patient in any suitable manner, e.g. oral, 25 intramuscular, intravenous, subcutaneous or intraperitoneal. The preferred method of application is oral, e.g. with an inert diluent or with an edible carrier, or in gelatin capsules or tablets. Or they can be incorporated into carriers or binders and in the form of tablets, 30 lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gums and the like. be applied. The content of these preparations should be at least 0.5% of active compound, but can be varied depending on the specific application. The proportion of active compound in such preparations is such that suitable dosages are obtained. Preferred preparations and preparations are produced in such a way that an oral dosage unit contains between 1 and 200 mg of active compound.
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u.ä. können auch die 40 folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie z.B. Tragant-Gummi oder Gelatine, einen Träger bzw. ein Bindemittel, wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel, wie Algin-säure, Kartoffelstärke u.ä., ein Schmiermittel, wie Magne-siumstearat, und einen Süssstoff, wie Sucrose oder Saccharin, m einen Geschmacksstoff, wie z.B. Pfefferminz, Methyl-Salicylat oder Orangen-Aroma. Hat die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel, kann diese zusätzlich zu den obengenannten Stoffen einen flüssigen Träger, wie z.B. ein fettes Öl, enthalten. Andere Formen von Dosierungseinheiten können verschiedene so andere Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z.B. Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder beiden zugleich überzogen sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Sucrose als Süssstoff und bestimmte Konservie-55 rungsmittel, Färb- und Färbemittel sowie Geschmacksstoffe enthalten. Stoffe, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen eingesetzt werden, müssen pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen ungiftig sein. Tablets, pills, capsules, lozenges, etc. can also contain the following 40 components: a binder, such as e.g. Tragacanth gum or gelatin, a carrier or binder such as starch or lactose, a disintegrant such as alginic acid, potato starch and the like, a lubricant such as magnesium stearate and a sweetener such as sucrose or saccharin, m a flavoring such as Peppermint, methyl salicylate or orange flavor. If the dosage unit is in the form of a capsule, in addition to the above-mentioned substances it can be a liquid carrier, e.g. a fatty oil. Other forms of dosage unit may contain various substances, such as other ones, which modify the physical form of the dosage unit, e.g. Covers. So tablets or pills can be coated with sugar, shellac or both at the same time. A syrup can contain, in addition to the active compounds, sucrose as a sweetener and certain preservatives, coloring and coloring agents as well as flavorings. Substances used to make these various compositions must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used.
Für die parenterale therapeutische Verabreichung können so die aktiven Verbindungen der Formel I in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet sein. Diese Präparate sollten mindestens 0,1% an aktiver Verbindung enthalten, dieser Wert kann jedoch bis zu 30 Gew.-% abgewandelt werden. Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so, dass eine 65 geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate werden so hergestellt, dass eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthält. For parenteral therapeutic administration, the active compounds of the formula I can thus be incorporated into a solution or suspension. These preparations should contain at least 0.1% of active compound, but this value can be modified up to 30% by weight. The proportion of active compound in such preparations is such that a suitable dosage is obtained. Preferred preparations and preparations are prepared in such a way that a parenteral dosage unit contains between 0.5 and 100 mg of active compound.
638 201 638 201
4 4th
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser, für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte Öle, Polyäthylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Zusätze, wie Ben-zylalkohol oder Methylparahydroxybenzoat, Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelierungsmittel, wie Äthylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Hilfsmittel zur Einstellung des Tonus, wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Ampullen aus Glas oder Plastik enthalten sein. The solutions or suspensions can also contain the following components: a sterile diluent, such as water, for injections, salt solutions, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents, antibacterial additives, such as benzyl alcohol or methyl parahydroxybenzoate, antioxidants, such as ascorbic acid or sodium bisulfite, chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, buffers such as acetates, citrates or phosphates, and auxiliaries for adjusting the tone, such as, for example Sodium chloride or dextrose. The parenteral preparation can be contained in ampoules, disposable syringes or multi-dose ampoules made of glass or plastic.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert. The invention is illustrated by the following example.
