DE2616616A1 - 1-(triarylalklyl)-4-phenylpiperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
1-(triarylalklyl)-4-phenylpiperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthaltenInfo
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Description
G. D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A.
Skokie, 111., V.St.A.
l-(Triarylalkyl)-4-phenylpiperidinderivates Verfahren zu
ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten
Die Erfindung betrifft l-(Triarylalkyl)-4-pheny!piperidinderivate
der allgemeinen Formel
Ar"
Ar'-C-(AIk)-N
Ar
(D
worin Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Ar und Ar»
Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis i Kohlenstoff-
609844/1249
atomen oder durch Halogenatome substituierte Phenylreste darstellen; Artf einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome substituierten
Phenylrestj einen Pyridylrest oder einen Thienylrest
darstellt; X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische
Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Beispiele für die als Alk bezeichneten Alkylengruppen sind die Äthylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe. Beispiele
für die Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Beispiele für die Alkanoylgruppen sind die
Äthanoyl-, Propanoyl-, Butanoyl- oder Pentanoylgruppe. Beispiele für die Halogenatome sind das Fluor-, Chlor-, Bromoder
Jodatom.
Die freien organischen Basen der vorliegenden Erfindung bilden nicht-toxische Säureadditionssalze mit verschiedenen
organischen und anorganischen Säuren.Derartige Salze werden
mit Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure,
Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und verwandten
Säuren gebildet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
609844/1?49
Ar"
Ar'-C-(Alk)-N
-O(Alkyl)
CU)
worin Alk die vorstehende Bedeutung hat oder eine Gruppe 0 ·
Il
-Alk'-C- bedeutet j worin die freie Valenz der Carbonylgruppe
an das Stickstoffatom gebunden ist und Alk1 eine Alkylengruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, "Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Ar,
Ar', Arft und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt, wobei eine Verbindung der
allgemeinen Formel
Ar"
Ar'-C-(AIk)-N Ar
(III)
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gebildet wird, worin Alk, Ar, Ar1, Ar'' und X die vorstehenden
Bedeutungen aufweisen, und diese Verbindung der Formel III gegebenenfalls,
(a) wenn eine Verbindung der Formel I, worin R eine Alkanoylgruppe
bedeutet, gewünscht wird, mit einem geeigneten Anhydrid in einem basischen Medium zu dem gewünschten
Ester der Formel I verestert oder
(b) wenn eine Verbindung der Formel I, worin R eine Alkylgruppe
bedeutet, gewünscht wird, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Natriumhydrid behandelt und anschließend
unter Bildung des gewünschten Äthers der Formel I mit einem Alkylhalogenid behandelt.
Geeignete Reduktionsmittel für die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind Hydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobuty!aluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid.
Ein besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid. Zu den organischen
Lösungsmitteln, die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignet sind, gehören z.B. Tetrahydrofuran,
Äthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und der Dimethyläther von Diäthylenglykol. Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel bevorzugt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der
Formel
Ar"
Ar'-C-(AIk)-Z
I ■
Ar
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worin Alk, Ar, Ar' und Ar" die vorstehenden Bedeutungen
aufweisen und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Benzol,
Methylenchlorid, 4-Methyl-2-pentanon oder Cyclohexan, in
Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Triäthylamin oder Kaliumcarbonat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2OR
umsetzt, worin R und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R der Formel I eine Alkyl- oder Alkanoylgruppe
bedeutet, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar"
Ar'-C-H Ar
v/orin Ar, Ar' und Ar* ' die vorstehenden Eedeutungen aufweisen,
in einen geeigneten organischen Lösungsmittel mit n-Butyllithium
umsetzt und dieses Reaktionsgemisch weiter mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
6 0 9 8 4 4/12^9
CH2OR'
umsetzt, worin Alk und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Rf eine
Alkyl- oder Alkanoy!gruppe darstellt, wobei die Verbindungen
der Formel I erhalten werden, worin R eine Alkyl- oder Alkanoylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie sind wirksame Mittel gegen Durchfall, die nur eine sehr geringe oder gar keine analgesische
Wirkung zeigen.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel gegen Durchfall wird durch ihre Fähigkeit zur Hemmung
der Beweglichkeit des Magen-Darm-Traktes erläutert, wie sie
in den folgenden Versuchen getestet werden kann.
Kohletest
Das hier angewendete Verfahren wurde von bekannten Verfahren (Macht und Barba-Gose, 1931, Janssen undJageneau, 1957, Sanvordeher
und Dajani, 1975) abgeleitet. Männliche Charles River Mäuse (20 bis 25 g, η = 6), die man zuvor 2h Stunden
lang fasten ließ, wurden durch orale Verabreichung der Testverbindungen
in Form einer wäßrigen Lösung oder einer Suspension in 0,5 % Methylcellulose vorbehandelt. Dabei wurde ein
konstantes Volumen von 10 ml/kg angewendet. 30 Minuten nach
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der Verabreichung der Testverbindungen wurde den Tieren eine einzige orale Dosis an Tierkohle (0,2 ml pro Haus einer 10%-igen
Suspension von Tierkohle in 1,0 % Methylcellulose) gegeben.
3j5 Stunden nach Verabreichung der Tierkohle wurden
die Tiere getötet, und das Zökum wurde auf Abwesenheit oder Gegenwart von Tierkohle auf Basis alles oder nichts untersucht
.
Die mittlere wirksame Dosis (ED™) wurde für jede Verbindung
unter Anwendung der logistischen Methode von Berkson (1953) berechnet.
Ausgewachsene männliche Charles River Ratten wurden 24 Stunden
vor dem Test ohne Nahrung in Gemeinschaftskäfigen gehalten, wobei sie Zugang zu Wasser hatten. 1 Stunde vor der
Verabreichung von Rizinusöl in einer Dosis von 1,0 ml pro Ratte in den Magen wurde die Testverbindung suspendiert in
0,5 % Methylcellulose in den Mangen verabreicht. Die Ratten wurden dann in stündlichen Intervallen für eine Dauer bis zu
8 Stunden nach der Verabreichung des Rizinusöls auf das Auftreten oder Nichtauftreten von Diarrhöe untersucht. Die mittlere
wirksame Dosis für die Verbindung zu jedem stündlichen Intervall wurde unter Anwendung der Methode von Berkson
(1953) berechnet. Nach Untersuchungen in den vorstehenden Verfahren erwies sich das 1-(3S3,3-Triphenylpropyl)-ilphenyl-4-hydroxymethylpiperidin
in seiner Fähigkeit zur Hemmung der Motilität im Magen-Darm-Trakt als sehr wirksam.
Die Abschätzung der analgesischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Mäusetest mit heißer Platte und
im Schwanz-Klemm-Test durchgeführt.
80984 4/12h9
Eine ausgewachsene männliche Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g wird in einem eng begrenzten Zylinder auf eine
heiße Platte gesetzt, deren Temperatur auf 55 + 0,3°C eingestellt und gehalten wird. Die Reaktionszeit, die die Maus
benötigt, bis sie eine Pfote beleckt oder hochspringt, wird 60, 40 und 20 Minuten vor der Verabreichung der Testverbindung
und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung festgestellt. Die "normale" Reaktionszeit
wird als Mittelwert der drei Reaktionszeiten vor der Behandlung bestimmt. Eine positive Reaktion besteht aus einer Reaktionszeit,
die größer als die zweifache normale Reaktionszeit zu jedem der Zeitpunkte nach der Behandlung ist. Eine
Dosis der Test verbindung xiird dann als wirksam angesehen,
wenn 50 % oder mehr der untersuchten Tiere eine positive Reaktion zeigen.
Eine spezielle Klammer wird auf die Schwanzwurzel der Maus
(ausgewachsene männliche Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g) angewendet, und man mißt die Zeit, die vergeht, bis
das Tier sich umdreht und nach der Klammer beißt. Die Empfindlichkeit jeder Maus wird eine halbe Stunde vor Verabreichung
der Testverbindung bestimmt. Nur solche Mäuse, die
versuchen, die Klammer zu beißen, werden in den Versuch einbezogen. Die Testverbindung wird dann xntraperitoneal verabreicht,
und die Reaktion auf die Anbringung der Klammer wird nach 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung bestimmt.
Eine Reaktion wird als positiv'angesehen, wenn das Tier zu
jedem der Versuchszeitpunkte eine längere als die zweifache Zeit wie vor der Verabreichung der Testverbindung benötigt,
609844/1249
bis es die Klammer beißt. Eine Testverbindung wird als wirksam
angesehen, wenn 50 % oder mehr der Tiere, die untersucht
wurden, eine positive Reaktion zeigen. Nach einer Untersuchung in dem vorstehenden Verfahren erwies sich das ΙΟ,
3 S3-Triphenylpropyl)-1I-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin
als sehr wenig analgesisch wirksam.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen in 0C und die Mengen in
Gewichtsteilen angegeben, wennn nichts anderes angegeben ist.
wc
Ein Gemisch aus zwei Teilen Triphenylcarbinol und 8 Teilen Malonsäure.wurde 31 Stunden auf 170°C erhitzt. Dieses Gemisch
wurde anschließend abgekühlt und dann in heißem Äthanol gelöst. Beim Kühlen kristallisierte aus dem Äthanol 3»3,3-Tripheny!propionsäure
mit einem Schmelzpunkt von l82°C aus. Anschließend wurde 1 Teil 3j3s3~Triphenylpropionsäure mit
5 Teilen Thionylchlorid 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt
wurde, wobei rohes 3 33,3-Triphenylpropionylchlorid erhalten
wurde. Anschließend wurden 9 Teile dieses 3,3,3-Triphenylpropronylchlorids
mit 27,0 Teilen ^-Phenyl-il-piperidincarbonsäure-äthylester
in Gegenwart von 4 Teilen Triäthylamin in Benzol umgesetzt. Das erhaltene Amid wurde bei Rückflußtemperatur
2,5 Stunden lang mit 5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und
mit 15$iger wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt, um etwaiges nicht-umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid zu zer-
4/1249
- ίο -
setzen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert
und mit Äther gewaschen. Die Ätherlösung wurde eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde dann in !Obiger
Salzsäure aufgeschlämmt und zwischen der Säure und Äther verteilt. Die wässrige Phase, die ein unlösliches Öl
enthielt, wurde mit Methylenchlorid extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen
dieser Methylenchloridlosung erhielt man einen Peststoff,
der in Aceton aufgenommen und mit Äther ausgefällt wurde, wobei das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 256 bis 259°C erhalten wurde.
Wenn anstelle des vorstehend eingesetzten Triphenylcarbinols 2 Teile (p-Chlorphenyl)-diphenylmethanol verwendet werden
und das vorstehende Verfahren im wesentlichen wiederholt wird, so erhält man das l-C3-(p-Chlorphenyl)-3s3-diphenylpropylJ-^-phenyl-^-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid.
Wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 1 praktisch wiederholt und anstelle von Triphenylcarblnol 2 Teile 1,1-Diphenyl-l-(p-tolyl)-methanol
verwendet, so erhält man das l-C3-(p-Tolyl)-3,3-diphenylpropylJ-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid.
Ein Gemisch aus 18,9 Teilen 4-Phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester,
8l,l Teilen 4-Methyl-2-pentanon, 7,2 Teilen
Äthylenoxid und 40 Teilen Methanol wurde in einem Kolben
(citric bottle) 3 Tage lang auf etwa 650C erhitzt. Die erhaltene
Lösung wurde abgekühlt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und das als Rückstand erhaltene
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- li -
Material wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Anschließend wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt und
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde dann zwischen verdünnter Salzsäure und Äther verteilt. Anschließend wurde
die salzsaure Schicht mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert.
Der Äther wurde über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und sodann konzentriert, bevor er schließlich mit
Pentan verdünnt wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, gewaschen und anschließend getrocknet
und schließlich aus Hexan umkristallisiert, wobei der l-(2-Hydroxyäthyl)-1l-phenylpiperidincarbonsäure--(i0-äthylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 82 bis 85°C erhalten wurde.
Aus 9,1 Teilen des vorstehend erhaltenen Esters und 330
Teilen Methylenchlorid wurde eine Lösung hergestellt. Diese Lösung wurde bei Eisbadtemperatur mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigt und sodann mit 8 Teilen Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 75 Minuten am Rückfluß erhitzt und
anschließend abgekühlt, worauf die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt wurden. Der erhaltene feste Rückstand
wurde mit Benzol gewaschen, an der Luft getrocknet und anschließend aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert,
wobei das-l-(2-Chloräthyl)-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 208 bis 213°C erhalten wurde. Eine Lösung aus 3,4 Teilen Diphenyl-2-pyridylmethan in 100 Teilen Cyclohexan
wurde bei 10 bis 15°C unter Stickstoff mit 8 Volumenteilen einer 2-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt.
Diese Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt,
worauf eine Lösung von l-(2-Chloräthyl)-4-phenylpiperidincarbon'3äure-(4)--äthylester,
die aus 4,7 Teilen des
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entsprechenden Hydrochloridsalzes in 2k Teilen Cyclohexan
erhalten worden war, zugesetzt wurde und.das Gemisch unter» Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt wurde. Die erhaltene
Lösung wurde abgekühlt, mit 105 Teilen Äther verdünnt und dann mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Anschließend
wurde die organische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, wobei
als Rückstand eine rotbraune gummiartige Masse erhalten wurde, die sich verfestigte. Dieser Rückstand wurde mit
Pentan gewaschen und anschließend an der Luft getrocknet, wobei der rohe l-C3,3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)-propyl3-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester
erhalten wurde. Ein Gemisch aus 3» ^ Teilen dieses rohen Esters und 0,88
Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 87 Teilen Äther wurde 1,3 Stunden lang unter Stickstoff und unter Rühren erhitzt. Das
Gemisch wurde dann durch den nacheinander erfolgenden Zusatz von 0,9 Teilen Wasser, 0,7 Teilen wässriger Natriumhydroxidlösung
und 3j2 Teilen Wasser zersetzt. Anschließend wurde
das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Piltrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand
wurde mit Pentan gewaschen und dann in 250 Teilen siedendem Äther gelöst. Diese Lösung wurde auf ein kleines Volumen
eingeengt und gekühlt, und der sich bildende Peststoff wurde durch Filtration abgetrennt und zweimal aus Äther umkristallisiert, wobei das l-C3s3-Diphenyl~3-(2-Pyridyl)-propylil-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 148 bis 1500C erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 1 Teil l-(3s3s3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-Jj-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid,
10 Teilen Pyridin und 3,2 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 2h Stunden lang stehengelassen.
Dann wurden flüchtige Stoffe unter vermindertem
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Druck entfernt und der erhaltene Rückstand zwischen verdünnter Natriumhydroxidlösung und Äther verteilt. Die Ätherschicht
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend mit einem Überschuß einer
Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanoi behandelt. Der sich bildende Peststoff wurde durch Filtration abgetrennt
und dann nacheinander mit Äther, Wasser und1 Äther gewaschen,
und an der Luft getrocknet, wobei das l-(3,3,3-TriphenylpropyD-if-phenyl-^-acetoxyiQethylpiperidin-hydrochlorid
mit .einem Schmelzpunkt von etwa 210 bis 213°C erhalten wurde.
Eine Lösung von 3 Teilen l-(3»3,3-Triphenylpropyl}-4-phenyl-4-hydroxymethy!piperidin
(erhalten aus dem entsprechenden Hydrochlorid), 0,35 Teilen Natriumhydrid in
Form einer 50£igen Suspension in Mineralöl und 70 Volumenteilen
1,2-Dimethoxyäthan wurde 1,5 Stunden lang unter Stickstoff und unter Rühren auf 37 bis 39°C erhitzt. Das
Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 0,9 Teile Methyljodid wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 20
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der
Rückstand mit Äther zerrieben. Der erhaltene Feststoff wurde dann durch Filtration abgetrennt, in Äther gelöst und mit
einem Überschuß einer Lösung van Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Der sich bildende Feststoff wurde durch
Filtration abgetrennt» mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet und anschließend weiter aus einem Gemisch aus
Methanol und Äther umkristallisiert, wobei das l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-methoxymethylpiperidin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 212 bis 213»5°C erhalten wurde.
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- 14 Beispiel 5
Ein Gemisch aus 63,7 Teilen Bis-2-chloräthylamin-hydrochlorid,
67,8 Teilen 4-Toluolsulfonylchlorid und 955 Teilen
Methylenchlorid wurde in einem Eisbad gekühlt und dann unter Rühren bei 5 bis 8°C mit 356 Volumenteilen einer wässrigen
2n Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 5 bis 8°C und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser,
verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und das als Rückstand erhaltene öl wurde aus Methanol umkristallisiert,
wobei das NjN-Bis-^-chloräthyD^-toluolsulfonamid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 45 bis 470C erhalten wurde.
Eine Lösung von 60 Teilen 4-Chlorphenylacetonitril und 118
Teilen N,N-Bis-(2-chloräthyl)-4-toluolsulfonamid in 720 Teilen getrocknetem Benzol wurde unter Rühren bei 10 bis 13°C
portionsweise mit 32,6 Teilen Natriumamid versetzt. Anschließend wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde
eine Stunde lang gerührt, während welcher Zeit die Temperatur zunächst auf 700C anstieg und dann wieder auf 43°C abfiel.
Anschließend wurde das Gemisch mit eiskaltem Wasser versetzt, worauf sich ein feiner Feststoff bildete. Dieser
Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet und dann in
siedendem Methanol zerrieben. Der ungelöste Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei das l-(4-Toluolsulfonyl)-4-(4-chlorphenyl)-piperidincarbonitril-(4)
mit einem Schmelzpunkt von etwa 202 bis 2O6°C erhalten wurde. ;
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45,5 Teile einer 75%igen Schwefelsäure wurden unter Rühren
niit 37,5 Teilen des vorstehend erhaltenen Nitrils versetzt. Die erhaltene Paste wurde 1,5 Stunden lang unter Rühren auf
l40 bis 1500C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt
und mit 120 Teilen wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde dann destilliert, bis die Gefäßtemperatur
1250C erreicht hatte. Nun wurde ein Zusatz von Äthanol und
eine Destillation noch zweimal wiederholt, bevor das Gemisch schließlich auf 150°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt wurde. Anschließend wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, das überschüssiges Natriumhydroxid enthielt. Das
Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde dann
auf 0°C gekühlt und filtriert, um Peststoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde dann destilliert, wobei eine Flüssigkeit
mit einem Siedepunkt von 120 bis 1250C bei 0,1 mm Druck erhalten
wurde. Das Destillat wurde anschließend auf eine Temperatur von etwa -700C abgekühlt, worauf eine gummiartige
Masse ausfiel, und die verbleibende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt. Der Feststoff wurde mit kaltem Pentan
gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei der rohe 4-(4-Chlorphenyl)-piperidincarbonsäure-(4)-äthylester
erhalten wurde.
Eine Lösung von 3,3 Teilen 3,3,3-Tripheny!propionsäure in
108 Teilen trockenem Benzol wurde mit 1,8 Teilen Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß
erhitzt, bevor es abgekühlt wurde, und dann wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt. Der
Rückstand wurde in 88 Teilen trockenem Benzol gelöst, und das Lösungsmittel wurde wieder unter vermindertem Druck entfernt,
wobei als Rückstand ein Öl erhalten wurde. Dieses öl wurde erneut in 88 Teilen trockenem Benzol gelöst und bei
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15 bis 250C unter Rühren mit einer Lösung von 2,9 Teilen
4-(4-Chlorphenyl)- piperidincarbonsäure-(4)-äthylester und 1,1 Teilen Triäthylamin in 27 Teilen trockenem Benzol versetzt.
Anschließend ließ man das Gemisch 16 Stunden lang stehen, bevor es nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure, Wasser und verdünnter wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen wurde. Anschließend wurde das Gemisch über
Natriumsulfat getrocknet 3 und das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck verdampft, wobei als Rückstand eine gumrniartige Masse zurückblieb. Diese gummiartige Masse verfestigte
sich beim Zerreiben mit Pentan, und das erhaltene Gemisch wurde anschließend filtriert, mit Pentan gewaschen
und an der Luft getrocknet, wobei der l-(3»3,3"~Triphenylpropiony1)-4-(4-chlorpheny1)-piperidinearbonsäure-(4)-äthylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 95 bis 980C erhalten wurde. 3S8 Teile dieser Verbindung wurden im Verlauf
einer Stunde kontinuierlich unter Rühren am Rückfluß unter Stickstoff in eine Suspension aus 1,1 Teilen Lithiumaluminiumhydrid
in Äther extrahiert. Anschließend wurde noch weitere 15 Minuten lang gerührt, und dann wurde das Gemisch
durch nacheinander erfolgenden Zusatz von 1,1 Teilen Wasser, 0,8 Teilen einer 2G/?igen wässrigen Natriumhydroxidlösung
und 3s9 Teilen Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde filtriert,
und das anorganische Material wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten fitherlösungen wurden eingeengt und sodann
mit Pentan verdünnt. Der sich bildende Peststoff wurde durch
Filtration abgetrennt, mit einem Gemisch aus Äther und Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei
das 1-(3,3,3-Triphenylpropy1)-4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxymethylpiperidin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 156,5 bis
157,5°C erhalten wurde.
Wenn man das vorstehende Verfahren praktisch -wiederholt und
■ anstelle des dort verwendeten 4-Chlorphenylacetonitrils das
p-Tolylacetonitril einsetzt, so erhält man das l-(3,3,3-
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Triphenylpropyl)-4-(p-tolyl)-4-hydroxynethy!piperidin.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 10 Teilen Dipheny!methanol und 11,5 Teilen
Phosphorpentoxid in 115 Teilen Thiophen wurde 2 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Anschliessend
wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser geschüttelt. Es bildete sich jedoch eine Emulsion, so daß das Gemisch
weiter mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gemischt wurde, um die Emulsion zu brechen. Anschließend wurde
die Thiophenschicht abgetrennt und mit 210 Teilen Äther verdünnt und sodann nacheinander mit Wasser, wässriger 5#iger
Kaliumcarbonatlösung und gesättigter wässriger Natrium-
Chloridlösung gewaschen. Dann wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck verdampft, wobei ein öl zurückblieb, daß zunächst bei 300 bis 335°C destilliert wurde und sodann
erneut bei 15 mm· Druck und 83 bis 900C destilliert wurde.
Das erhaltene Material verfestigte sich und wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei das 2-Thienyldipheny!methan
mit einem Schmelzpunkt von etwa 64 bis 650C erhalten wurde.
Eine Lösung von 1,5 Teilen 2-Thienyldiphenylmethan in 40
Teilen Cyclohexan wurde mit 2,5 Volumenteilen einer 2,5-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Anschließend
wurden 0,67 Teile Kalium-t-butoxid zugesetzt, wobei sich sofort eine rote Farbe bildete. Das Gemisch wurde
1 Stunde lang gerührt und anschließend mit einer Lösung von l-(2-Chloräthyl)-4-phenyl-4-methoxymethylpiperidin in 12
Teilen Cyclohexan versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt und sodann
mit 70 Teilen Äther verdünnt. Anschließend wurde die orga-
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nische Schicht mit Wasser gewaschen und mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit der braunengummiartigen Masse, die sich gebildet hatte,
vereinigt und mit wässriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Diese alkalische Lösung wurde mit Äther
extrahiert, und der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff in
2-Propanol behandelt. Der sich bildende Niederschlag wurde abgetrennt und in Wasser gelöst, und die wässrige Lösung
wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Diese Lösung wurde anschließend mit Äther extrahiert und
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei eine hellbraune gumniiartige Masse
zurückblieb, die über einer Säule mit Silikagel chromatographiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt,
und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei als Rückstand ein öl erhalten wurde, das in Äthanol gelöst und mit Oxalsäure
gemischt wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Methanol
und Äther umkristallisiert, wobei das l-t3-(2-thienyl)-3,3-diphenylpropylJ-^-phenyl-^-methoxymethylpiperidin-oxalat
erhalten wurde.
4,4,4-Triphenylbutyronitril wurde nach einem üblichen Verfahren
zu 4,4,4-Tripheny!buttersäure hydrolysiert. Diese 4,4,4-Tripheny!buttersäure wurde anstelle der dort verwendeten
3,3i3-Tripheny!propionsäure in der Arbeitsweise von
Beispiel 1 eingesetzt, und es wurde nach dieser Arbeitsweise von Beispiel 1 das 1-(4,4,4-Tripheny!butyl)-4-pheny1-4-hydroxymethy!piperidin
erhalten.
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Ein Gemisch aus 1,7 Teilen 333,3-Triphenylpropylchlorid,
0,49 Teilen ^-Phenyl-^-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid,
0,46 Teilen Kaliumcarbonat, 0,17 Teilen Kaliumiodid, 1 Teil
Wasser und 3»2 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 2 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und
Wasser verteilt. Die organische Schicht wur.de abgetrennt, mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels blieb ein halbfester Rückstand
zurück, der in Äther aufgeschlämmt und anschließend filtriert
wurde, um den Peststoff zu entfernen. Aus dem Piltrat wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei ein öliger Rückstand
zurückblieb, der in Hexan unter Rückfluß aufgenommen wurde. Die Hexanlösung wurde anschließend dekantiert und abgekühlt,
und der sich bildende ölige Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat
erhielt man das l-(393»3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-1J-hydroxymethy!piperidin.
Es wurden pharmazeutische Zubereitungen mit Hilfe der erfindungsgemäßen
Verbindungen hergestellt, wobei sich die angegebenen Mengen jeweils auf 1 000 Tabletten, Kapseln, Suppositorien
oder parenterale Verabreichungsformen beziehen. Die folgenden pharmazeutischen Zubereitungen wurden hergestellt:
Tabletten
2,5 g einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. l-(3,3,3-TriphenylpropyD-^-phenyl-'t-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid,
609844/1249 .
wurden in Isopropy!alkohol gelöst und auf 380 g Lactose
verteilt. Das Gemisch wurde an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42mm gesiebt.
100 g Maisstärke und 15 g Polyvinylpyrrolidon wurden dem Gemisch aus Lactose und wirksamer Substanz zugesetzt, sorgfältig
damit gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gesiebt. Anschließend wurde das
Gemisch mit Isopropylalkohol granuliert, auf Tabletts ausgebreitet und 16 Stunden bei 49°C getrocknet. Das getrocknete
Granulat wurde anschließend gesiebt. Dann wurde das Granulat sorgfältig mit 2,5 g Magnesiumstearat gemischt und dieses
Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe verpresst. Auf diese Weise wurden 1 000 Tabletten mit einem Gehalt an wirksamem
Bestandteil von 2,5 mg pro Tablette erhalten.
Kapseln
2,5 g l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid
wurden sorgfältig mit 95*75 g Maisstärke und 95s75 S Lactose gemischt, durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 0,42 0^ gesiebt und erneut
gemischt. Anschließend wurden 6,0 Talkum zugesetzt, und das Gemisch wurde sorgfältig vermischt und mit der Hand oder mit
einer Maschine in geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt,
wobei jeweils 200 mg Füllung pro Kapsel eingefüllt wurden. Auf diese Weise wurden 1 000 Kapseln mit einem Gehalt des
wirksamen Bestandteils von 2,5 mg pro Kapsel erhalten.
Bei der Herstellung der Tabletten und Kapseln mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Exzipienten
verwendet werden. Beispiele für derartige Exzipienten sind Zucker, wie z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder
Sorbit; Stärken, wie z.B. Maisstärke, Tapiokästärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie z.B. Natriumcarboxy-
609844/1249 .
methylcellulose, Äthylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine;
Calciumphosphate, wie z.B. Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat;
Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate,
wie z.B. Magnesiumstearat; stearinsaure pflanzliche ölej wie z.B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl,
Olivenöl, Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel); Äthylenglykol-polymerisate;
ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe; sowie andere nicht-toxische verträgliche
Füllstoffe, Bindemittel, den Zerfall begünstigende Mittel (disintegrants) und Gleitmittel, wie sie üblicherweise
in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.
0,5 g l-(3»3j3-Triphenylpropyl)-2l-phenyl-iJ-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid
wurden in 0,5 1 Äthanol und 55O 1
Sesamöl gelöst, filtriert und in Ampullen eingefüllt und verschlossen. Die Ampullen wurden dann in geeigneter Weise
sterilisiert. Auf diese Weise wurden 1 000 Ampullen mit einem Gehalt des wirksamen Bestandteils von 0,5 mg pro 5 ml
erhalten.
Bei der· Herstellung von parenteralen Anwendungsformen mit
Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Trägerstoffe und löslich machende Mittel eingesetzt werden.
Beispiele für derartige Trägerstoffe und löslich machende Mittel sind pflanzliche öle, wie z.B. Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl,
Sesamöl, Benzylalkohol,. Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglyko!-polymerisate, Harnstoff,
Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat,
Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive
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Mittel (nicht-ionische3 kationische und anionische oberflächenaktive
Mittel)j Polyalkohole und Äthanol.
240,0 g Kakaobutter wurden geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um örtliche überhitzungen zu
vermeiden, und anschließend wurden in der Schmelze 10,0 g 1-(3 a 3,3-Triphenylpropyl)-^-phenyl-ty-hydroxymethylpiperidinhydrochlorid
emulgiert oder suspendiert. Schließlich wurde die Masse in gekühlte Metallformen gegossen, die verchromt
waren, und die Suppositorien wurden leicht verfestigt. Das Gesamtgewicht der Suppositorien betrug 250,0 ml.
Bei der Herstellung von Suppositorien mit Hilfe der erfindungsgemäßen
Verbindungen können verschiedene Trägerstoffe und Suppositoriengrundlagen Anwendung finden. Beispiele
für diese Trägerstoffe und Suppositoriengrundlagen sind Triglyceride von Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure
(Kakaobutter), teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole, wie z.B. Suppositoriengrundlage
G, hydrierte Kokosnußöl-fcriglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, in Wasser dispergierbare Trägerstoffe,
wie z.B. die Polyäthylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-Stearate und Polyäthylen-^-sorbitanmonostearate
sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositoriengrundlage
erhöhen können, wie z.B. Bienenwachs, Spermaceti usw.
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Claims (13)
- Patentansprüche:ί i\ l~(Triarylalkyl)-4-pheny!piperidinderivate der allgemeinen FormelAr" '■ ^ "CH2ORworin Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Ar und Ar1 Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituierte Phenylreste darstellen; Ar1' einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder Halogenatome substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Thienylrest darstellt; X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren Säureaddxtionssalze.
- 2. 1- (3 s 3,3-Triphenylpropyl )-4-phenyl-it-hydroxymethylpiperidin.
- 3. l-t3,3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)-propyl3-4-phenyl-1l-hydroxymethy!piperidin.609844/1249
- 4. 1-(3,3,3-Triphenylpropy 1) -^i-pheny 1-4-acetoxymet hy !piperidin.
- 5. 1-(3 s 3 s 3-Triphenylprcpy1)-4-phenyl-M-methoxymethy!piperidin.
- 6. 1- ( 3,3,3-Tripheny lpropy 1) -H- (1} -chlorphenyl) -ll-hydroxymethy!piperidin.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel·' ' Ar" 0I j / \ Jk-O (Alkyl)■ Ar'-C-(Alk)-NArworin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat oder dieIlGruppe -Alk1-C- bedeutet, wobei die freie Valenz der Carbonylgruppe an das Stickstoffatom gebunden ist und Alk' eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, "Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ar, Ar1, Ar" und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel609844/1249Ar"Ar'-C-(AIk)-NAr(III)reduziert, worin Alk, Ar, Ar', Ar1' und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und diese Verbindung gegebenenfalls,(1) wenn Verbindungen der Formel I gewünscht werden, worinR eine Alkanoylgruppe bedeutet, mit einem geeigneten Anhydrid in einem basischen Medium zu einem gewünschten Ester der Formel I verestert oder(2) wenn Verbindungen der Formel I gewünscht werden, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Natriumhydrid behandelt und das Reaktionsprodukt sodann weiter unter Bildung des gewünschten fithers der Formel I mit einem Alkylhalogenid behandelt, oder(b) eine Verbindung der allgemeinen FormelAr"
I
Ar'-C-(AIk)-ZArworin Alk, Ar, Ar1 und Ar1' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einer Verbindung der allgemeinen Formel609844/ 1 249H-Numsetzt, worin R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. - 8. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Lithxumaluminiumhydrxd verwendet .
- 9. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin l-(3>353-Triphenylpropyl)-4-phenyl-piperidincarbonsäure-(4)-äthylester mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-£3j3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)-propyl^-ll-phenyl-Jl-hydroxymethy!piperidin den 1-C3a3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)-propyl3-4-phenylpiperidincarbonsäure-(4)-äthylester mit Lithxumaluminiumhydrxd umsetzt.
- 11. Verfahren nach Anspruch J3 dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-(3J3s3-Triphenylpropyl)-i}-phenylif-acetoxymethylpiperidin das l-(3a333-Triphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin mit Essigsäureanhydrid umsetzt.609844/1249
- 12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-(3,3s3-Triphenylpropyl)-ii-phenyl-4-methoxymethylpiperidin das l-(333,3-?riphenylpropyl)-4-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin mit Natriumhydrid umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit Methyljodid umsetzt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-(3s3,3-Triphenylpropyl)-4-(4-chlorphenyD-M-hydroxymethylpiperidin den l-(333j3-Triphenylpropiony1)-4-(4-chlorpheny1)-piperidincarbonsäure-(4)-äthylester mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.Ik. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-(3>3J3-Triphenylpropyl)-i}-phenyl-4-hydroxymethylpiperidin das 3,3,3-Triphenylpropylchlorid mit ^-Phenyl-^-hydroxymethylpiperidin-hydrochlorid umsetzt.15· Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet3 daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 9 bis 14 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.Für: G. D. Searle & Co.Skokie, JIl. /Av.St .A.Dr .F. J. Wolff Rechtsanwalt609844/1249ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/568,439 US3998832A (en) | 1975-04-16 | 1975-04-16 | Anti-diarrheal compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE2616616A1 true DE2616616A1 (de) | 1976-10-28 |
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Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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