Beispiel example
A. 8,7 g Oxalylchlorid werden einer auf etwa —10°C gekühlten gerührten Lösung von 12,0 g 5,6-Dimethoxy-2-methyl-indol in 250 ml Äther zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Ein leuchtend oranger Niederschlag von 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-in-dol-glyoxylyl-chlorid fällt aus, der sofort für den nächsten Verfahrensschritt Verwendung findet. A. 8.7 g of oxalyl chloride are added dropwise to a stirred solution of 12.0 g of 5,6-dimethoxy-2-methyl-indole in 250 ml of ether, cooled to about -10 ° C. After the reaction is complete, the mixture is stirred for 10 minutes. A bright orange precipitate of 5,6-dimethoxy-2-methyl-3-in-dol-glyoxylyl chloride precipitates, which is immediately used for the next process step.
B. Die obige Äther-Suspension von 5,6-Dimethyl-2-methyl--3-indol-glyoxylyl-chlorid wird nach und nach einer gerührten Mischung von 4-Benzoylpiperidin, 150 ml Wasser, 150 ml Chloroform und 25 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein braunes Öl, das mit Cyclohexan angerieben und dann 16 Stunden lang mit Äther gerührt wird. Das Ergebnis ist ein weisser Feststoff, der abgesaugt, getrocknet und dreimal aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 4-Ben-zoyl-l-(5,6-dimethoxy-2-methylindol-3-ylglyoxyloyl)piperidin. s Schmelzpunkt 188 bis 190°C. B. The above ether suspension of 5,6-dimethyl-2-methyl-3-indole-glyoxylyl chloride is gradually added to a stirred mixture of 4-benzoylpiperidine, 150 ml water, 150 ml chloroform and 25 g potassium carbonate . The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The organic phase is separated off and the solvent is removed. What remains is a brown oil, which is rubbed with cyclohexane and then stirred with ether for 16 hours. The result is a white solid which is suction filtered, dried and recrystallized three times from methanol. 4-Ben-zoyl-l- (5,6-dimethoxy-2-methylindol-3-ylglyoxyloyl) piperidine is obtained. s Melting point 188 to 190 ° C.
Analyse für C25H26N2O5: Analysis for C25H26N2O5:
berechnet: C 69,10 H 6,03 N 6,45 gefunden: C 68,98 H 6,20 N 6,38 calculated: C 69.10 H 6.03 N 6.45 found: C 68.98 H 6.20 N 6.38
10 C. Eine Lösung von 20,2 g 4-Benzoyl-l-(5,6-dimethoxy-2--methylindol-3-ylglyoxyloyl)piperidin in 200 ml Tetrahydro-furan wird nach und nach einer gerührten Lösung von 9,6 g Lithium-aluminium-hydrid in 210 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff am Rückfluss zugetropft. Man setzt das Rühren 15 und das Kochen am Rückfluss 3 Stunden fort. Die Mischung wird gekühlt in einem Eisbad und das überschüssige Hydrid mit Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Zurück bleibt ein fast weisser Schaum, der mit Cyclohexan angerieben wird zu ei-20 nem fast weissen Puder. Das Oxalat wird durch Lösen der freien Base in Isopropanol und langsames Zusetzen einer Lösung von Oxalsäure in Isopropanol hergestellt. Das unlösliche Oxalat wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält weisse Kristalle von 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-[2-(4-25 -phenylhydroxymethyl-piperidyl)äthyl]indol-oxalat. Schmelzpunkt 152 bis 154°C. 10 C. A solution of 20.2 g of 4-benzoyl-1- (5,6-dimethoxy-2-methylindol-3-ylglyoxyloyl) piperidine in 200 ml of tetrahydrofuran is gradually added to a stirred solution of 9.6 g of lithium aluminum hydride in 210 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under nitrogen at reflux. Stirring 15 and refluxing are continued for 3 hours. The mixture is cooled in an ice bath and the excess hydride is decomposed with water. The mixture is filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. What remains is an almost white foam that is rubbed with cyclohexane to an almost white powder. The oxalate is prepared by dissolving the free base in isopropanol and slowly adding a solution of oxalic acid in isopropanol. The insoluble oxalate is filtered off and recrystallized from ethanol. White crystals of 5,6-dimethoxy-2-methyl-3- [2- (4-25 -phenylhydroxymethyl-piperidyl) ethyl] indole oxalate are obtained. Melting point 152 to 154 ° C.
Analyse für C25H32N2O3 . (C02H)2: Analysis for C25H32N2O3. (C02H) 2:
berechnet: C 65,04 H 6,87 N 5,62 gefunden: C 65,02 H 6,87 N 5,61 calculated: C 65.04 H 6.87 N 5.62 found: C 65.02 H 6.87 N 5.61
v v
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH312877A CH635584A5 (en) | 1977-03-11 | 1977-03-11 | Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH638201A5 true CH638201A5 (en) | 1983-09-15 |
Family
ID=4249210
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH312877A CH635584A5 (en) | 1977-03-11 | 1977-03-11 | Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds |
| CH461781A CH638201A5 (en) | 1977-03-11 | 1981-07-14 | Process for preparing novel arylhydroxymethylpiperidyl indoles |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH312877A CH635584A5 (en) | 1977-03-11 | 1977-03-11 | Process for preparing novel benzoylpiperidylalkyl indoles and related compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH635584A5 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10153346A1 (en) | 2001-10-29 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituted indoles |
-
1977
- 1977-03-11 CH CH312877A patent/CH635584A5/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-14 CH CH461781A patent/CH638201A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH635584A5 (en) | 1983-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004952B1 (en) | Spiro-(dihydrobenzofuranpiperidines and -pyrrolidines) and derivatives thereof, methods for their preparation and medicines containing them | |
| DE2542881C3 (en) | Racemic or optically active benzyl alcohol derivatives, processes for their preparation and therapeutic preparation containing them | |
| DE60209929T2 (en) | SUCCINATE SALTS OF 58; 8; 14-TRIATETRACYCLO [10.3.1.0 2,11 .0 4,9] -HEXADECA-2,11,3,5,7,9-PENTAES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| CH616676A5 (en) | ||
| DE69707659T2 (en) | ISATINE DERIVATIVES AS ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS AND ANALGETICS | |
| DE2851435A1 (en) | SUBSTITUTED AMIDE DERIVATIVES OF L- AND DL-PHENYLGLYCINE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE DERIVATIVES | |
| DE69020205T2 (en) | Carbonates of eseroline, a process for their preparation and their use as medicines. | |
| DE2708913A1 (en) | BENZOYL PIPERIDYALKYL INDOLES AND RELATED COMPOUNDS | |
| DE69012650T2 (en) | Piperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same. | |
| DE3402060A1 (en) | SUBSTITUTED 5,11-DIHYDRO-6H-DIBENZ (B, E) AZEPIN-6-ONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| EP0004951A1 (en) | N-(3-benzoylpropyl)-spiro-(dihydrobenzofuranpiperidines and -pyrrolidines), derivatives thereof, methods for their preparation and their use for medicines | |
| DE69232484T2 (en) | HYDROISOCHINOLINDERIVATE | |
| DE2616616A1 (en) | 1- (TRIARYLALKLYL) -4-PHENYLPIPERIDE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR MANUFACTURING AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2362754C2 (en) | Oxazoline compounds containing cyclopropylalkylamino radicals, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DE69016531T2 (en) | 2,3-Dihydro-1- (pyridinylamino) indoles, process for their preparation and their use as medicaments. | |
| DE3851643T2 (en) | 9-Amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds, intermediates, a process for their preparation and their use as medicines. | |
| DE2339396C2 (en) | N-substituted 1-amino-3-phenoxypropan-2-ols, their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals which contain these compounds | |
| DE2708110A1 (en) | PYRROLBENZOXAAZA ALKANES | |
| DE2653147C2 (en) | ||
| DE1940566B2 (en) | 1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3ethylaminopropane, process for its preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2817083A1 (en) | BENZYLISOCHINOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| EP0002672A2 (en) | Substituted pyrrolidines, process for their preparation and medicaments containing them | |
| DE1620141A1 (en) | Process for the preparation of an aminomethylindole | |
| CH638201A5 (en) | Process for preparing novel arylhydroxymethylpiperidyl indoles | |
| DE2705949C2 (en) | 4- (Benzoylamino) piperidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |