DE2802306A1

DE2802306A1 - Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate

Info

Publication number: DE2802306A1
Application number: DE19782802306
Authority: DE
Inventors: Vernon Brian Anderson; Charles Anthony Crichlow; Lawrende Leo Martin; Helen Hu Ong
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-01-27
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1978-08-10
Also published as: GB1600654A; ZA78493B; ATA57578A; FR2378770B1; ES466239A1; CA1103677A; NL7800969A; HU179982B; JPS5395963A; PT67585B; FI780237A; NO780290L; IL53904A; GR74891B; FR2378770A1; DK38778A; IL53904A0; SE7801046L; PT67585A; BE863402A

Description

-. ⁷ HOE 77/f o6h

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azacycloalkane, Azacycioalkene und deren Derivate, die als Antidepressionsmittel, Antikonvulsionsmittel, Beruhigungsmittel, Analgetica und als Zwischenprodukte hierfür geeignet sind, ferner ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen als Haupt-Aktivsubstanzen enthalten sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung entsprechender Krankheiten.

Nach unserer Kenntnis wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen bisher nicht hergestellt, verwendet, beschrieben oder vorgeschlagen.

Bauer et al. beschrieben in US. Patent Nr. 3 959 475 substituierte 1,3-Dihydrospiro(isobenzofuran)e der Formel

- Y

worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffe-Atomen, Alkoxy mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Methylendioxy,

R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoff-Atomen, Cycloalkylalkyl mit 4-8 Kohlenstoff-Atomen, Alkenyl mit 3-6 Kohlenstoff-Atomen, Phenylalkyl der Formel -(CH₀J-PhR, Diphenylalkyl der Formel -(CH₀) -CH(PhR)₀, Diphenylmethoxy-

Zt III c*

alkyl der Formel -(CH₀) -OCHPh₀, Alkanoyl mit 2 - 6 Kohlen-

£t ill Zt-

stoff-Atomen, Phenylalkanoyl der Formel -CO(CH₀) -PhR,

. Zt Λ

Benzoyl der Formel -COPhR, Benzoylalkyl der ₂J_n

Pheny!hydroxyalkyl der Formel -(CH₀) CHOHPhR, Alkoxycarbonyl mit 2 - 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyloxycarbonyl oder Cycloalkylcarbonyl mit 4.-8 Kohlenstoff-Atomen,

- /8

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- 8 R_ Alkyl mit 1-6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl der Formel

Y Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoff-Atomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoff-Atomen, Hydroxy oder Phenyl der Formel PhR und Ph Phenyl ist und m, η und η¹ ganze Zahlen von 1 bis sind und χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie die optischen Antipoden und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon. Zusätzlich beschreibt dasselbe Patent als Zwischenprodukte o-Hydroxyalkylphenylazacycloalkanole der Formel

R,

und o-Hydroxyalkylphenylazacycloalkanole oder deren Äther der Formel

worin R¹ Wasserstoff, Alkyl oder Tetrahydropyranyl ist. Bei diesen Zwischenverbindungen wurde keine biologische Aktivität festgestellt.

/9

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Bauer et al. beschreiben in US-Patent 3 962 259 als Zwischenprodukte auch o-Hydroxymethylphenylazacycloalkanole und ihre Äther der Formel

worin R¹ Wasserstoff oder Alkyl ist und R₇ R₁, m, η und n¹ der obigen Definition entsprechen.

Weder legen diese Zwischenprodukte strukturell die soeben beschriebenen Verbindungen nahe, noch wurde eine biologische Aktivität dieser Verbindungen festgestellt.

Biel et al. in den US-Patenten 3 301 862 und 3 350 403 erwähnen allgemein Zwischenprodukte der Formel

1 2

worin R und/oder R Benzyl sein können. Dies ist hier, wie nachstehend ersichtlich, eine wichtige Feststellung, da in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebene Verbindungen an sich im Schutzbereich dieser breiten, allgemeinen Anmeldung liegen. Jedoch wird in den Biel-et-al.-Patenten keine einzige Verbindung vorgeschlagen oder beschrieben, in der

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eine Benzylgruppe an die 2- oder o-Position des Phenylrings gebunden ist; das einzige Benzyl enthaltende Zwischenprodukt, das speziell beschrieben wird, ist 4-(3-Benzylphenyl)-4-Hydroxypiperidin. Es wurde eine kritische Beziehung zwischen der Anwesenheit eines Benzyls in dieser 2- oder o-Position und der biologischen Wirkung, besonders der Antidrepressions-Aktivität, festgestellt. Außerdem finden sich weder Angaben, darüber, wie die obengenannten Zwischenprodukte hergestellt werden, noch wird eine Verbindung innerhalb der vorgenannten allgemeinen Formel spezifiziert, worin die Benzylgruppe in dieser 2- oder o-Position steht.

In ähnlicher Weise beziehen sich Biel et al. in den US-Patenten 3 221 017 und 3 221 018 allgemein auf 1,2,5,6-Tetrahydropyridine der Formel

worin Benzyl in der Definition von R. und R₂ enthalten ist, als Zwischenprodukte in der Herstellung von 4-Arylpyridinen.

Weder legen diese Patente, gleich den vorerwähnten US-Patenten 3 301 862 und 3 350 403, nahe noch beschrieben sie eine einzige Verbindung im Schutzbereich der vorliegenden Anmel-.dung. Das einzige Zwischenprodukt dieser Art, das in. diesen Patenten beschrieben wird, ist die 3-benzyl-substituierte Verbindung, nämlich 4-(3-Benzylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin. Keines der Biel-et-al.-Patente beschreibt oder legt irgendeine biologische Aktivität dieser Zwischenprodukte nahe.

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Es geht aus der Beschreibung der Blel-et—al-Patente beispielsweise aus den Zeilen 14 - 18V Spalte 5 von Nr. 3 221 018, hervor, daß die Ausgangsmaterialien, die in den Verfahren von Biel et al. Verwendung finden, Verbindungen sind, die entweder im Handel erhältlich, nach dem Stand der Technik gut bekannt oder leicht herzustellen sind, aber nicht zur Herstellung der Verbindungen einschließlich der Stellungs- .. isomeren, die in dieser Anmeldung beschrieben und beansprucht werden, verwendet werden können.

Diese Erfindung betrifft Azacycloalkane, Azacycloalkene und deren Derivate mit der Formel

worin X gleich C-R⁴ oder C, Y -(^CH ₂)_n~' ^wenn X ^{eR ünd} = (CH)-(CH₀) "-, wenn Y gleich C ist, R Wasserstoff, niederes

ⁿ /~Vp¹

Alkyl/ Phenylalkyl der Formel -(CH₂) -f -"J* , Hydroxy,

Benzöylalkyl der Formel - (CH₀) -C-/ "V^r1 > Cycloalkyl-niederes

'Pn \—-/

O
Alkylf worin der Cycloalkyl-Ring 3 - 6 C-Atome enthält,

Älkoxy-Carbonyl mit 2 - 6 C-Atomen, Phenyloxy-Carbonyl, Benzoyl, Benzoyloxy, oder - (CH^^-C^/ ^ ist und R¹, R² und R³,

die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, niederes Alkyl, Hydroxy oder Trifluormethyl sind, R Wasserstoff oder OR⁵, worin R Wasserstoff, niederes aliphatisches Acyl, Benzoyl oder niederes Cycloalkanoyl, worin der Cycloalkyl-Ring zwischen 3 und 6 C-Atome enthält, m die ganze Zahl 1 oder 2, η die ganze Zahl 1, 2 oder 3, die Summe von m und η 3 oder 4

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und ρ die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist, und die pharmazeutisch verträglichen sauren Additionssalze hiervon. Der vorstehend verwendete Begriff "nieder" bedeutet, daß der beschriebene Rest 1-6 C-Atome enthält.

Verbindungen, die wegen ihrer biologischen Aktivität bevorzugt werden, sind solche, worin R Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxy ist. Die innerhalb dieser Gruppe am meisten bevorzugten Verbindungen sind solche, worin X gleich C-H ist.

Zu den für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäßen sauren Additionssalze geeigneten Säuren gehören anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie z.B. Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-_f Fumar- und Oxalsäure.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine größere pharmazeutische Wirksamkeit als andere. Letztere sind trotzdem erwünscht als Zwischenprodukte für die Herstellung der aktiveren Verbindungen,wie aus der nachfolgenden Beschreibung mehrerer Herstellungsmethoden ersichtlich.

Methode A

Ein 2-Bromdiphenylmethan der Formel

12 3

worin R , R und R , mit Ausnahme von Hydroxy, wie oben definiert sind, wird durch Behandlung mit einem Alkyllithium bei reduzierter Temperatur von ca. -80 bis -30⁰C in einem Lösungsmittel wie z.B. Äther, Hexan oder Tetrahydrofuran in sein Lithio-Derivat umgewandelt. Das hierbei erhaltene Lithio-

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Derivat läßt man reagieren mit einer Verbindung der Formel

Il

worin m und η und die Summe von m und η der obigen Definition entsprechen, und R niederes Alkyl, Phenyl-niederes Alkyl oder Cycloalkyl-niederes Alkyl ist, bei einer Temperatur von -80 bis -20⁰C, vorzugsweise von -60 bis -30⁰C, in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Hexan zur Darstellung des entsprechenden N-substituierten Azacyclo-Alkanols, einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel

Das 2-Bromdiphenylmethan wird durch Reduktion eines entsprechenden 2-Brombenzophenons hergestellt. Eine geeignete Methode ist die Clemmensen-Reduktion. Eine andere gleichfalls sehr gut geeignete Methode verwendet Jodwasserstoff und Phosphor unter Rückfluß. Eine geeignete Methode zur Herstellung eines 2-Brombenzophenons ist die Reaktion eines 2-Brombenzoyl-Chlorids der Formel

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mit einem Benzol der Formel

unter Friedel-Crafts-Bedingungen.

Methode B

Ein N-substitutiertes Azacycloalkanol, wie oben in Methode A beschrieben, worin R Benzyl ist, kann z.B. mit einem Palladiumauf-Kohle-Katalysator zur Herstellung eines N-unsubstituierten Azacycloalkanols hydriert werden.

Methode C

Ein N-substituiertes Azacycloalkanol, wie in Methode A beschrieben, kann durch Behandlung mit einem geeigneten Säureanhydrid, einer Säure oder einem Säurechlorid zu einem erfindungsgemäßen Ester verestert werden, worin X gleich C-OR" und R niederes aliphatisches Acyl, Benzoyl oder niederes Cycloalkanoyl ist, worin der Cycloalkyl-Ring 3-6 C-Atome enthält. In manchen Fällen können die Ausbeuten verbessert werden, indem das Azacyclo-Alkanol in sein Lithio-Derivate verwandelt wird, das dann seinerseits verestert wird.

Methode D

Ein N-substituiertes Azacycloalkanol·, wie in Methode B beschrieben, kann in bekannter Weise mit Benzoylchlorid umgesetzt werden, so daß man das entsprechende N-Benzoylazacycloalkanol erhält.

Methode E

Ein nach Methode A oder B erhaltenes Azacycloalkanol wird durch Entwässerung in sein entsprechendes Azacycloalken der Formel

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übergeführt. Die Entwässerung kann mit einem von mehreren Entwäs seriingsmitteln durchgeführt werden, einschließlich Trifluoressigsäure, Ameisensäure und einer Mischung aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure, und bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.

Methode F

Ein nach Methode E hergestelltes Azacycloalken kann wie in Methode B beschrieben hydriert werden, um das entsprechende N-unsubstituierte oder substituierte Azacycloalkan herzustellen, eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel

worin R ψ Benzyl ist.

Methode G

Ein N-substituiertes, nach Methode F hergestelltes Azacycloalkan, worin R gleich Alkyl ist, kann mit einem Chlorameisensäureester, z.B. einem Alkyl- oder Phenylchloroformat, bei einer Temperatur von 25 - 125⁰C in einem Lösungsmittel wie

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z.B. Toluol, Benzol oder Methylenchlorid behandelt werden, um das entsprechende N-Alkoxy-carbonyl oder N-Phenyloxy-carbonylazacycloalkan, eine erfindungsgemäße Verbindung , zu erhalten.

Methode H

Ein nach Methode G hergestelltes N-Alkoxycarbonyl oder N-Phenyloxy-carbonylazacycloalkan wird mit einer Lauge wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel wie z.B. Wasser oder Äthanol, oder mit einer Säure wie z.B. Bromwasserstoff in Essigsäure, bei Temperaturen behandelt, die von Raumtemperatur bis 125⁰C reichen. Man erhält das entsprechende N-unsubstituierte Azacycloalkan, eine erfindungsgemäße Verbindung.

Methode I'

Eine N-unsubstituierte Verbindung, die nach den Methoden B, C, E, F oder H hergestellt wurde, kann in die entsprechende N-Benzoyloxy-Verbindung, eine erfindungsgemäße Verbindung, übergeführt werden durch Zugabe einer gekühlten Benzoylperoxyd-Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol.

Methode J

Eine nach Methode I hergestellte N-Benzoyloxy-Verbindung wird in ihre entsprechende N-Hydroxy-Verbindung, eine erfindungsgemäße Verbindung, nach einer im Stand der Technik bekannten Methode umgewandelt. Eine dieser Methoden ist die Abspaltung der Benzoyloxy-Gruppe durch Behandlung mit wäßrigem Kaliumoder Natriumhydroxyd in Äthanol und Erwärmen der Mischung auf die Rückflußtemperatur der Reaktionsmxschung.

Methode K

Ein Nach Methode C hergestellter Ester kann bis zum entsprechenden Azacycloalkan mittels eines nach dem Stand der Technik bekannten Verfahrens hydriert v/erden. Eine dieser Methoden verwendet einen Palladium-auf-Kohle-Katalysator.

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Methöde L

Eine N-unsubstituierte Verbindung, die nach der Methode B, C, E, F oder H hergestellt wurde, kann mit einer Verbindung der Formel

Cl-(CH )

worin ρ und R den vorstehenden Definitionen entsprechen, umgesetzt werden, um eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie z.B. n-Butanol und eines Säurebinders bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußpunkt der Reaktionsmischung durchgeführt werden.

Methode M

Eine nach Methode E. hergestellte Verbindung kann einem nach dem Stand der Technik bekannten Hydrolyse-Verfahren unter-. worfen werden, so daß man eine erfindungsgemäße N-Benzoylalkyl-Verbindung erhält. Eine dieser Methoden wird mit einer am Rückfluß erhitzten Mischung aus Methanol und konz.Salzsäure durchgeführt.

Methode N

Eine Verbindung, worin eine Alkoxy-Gruppe an einen Phenylring gebunden ist, kann durch ein nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren dealkyliert werden, so daß man eine entsprechende phenolische Verbindung erhält. Ein bevorzugtes Verfahren dealkyliert mit am Rückfluß erhitztem Bromwasserstoff, unter einer inerten Atmosphäre wie z.B. unter Stickstoff.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren, wie durch ihre Fähigkeit unter Beweis gestellt wird, bei Mäusen die Tetrabenazininduzierte Ptose zu verhindern /International Journal of

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Neuropharmacology, 8^, 73 (1969j_/, ein Routinetest zur Bestimmung antidepressiver Eigenschaften. So sind z.B. die intraperitonealen Dosen (ED₅₀), bei welchen die folgenden Verbindungen eine 50 %ige Eindämmung der Tetrabenazin-induzierten Ptose bei Mäusen bewirken, wie folgt:

Tabelle I

^ED50 mg/kg

4-/2- ( oO -PhenyltolyljTPiperidin-Hydrochlorid 1 . 7

4-/2- (σΟ -PhenyltolyI)J-1,2,3 ,6-Tetrahydropyridin 2.1

1 -Methyl-4-/2- (ck -Phenyltolyl)_7Piperidin-Hydro- 2.5

Chlorid

4-/2- («^ -Phenyltolyl) -4-Piperidinol-Hydrochlorid 5 . 4

4- £ 2' -M - (4-Fluorphenyl) tolyl75-1 -Methyl-1,2,3 ,6-[δ . 0 Tetrahydropyridin-Hydrobromid

4-^2-/X-(4-Fluorphenyl)tolyl7J-1-Methyl-4- 8.2

Piperidinol

1 -Methyl-4-/2- (oü »Phenyltolyl)/-1,2,3,6-Tetra- 8 .8

hydropyridin

1 -Methyl-4-/'2- (Jb -PhenyltolylT7-4-Piperidinol 8.0

1 -Hydroxy-4-/2- (06 -Phenyltolylj/Piperidin 3.0

Ähnlich bewirkt eine 25 mg/kg intraperitoneale Dosis von 4-Acetoxy-1 -Methyl-4-/^- {<*-> -Phenyltolylj_7Piperidin-Hydrochlorid eine 40 %ige Eindämmung der Tetrabenazin-induzierten Ptose. Diese Ergebnisse zeigen, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Behandlung von Depressionen geeignet sind, wenn sie in Mengen von 0,1 bis 50 mg/kg verabreicht werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenfalls geeignet als Analgetica aufgrund ihrer schmerzlindernden Wirkung bei Säugetieren. Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im 2-Phenyl-1,4-Chinon-induzierten Verkrampfungstest in Mäusen , einem Routinetest für Analgetica /Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. , 95_, 729 (1957^/ unter Beweis gestellt. So wird die Verkrampfung z.B. durch die orale Verabreichung von 28,4 mg/kg von 4-Acetoxy-l-Methyl-4-/_2- {ckj -

/19

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Phenyltolyl^/Piperidin-Hydrochlorid zu 50 % verhindert. Andere repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen und deren entsprechende Wirksamkeit zur Inhibierung der genannten Verkrampfung werden in der untenstehenden Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II

Dosis in mg/kg % Inhibition

der Verkrampfung

1-Methyl-4-_/2-Cc^-Phenyltolyl27- 50.0 po* 41 4-Piperidinol

1 -Methy 1-4-/2- (<</-Phenyltolylh/- 61.7 po 50

Piperidin-Hydrochlorid

4-/2- (cb -Phenyltolyl]_7-1 ,2,3,6- 7.8 se** 50

Tetrahydropyridin

1-Methyl-4-/2-(*0 -Phenyltolyl]_7- 8 . 9 se 50

4-Propionyloxypiperidin-Hydrochlorid

4-Benzoyloxy-1-Methyl-4-/2-(<</-Phenyl-12.8 se 50

tolylJ_7Piperidin-Hydrochlorid

po* bedeutet orale Verabreichung
se** bedeutet subcutane Anwendung

Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosen von 0,1 bis 50 mg/kg als Analgetica geeignet sind. Zum Vergleich verhindern Aspirin und Propoxyphen-Hydrochlorid, bekannte Analgetica, die Verkrampfung zu 34 % bzw. 50 % bei einer Dosis von 60 mg/kg p.o.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiterhin geeignet als Anticonvulsiva bei Säugetieren, wie nach der Methode von Woodbury, L.A. und Davenport, V.D., beschrieben in Arch. Int. Pharmacodynam. Vol. 9K2 (1952), 97-107, erkannt wurde. z.B. ergibt eine intraperitoneale Dosis von 17,6 mg/kg 1 -Methyl-4-£ 2-/Z, - (4-Fluorphenyl) tolyl/j'-i ,2,3,6-Tetrahydropyridin-Hydrobromid einen 83 %igen Schutz vor der Wirkung eines Supra-maximalen Elektro-Schocks (SES). Die intraperitonealen Dosen anderer repräsentativer erfindungsgemäßer

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Verbindungen und die zugehörige Schutzwirkung gegenüber der SES-Wirkung werden in Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III
Verbindung Dosis mg/kg % SES-Schutz

1-Benzyl-3-/2-(oO -phenyltolylj_/- 50 83

3-pyrrolidino-Hydrochlorid

1-Methyl-4-/I-(oC-phenyltolyir/- 50 83

Piperidin-Hydrochlorid

1-Methyl-4- 2-/ÖC -(4-Fluorphenyl)- 23.3 50

tolyl/ -4-Piperidinol

1-Methyl-4-^2-/T4-Methoxyphenyl)- 25.6 50

tolyl/i -1r 2,3,6-Tetrahydropyridin-Hydrobromid·

1-Methyl-4-/"2-(oO-Phenyltolylj_7-4- 36 50

Piperidinol

1-Phenethyl-4-/2^r-(o6 -phenyltoIy1)7 37.5 50

Piperidin-Hydrobromid

1-Methy 1-4-/2-(o^-Phenyltolyl)/-4- 50 50

Propionyloxypiperidin-Hydrochlorid

Dieses Ergebnis erläutert die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krämpfen bei Säugetieren, falls diese Verbindungen in Mengen von 1 - 50 mg/kg pro Tag angewandt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind weiterhin geeignet als Beruhigungsmittel aufgrund ihrer Fähigkeit, die Toxizität von Amphetamin wie sie in dem Amphetamin-Aggregation Toxicity Resersal Assay (Chance, M.R.A., J. Pharmacol. Exper. Therap. 87, 214-219 (1946) und Proctor, CD., Putts. J.T., Lundy, R.O., und Greenfield, E.J., Arch. Int. Pharmacodynam. 163 (1), 79 - 86 (1966)) gemessen wurde, aufzuheben. Im vorliegenden Test bedeuten "zusammengedrängte Mäuse" ("aggregated mice") Gruppen von je 5 Mäusen so untergebracht, daß jede Maus eine

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Fläche· von 20 cm zur Verfugung hat. Die Tiere werden sofort nach der Injektion von Amphetamin-Sulfat zusammengebracht und dann auf das überleben nach 3 Stunden geprüft. Unter diesen Bedingungen bewirkt z.B. eine orale Dosis von 20 mg/kg von 1-/3-(4-Fluorbenzoyl)propy17-4-/2-(el· -Phenyltoly1)7 Piperidin einen 60 %igen Schutz gegen eine intraperitoneale Dosis von 15 mg/kg Amphetamin-Sulfat. Dieses Ergebnis erläutert, daß erfindungsgemäße Verbindung als Beruhigungsmittel geeignet sind, wenn sie in Mengen von 0,1 - 50 mg/kg verabreicht werden. Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten auf alle möglichen Weisen verabreicht werden, z.B. oral in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die- basischen Endprodukte, die an sich schon wirksam sind, können aus Stabilitätsgründen wegen der besseren Kristallisierung, erhöhten Löslichkeit u.a. , in Form ihrer" pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden. " .

Die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, ζ. B-. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, oder man kann sie in Gelatinkapseln oder in Tablettenform gepreßt verabreichen. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen in Trägerstoffe eingearbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummi u.a. verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,5 % an aktiver Verbindung enthalten, können aber variieren je nach der besonderen Verabreichungsform und können am günstigsten zwischen 4 % und ca. 70 % des Einheitsgewichts betragen. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte. Zubereitungen und Präparate werden erfindungsgemäß so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen 1 - 300 mg an aktiver Verbindung enthält.

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Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u.a. können auch die folgenden Zusätze enthalten: ein Bindemittel wir eine mikrokristalline Cellulose, Tragant-Gummi oder Gelatine; einen Trägerstoff wie Stärke oder Laktose, ein Sprengmittel· wie Algin-Säure, Maisstärke u.a.; ein Schmiermittel wie Magnesium-Stearat; ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxyd; und einen Süßstoff wie Sukrose oder Saccharin, oder man kann einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methyl-Salicylat oder Orangenaroma zusetzen. Ist die Dosierungseinheit eine Kapsel, kann diese zusätzlich zu den obigen Materialtypen eine flüssige Trägersubstanz wie fettes Öl enthalten. Andere Formen der Dosierungseinheit können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie z.B. Überzüge. So können z.B. Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsstoffen umgeben sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Sukrose als Süßstoff und gewisse Konservierungs-, Färb- und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen nicht giftig sein.

Zur therapeutischen parenteralen Verabreichung können die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,1 % an aktiver Verbindung enthalten, können aber variieren zwischen 0,5 und etwa 50 Gewichts-%. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so, daß man eine geeignete Dosierung erhält. Nach der vorliegenden Erfindung bevorzugte Zubereitungen und Präparate sind so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthält.

Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionen, Salzlösungen, fixierte Öle, PoIyäthylenglykole, Glycerin, Propylen-Glykol oder andere synthe-

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tische Lösungsmittel; antibakterielle Hilfsmittel wie Benzylalkohol oder Methylparahydroxybenzoat; Antioxydantien wie Äscorbin-Säure oder Natriumbisulfit; Chelierungsmittei wie Ästhylen-Diamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Hilfsmittel zur Einstellung des Tonus, wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosis-Fläschchen aus Glas oder Plastik abgefüllt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

1-Methyl-4-/2-(c70-Phenyl-3-TrifluormethyltolylJi_7-4-Piperidinol; 1-n-Buty1-4-/2- [d> -Phenyl-4-Chlorotolyl|_7-3-Pyrrolidinol; 4-/2-(06 -Phenyl-4-Hydroxytoly1)7-112,3,6-Tetrahydropyridin; 3-Acetoxy-i-(3-Phenylpropyl)-3-/2-{cb -Phenyl-4-Äthoxytolyl|7 Pyrrolidin;

1-(3-Phenyläthyl)-4-/2-(oO -Phenyl)tolyl7-1,2,3,6-Tetrahydropyridin; und

4-/2-(σθ -Phenyl-4-t.Butyltolyl)-1-Phenoxycarbonylpiperidin.

Die vorliegende Erfindung wird weiterhin erläutiert durch die folgenden Beispiele und deren Herstellung:

Beispiel 1

Unter Rühren werden zu einer .Lösung von 18,5 g 2-Bromdiphenylmethan, 70 ml Tetrahydrofuran und 18 ml wasserfreiem Hexan bei -40⁰C während 20 Minuten 38 ml einer 2,2 m-Lösung von n-Buty!lithium in Hexan zugesetzt. Nach beendigter Reaktion wird das Rühren 50 Minuten lang fortgesetzt, danach werden 8,84 g 1-Methyl-4-Piperidon in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, während 25 Minuten unter Einhaltung dieser niedrigen Temperatur weitergerührt wird. Nach beendigter Reaktion rührt man die Lösung bei der gleichen Temperatur während 11/2 Stunden weiter, dann-wird auf 0⁰C erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit 25 ml Wasser unter Kühlung mit Eiswasser hydrolysiert. Die erhaltene Suspension wird mit 200 ml Wasser und 500 ml Hexan verdünnt. Die Suspension wird kräftig geschüttelt,

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die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgesaugt, der Filterkuchen mit Hexan gründlich gewaschen und getrocknet.

Die Umkristallisation des getrockneten- Filterkuchens aus Toluol ergibt einen Rückstand von farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 163 - 165°C, von 1-Methyl-4-/2- (ei/ -Phenyltolyl]/-4-Piperidinol.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₃NO: 81.08 % C; 8.25 % H; 4.98 % N.

Gefunden 80.91 % C; .8.10 % H; 4.90 % N.

Beispiele 2-6

Bei Durchführung des Verfahrens wie in Beispiel 1 erläutert, ergeben sich aus der Reaktion von 2-Brom-4'-Methoxydiphenylmethan mit 1-Methyl-4-Piperidin, von 2-Brom-4'-Fluordiphenylmethan mit T-Methyl-4-Piperidin, von 2-Brom-2'-Fluor-4'-Methyldipheny!methan mit 1-Methyl-4-Piperidin, von 2-Bromdiphenylmethan mit 1-(2-Phenäthyl)-4-Piperidon und 2'-Brom-2,5-Difluordiphenylmethan mit 1-Methyl-4-Piperidon, die Verbindungen 1-Methyl-4-f2-^ö -(4-Methoxyphenyl}tolyl73~4-Piperidinol (Bsp. 2), 1-Methyl-4-^2-/«6 - (4-Fluorphenyl)-TolylT^-4-Piperidinol (Bsp. 3), 1-Methyl-4-£2-/Z. -(2-Fluor-4-Methylphenyl)tolyl7j-4-Piperidinol (Bsp. 4), 1-(2-Phenäthyl)-4-/2-(<?O-Phenyl) Tolyl7-4-Piperidinol (Bsp. 5), und 1-Methyl-4- i2-/öö -(2,5-Dif luorphenyl) Tolyljj^-Piperidinol (Bsp. 6) die in der nachfolgenden Tabelle IV als Beispiele 2-6 aufgeführt sind.

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Tabelle IV

Bei- sp«	Imkrist. Lösungs.	Schmelz punkt ⁰C	Empir. Formel	Analyse Berechnet % C % H % N	8.09	4.28	Gefunden % C % H	8.15	% N
2	Isoprop.	142-144	C₂₀H₂₅NO₂	77.14	7.41	4.68	.76.86	7.44	4.48
3	Hexane	142-144	C₁₉H₂₂FNO	76.22	7.68	4.47	76.14	7.84	4.71
4	Benzol- Hexane	157-159	C₂₀H₂₄FNO	76.64	7,88	3.77	76.62	8.05	4.45
5	Toluol	135-138	C₂₆H₂₉NO	84.04	6.67	4.41	84.14	6.80	3.71
6	Aceton- Hexan	150-152	C₁₉H₂₁F₂NO	71.89			71.72		4.47
Beispiel 7

Zu einer Losung von 5,0 g 2-Brom-2'Fluor-4-Methyldiphenylmethän in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei -60⁰C 9 ml (2,4 m) n-Butyllithium zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 30 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung von 3,41 g 1-Benzyl-4-Piperidon in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft, während die Reaktionstemperatur bei -6O⁰C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten und dann in 400 ml eisgekühltes Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet, konzentriert und das Hydrochloridsalz hergestellt. Das Salz wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Chloroform abgedampft; es bleibt ein weißer Feststoff als Rückstand. Der Festostoff wird aus einem Methanol-Aceton-Äther-Gemisch umkristallisiert. Zurück bleibt ein Salz mit dem Schmelzpunkt 216-218°C, bei dem es sich um 1-Benzyl-4-£2-Al - (2-Fluor-4-Methylphenyl) toly_l7J-4-Piperidinol-Hydrochlorid handelt.
Analyse:

Berechnet für: C₂₆H₂₈FNO-HCl: 73.31 % C; 6.86 % H; 3.29 % H. Gefunden: 73.12 % C; 6.93 % H; 3.06 % H.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 5,6 g 2'-Brom-2,5-Difluordiphenylmethan

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in 18 ml Tetrahydrofuran werden bei -50°C 14 ml n-Butyllithium zugetropft unter Einhaltung der Temperatur von -50⁰C. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -60 bis -70⁰C 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 3,5 g 1-Benzyl-3-Pyrrolidon in 5 ml Tetrahydrofuran wird zugetropft, das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt, danach fügt man Eis zu und extrahiert das erhaltene Gemisch zweimal mit je 2,00 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 120 ml 1N-Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein Öl abscheidet. Der Äther und die wäßrige Schicht werden sorgfältig dekantiert. Der ölige Rückstand wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet. Die Ätherlösung wird mit Bromwasserstoff in Äther behandelt _T so daß man ein kristallines Salz erhält, das aus einem Methanol-Äther-Gemisch zu 1-Benzyl-3-£ 2-/ÖÖ -(2,5-Difluorphenyl)-tolyl/^-S-Pyrrolidinol-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 203-2Q5°C umkristallisiert wird. ^

Analyse:

Berechnet für C₂₄H₂₃F₃NO-HBr: 62.59 % C; 5.25 % H; 3.04 % N Gefunden 62.51 % C; 5.39 % H; 3.05 % N.

Beispiel 9

Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei 1-Benzyl-3-Pyrrolidon durch 1-Benzyl-4-Piperidon ersetzt wird, erhält man 1-Benzyl-4-£2-/SÖ ■- (2, 5-Dif luorphenyl) tolyl/J"⁴" Piperidinol.Hydrobromid, Schmelzpunkt 143-146⁰C. Analyse:

Berechnet für C₉₁-H₉₁-F₉NCHBr: 63.30 % C; 5.52 % H; 2.95 % N; " ^ ^Δ 16.84 % Br.

Gefunden 63.28 % C; 5.64 % H; 3.01 % N;

16.82 % Br.

Beispiel 10

Zu einer auf -50⁰C gekühlten Lösung von 5,6 g 2-Brom-2'-Fluor-4¹-Methyldipheny!methan in 15 ml Tetrahydrofuran wer-

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den 11 ml 2,2 M Butyllithium zugetropft, während die Reaktionstemperatur unter -50⁰C gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe wird während 30 Minuten bei -60 bis -70⁰C weitergerührt. Dann wird über eine Zeitspanne von 5 Minuten eine Lösung von 3,5 g 1-Benzyl-3-Pyrrolidon in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird bei dieser niedrigen Tempera-' tür 30 Minuten weitergerührt, Eis zugegeben und das organische Material zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden kräftig mit einem Überschuß an 1 N Salzsäure geschüttelt, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der beim Stehen langsam fest wird. Der Festoff wird aus einem Methanol-Aeeton-Äther-Gemisch umkristallisiert und ergibt fast-weiße Prismen von 1-Benzyl-3-^2-/SÖ -(2-Fluor-4-Methy!phenyl)tolyl/3-3-· Pyrrolidino!.Hydrochlorid, Schmelzpunkt 292-294°C.
Analyse:

Berechnet für C₂₅H₂₆FNO-HCl: 72.90 %C; 6.60 %H; 3.40%N; 8.60%Cl, Gefunden 72.64 §£; 6.77 %H; 3.35%N; 8.44%C1.

Beispiel 11

Wenn man wie in Beispiel 10 beschrieben verfährt, wobei 1-Benzyl-3-Pyrrolidion durch 1-(2-Phenäthyl)-4-Piperidon ersetzt wird, erhält man 4-^2-/5, -(2-Fluor-4-Methylphenyl)Tolyl/^ -i-Phenäthyl-4-Piperidinol-Hydrochlorid als weißes Pulver, Schmelzpunkt 262-263⁰C.
Analyse:

Berechnet für C₂₇H₃₀FNO-HCl: 73.70%C; 7.10%H; 3.18%N; 8.06%Cl. Gefunden 73.49%C; 7.21%H; 3.00%N; 8.15%C1.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 18,5 g 2-Brom-Dipheny!methan, 70 ml Tetrahydrofuran und 18 ml Hexan werden unter Rühren innerhalb 30 Minuten 40 ml einer 2,2m Hexan-Lösung von n-Butyllithium bei -50⁰C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung bei -50⁰C 30 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 14,8 g 1-Benzyl-4-Piperidon in 40 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird

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die Lösung 60 Minuten lang bei -50⁰C gerührt. Man läßt auf -30⁰C erwärmen und behandelt mit 40 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Wasser und 500 ml Hexan verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft. Es bleibt ein öl zurück, das azeotrop mit Benzol getrocknet wird. Das öl wird mit einem gleichen Volumen an Hexan verdünnt und die Hexanmischung wird 2 Stunden bei 5⁰C gekühlt. Die obere Phase wird dekantiert und der Hexan-Waschvorgang zweimal wiederholt. Die letzte untere Phase wird mit 50 ml Tetra- . hydrofuran verdünnt, mit 5 %iger Salzsäure sauer gestellt, wodurch sich ein dunkles Öl als obere Phase abscheidet. Die Zweiphasenmischung wird dreimal mit 75 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und dann mit 5 %iger Natronlauge gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und das Filtrat zu einem öl eingedampft, das in Äther gelöst und als Hydrochlorid ausgefällt wird. Das Salz wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert· Zurück bleibt 1-Benzyl-4-/2- ( cO-PhenyltolylJiy-4-Piperidinol-Hydrochlorid in Form von bräunlich gefärbten Kristallen vom Schmelzpunkt 190 - 191⁰C.
Analyse:

Berechnet für C₂₅H₂₇NO-HCl: 76.21%C; 7.18%H; 3.56%N; 9.00%Cl. Gefunden 76.22%C,· 7.24%H; 3.47%N; 8.82%C1.

Beispiel 13

Nach dem Verfahren, das in Beispiel 12 beschrieben wird, erhält man 1-Benzyl-3-/2- (J/ -PhenyltolylJ_7-3-Pyrrolidinol-Hydrochlorid, wenn 1-Benzyl-4-Piperidon durch 1-Benzyl-3-Pyrrolidon ersetzt wird.

Analyse:

Berechnet für C₂₄G₂₅NO-HCl: 75.86%C; 6.91%H; 3.69%N; 9.33%C1.

Gefunden 75.62%C; 6.96%H; 3.69%N; 9.15%Cl.

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Beispiel 14

In einem 500 ml Parr-Hydrierkolben werden 1,0 g eines 10 %igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators und 30 ml Isopropylalkohol· vorgelegt und unter Stickstoff ein Gemisch von 5,0 g 1-Benzyl-3-/2-(oü-Phenyl-tolyljJZ-S-Pyrrolidinol-Hydrochlorid laut Beispiel 13 mit 70 ml Isopropylalkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einem Druck von 3.5 bar unter gleichzeitigem Erhitzen und Schütteln 30 Minuten hydriert. Danach läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dann wird abgesaugt. Der Filterkuchen wird gut mit Methanol gewaschen und die Methanol-Lösung mit dem Isopropylalkohol-Filtrat vereinigt. Die vereinigten Lösungen werden eingedampft. Zurück bleibt ein Feststoff, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält 3-/2- (ch -Phenyltolyl)J7-3-Pyrrolidinol-Hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, Schmelzpunkt 211- 211,5°C (Zers.).
Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₉NO-HCl: 70.44%C; 6.97%H; 4.83%N; 12,23%C1. Gefunden 70.64%C; 7.09%H; 4.79%N; 12.27%C1.

Beispiel 15

Nach dem Verfahren von Beispiel 14 wird durch Hydrieren von 1 -Benzyl-4-/2-- (06 ~Phenyltolyl]_7-4-Piperidinoi-Hydrochlorid (aus Beispiel 12) 4-/2- (cL· -PhenyltolylJ_7-4-Piperidinol-Hydrochlorid erhalten, das aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird, und das Salz in Form farbloser Kristalle ergibt. Schmelzpunkt 226 - 227⁰C (Zers.).
Analyse:

Berechnet für C₁₀H₀₁NO-HCl: 71 .15%C; 7.31%H; 4.61%N; 11.67%C1. Gefunden 71.24%C; 7.43%H; 4.42%N; 11.53%C1.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 2,0 g 1- (2-Phenyläthyl) -4-/2-(ci^ -Phenyltolyl2.7~4-Piperidinol (nach Beispiel 5) in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei -6O⁰C eine Lösung von 2,8 ml 2,4-molares n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach beendigter Reaktion

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wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, dann wird 1 ml Benzotrichlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, dann mit 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit 10 ml einer 5 %igen Natronlauge und 10 ml Wasser gewaschen, mit einem leichten Überschuß von Chlorwasserstoff in Äther behandelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird azeotrop mit Benzol getrocknet und der feste Rückstand mit kaltem Aceton angerieben, in Chloroform gelöst und durch allmähliches Verdünnen mit Äther ausgefüllt. Die Fällung wird zu einem farblosen Feststoff von 4-Benzoyloxy-1-(2-Phenäthyl)-4-/2-(o(y -Phenyltolyl]_7Piperidin-Hydrochlorid getrocknet. Schmelzpunkt 198-203⁰C.
Analyse:

Berechnet für C₃₃H₃₃NO₂-HCl: 77.38%C; 6.71%H; 2.74%N. Gefunden 77.39%C; 6.90%H; 2.62%N.

Beispiel 17

Eine Lösung von 10,3 g 1-Benzyl-4-/2- (ol> -Phenyltolyl]_7-4-Piperidinol-Hydrochlorid (nach Beispiel 12) in 70 ml Chloroform wird zweimal mit je 50 ml einer 5 %igen Natronlauge gewaschen, getrocknet und das Chloroform eingedampft. Zurück bleibt die freie Base als öl. Das öl wird in 10 ml Äther gelöst und vorsichtig mit 30 ml Acetylchlorid behandelt. Die erhaltene Suspension wird mit 30 ml Äther verdünnt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Fällprodukt wird durch Filtrieren abgetrennt, gründlich mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, woraus sich in Form farbloser Kristalle (Schmelzpunkt 193 - 194⁰C) 4-Acetoxy-1-Benzyl-4-/2- (°& -PhenyltolylJ_/Piperidin~Hydrochlorid ergibt.
Analyse:

Berechnet für C₃₇H _gNO₂'HCl: 74.37%C; 6.95%H; 3.21%N; 8.13%Cl. Gefunden 74.19%Cr 6.99%H; 3.14%N; 8.28%C1.

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Beispiel 18

Man behandelt 1,41 g 1-Methyl-4-/2- (<& -Phenyltolyl)/-4-Piperidinol (nach Beispiel 1) mit 4,0 ml Acetylchlorid unter Kühlen und Rühren. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann läßt man sie 94 Stunden stehen. Das Gemisch wird mit 10 ml Äther verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Acetoxy-1-Methyl~4-\£2-(ct>-Phenyl tolyl^/Piperidin-Hydrochlor id als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 205 - 206⁰C.

Beispiel 19

2,0 g 1-Methyl-4-/2-(oO -Phenyltolyl|7-4-Piperidinol, die freie Base aus Beispiel 1, werden mit 8,15 ml Cyclopropan-Carbonsäure-Chlorid unter Rühren und Kühlen behandelt. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml Äther verdünnt und 144 Stunden ruhen gelassen. Der Niederschlag wird durch Absaugen abgetrennt, der Filterkuchen mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 4O⁰C 16 Stunden getrocknet. Man erhält farblose Kristalle, die zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert werden, so daß man farblose Kristalle von 4-Cyclopropylcarbonyloxy-1-Methyl-4-/2-(06-PhenyltolylT/Piperidin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 198 - 200⁰C) erhält.
Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₇NO₂-HCl: 71.57%C; 7.33%H; 3.63%N; 9.18%C1. Gefunden 71.34%C; 7.50%H; 3.43%N; 9.02%Cl.

Beispiel 20

2,0 g 1-Methyl-4-/2-(oO-Phenyltolylj_7-4-Piperidinol (nach Beispiel 1) werden unter Rühren und Kühlen mit 10 ml Benzoylchlorid behandelt. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Äther verdünnt, 2 Stunden gerührt und der erhaltene Niederschlag durch Absaugen abgetrennt. Der Filterkuchen wird gut mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C über Natriumhydroxyd getrocknet. Der getrocknete Filterkuchen wird zweimal aus

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einem Chloroform-Äther-Gemisch umkristallisiert, woraus sich 4-Benzoyloxy-1-Methyl-4-_J/2- {cL> -Phenyltolyl)_/Piperidin-Hydro— chlorid in Form von farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 197 - 198°C_f ergibt.

Analyse:

Berechnet für C_Oi-H,,^N0_o-HCl: 74.00%C? 6.70%H; 3.32%N; 8.40%Cl.

Gefunden 74.04%C; 6.76%H; 3.36%N; 8.66%C1.

Beispiel 21

2,0 g 1-Methyl-4-/2-(ob-Phenyltolyl)7-4-Piperidinol (nach Beispiel 1) werden unter Rühren und Kühlen mit 10g Cyclobutancarbonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 15 ml Äther verdünnt und dann 2 Stunden weitergerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Absaugen abgetrennt, der Filterkuchen gut mit Äther gewaschen und im Vakuum über Natriumhydroxyd getrocknet. Der Filterkuchen wird zweimal aus einem Aceton-Äther-Gemisch umkristallisert. Man erhält in Form farbloser Kristalle (Schmelzpunkt 194,5 - 195⁰C) 4-Cyclobutylcarbonyloxy-1--Methyl-4-/2-(oG -Phenyltolyll/Piperidin-Hydrochlorid. Analyse:

Berechnet für C₂₄H₂₈NO₂-HCl: 72.24%C; 7.34%H; 3.51%H; 8.88%C1.

72.02%C; 7.57%H; 3.41%H; 8.83%C1.

Beispiel 22

1,41 g 1-Methyl-4-/2-(06 -Phenyltolyl)7-4-Piperidinol (nach Beispiel 1) werden unter Rühren und Kühlen mit 5,0 ml Propionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann läßt man es 137 Stunden unter Stickstoff stehen. Das Gemisch wird mit 5,0 Äther verdünnt, 5 Minuten gerührt und der erhaltene Niederschlag durch Absaugen abgetrennt. Der Filterkuchen wird gründlich mit Äther gewaschen und zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält in Form, von farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 191 - 193⁰C, 1 -Methyl-4-/Ί- (oi/ PhenyltolyljJZ-^-Propionyloxypiperidin-Hydrochlorid.

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Analyse:'

Berechnet für C₂₂H₂₇NO₂-HCl: 70.65%C; 7.56%H? 3.75%N; 9.48%C1.

Gefunden 70.55%C; 7.65%H; 3.74%N; 9.57%C1.

Beispiel 23

Eine Lösung von 1,49 g 1-Me thy 1-4-/2- (oO -Phenyltolyl)_7-4-Piperidinol, 4,5 ml Valerylchlorid und 30 ml Chloroform wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit einer 5 %igen Natronlauge basisch gemacht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Wassergewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Als Rückstand bleibt ein Öl, das in absolutem Äthanol gelöst und in das Oxalat übergeführt wird. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand 7 Tage bei 40°C im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält als farblose Kristalle (Schmelzpunkt 194 - 196°C) 1-Methy 1-4-/2- (oC/ -Phenyltolyl)_7-4-Valeryloxy-Piperidin-Oxalat.
Analyse:

Berechnet für C₂₄H₃₁NO₂-C₂H₂O₄: 68.55%C; 7.30%H; 3.08%N. Gefunden 68.29%C; 7.16%H; 3.07%N.

Beispiel 24

1 ,5 g 1 -Methyl-4*-£2-/* - (2~Fluor-4-Methylphenyl) ToIy 1/3-4-Piperidinol (nach Beispiel 4) werden unter Rühren und Kühlen vorsichtig mit 7 ml Benzoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 15 ml Äther verdünnt. Das Fällungsprodukt wird filtriert, mit Ähter gewaschen, ind die freie Base übergeführt, die auf einer Tonerde-Säule, einer Säulenchromatographie unterworfen wird, wobei Äther als Elutionsmittel verwendet wird. Die freie Base wird in ihr Hydrochlorid übergeführt, das aus einem Methanol-Aceton-Äther-Gemisch umkristallisiert wird. Man erhält als weißes Pulver (Schmelzpunkt 218 - 219°C) 4-Benzoyloxy-4-^2-/Sr· (2-Fluor-4-Methy !phenyl) Tolyl7j-1 -Methylpiper idin-Hydrochlorid.

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Analyse:

Berechnet für C₂₇H₂₈FNO₂-HCl: 71.43%C; 6.44%H; 3.09%N.

Gefunden 71.08%C; 6.55%H; 2.88%N.

Beispiel 25

Nach dem im obigen Beispiel 24 beschriebenen Verfahren werden 1,97 g 1-Methyl-4-£2-/£ - ^-Fluor^-MethylphenyljTolyl/j^- Piperidinol (nach Beispiel 4) mit 6,3 ml Propionylchlorid behandelt, so daß 4-£2-/Z -(2-Fluor-4-Methylphenyl)ToIyI/?- 4-Propionyloxy-1-Methylpiperidin-Hydrochlorid erhalten werden, das aus einem Aceton-Äther-Gemisch umkristallisiert wird. Man erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 183 - 186⁰C. Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₈FNO₂-HCl: 68.05%C; 7.20%H; 3.45%N; 8.74%C1 Gefunden 67.89%C; 7.27%H; 3.42%N; 8.87%C1

Beispiel 26

Eine Suspension von 5,0 g 3-/2- (^"Phenyltolyl^Z-S-Pyrrolidino Hydrochlorid(nach Beispiel 14) in 40 ml Methanol wird mit Wasser verdünnt bis eine Lösung entsteht. Die Lösung wird mit einem Überschuß an 5 %iger Natronlauge behandelt und dann das Methanol auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Zurück bleibt eine Suspension, die mit 50 ml Wasser verdünnt und nacheinander mit 100 ml und mit 20 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden einmal mit 50 ml einer 5 %igen Natronlauge und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform entfernt. Der Rückstand wird mit Benzol azeotrop destilliert, dann bei 40⁰C 2 Stunden im Vakuum getrocknet und anschließend in 30 ml angewärmtem Chloroform suspendiert, das 2,2 g Triäthylamin enthält. Zu dieser Suspension werden. 2,60 g Benzoyl-Chlorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene Lösung 2 Stunden gerührt, dann läßt man sie 48 Stunden ruhen. Die Lösung wird mit 30 ml Chloroform verdünnt, nacheinander mit 50 ml Wasser und einer, annähernd gleichen Menge einer 5 %igen Natronlauge gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein klebriger Schaum. Der

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Schaum wird in 60 ml Äther gelöst (Erwärmen kann erforderlich sein) und die Lösung wird durch Glaswolle filtriert. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Absaugen abgetrennt und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wird. Zurück bleibt:ein farbloser Feststoff, Schmelzpunkt 113 - 116°C, bei dem es sich um 1-Benzoyl-3-/2-(oU-Phenyltolyiy/-3-Pyrrolidinol handelt.

Analyse:

Berechnet für C₂₄H₂₃NO₂; 80.63%C; 6.50%H; 3.92%N.

Gefunden . .80,51%C; 6.62%H; 3.80%N.

Beispiel 27

Eine Lösung von 8,0 g 1-Methyl-4-/2- (öi/-Phenyltolyl£7-4-Piperidinol (nach Beispiel 1) in 100 ml 97 %iger Ameisensäure wird unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird in 300 ml Wasser gegossen, mit 50 %iger Natronlauge stark basisch gemacht und die Mischung dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden getrocknet und das Chloroform entfernt. Zurückbleibt ein Öl, das in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst wird. Die Lösung wird mit 250 ml Wasser verdünnt, worauf ein cremefarbener Feststoff ausfällt, der aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert wird, so daß man als farblose Kristalle ■(Schmelzpunkt 55-57,5⁰C) 1-Methyl-4-/2-(db-PhenyltolyL)/-1,2,3,6-Tetrahydropyridin erhält.
Analyse: ...'..

Berechnet für C₁₉H₂₁N: 86.63%C; 8.05%H. Gefunden 86.75%C; 8.29%H.

Beispiel 28

Eine Suspension von 3,0 g 4-/2-(oO-PhenyltolylJi_7-4-Piperidinol-ⁱ-Hydrochlorid (nach Beispiel 15) in 25 ml Eisessig und 5 ml konzentrierte Salzsäure wird unter Rühren 60 Minuten am Rückfluß gekocht. Die Lösung läßt man abkühlen, verdünnt sie mit ml Wasser und macht sie basisch mit einer 50 %igen Natronlauge. Die alkalische Lösung wird drei Mal mit je 30 ml Chloro-

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form extrahiert. Die kombinierten Chloroform-Extrakte werden getrocknet und das Chloroform entfernt. Zurück bleibt ein öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Die Kristalle werden aus Hexan umkristallisert. Man erhält creme-farbene Kristalle (Schmelzpunkt 73 - 75⁰C), bei denen es sich um 4-/2- (<* -Phenyltolylj_7-1 /2,3,6-Tetrahydropyridin handelt. Analyse:

Berechnet für C₁₈H₁₉N: 86.69%C; 7.70%H. Gefunden 86.72%C; 7.85%H.

Beispiel 29

Nach dem Verfahren, das in Beispiel 28 beschrieben ist, werden 2,86 g 1-(2-Phenäthyl)-4-/2'-(o6-Phenyltolyl|7-4-Piperidinol (nach Beispiel 5) entwässert und behandelt, so daß man farblose Kristalle erhält, die einen Schmelzpunkt von 98 - 100⁰C haben und 1-(2-Phenäthyl)-4-/2-(öl -Phenyltolyl|_7-1,2,3, 6-Tetrahydropyridin darstellen. Analyse:

Berechnet für C„_CH_O_N: 88.21%C; 7.71%H; 3.96%N. Gefunden 88.55%C; 7.79%H; 3.93%N.

Beispiel 30

Ein Gemisch von 5,0 g 1-Methyl-4-^2-/pC -(4-Methoxyphenyltolyl)7^-4-Piperidinol (nach Beispiel 2) , 30 ml Eisessig und 6 ml konzentrierte Salzsäure wird unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und dann mit einer 50 %igen Natronlauge basisch gemacht. Die basische Lösung wird zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet, filtriert und das Chloroform unter partiellem Vakuum entfernt. Zurück bleibt ein öl, das in A'ther gelöst wird. Das Hydrobromid ausgefällt. Der Niederschlag wird durch Absaugen abgetrennt und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, so daß man 1-Methyl-4-£2-/5ö -(4-

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Methoxypheny1)Tolyl/J -1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Hydrobromid als farblose Kristalle (Schmelzpunkt 149 - 152⁰C) erhält.

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₃NO-HBr: 64.17%C; 6.46%H; 21.35%Br.

Gefunden 64.09%C; 6.51%H; 20.98%Br.

Beispiele 31 und 32

Nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren werden 2,30 g 4- I 2-/ÖL (4-Fluorphenyl)Tolyl7?-1-Methyl-4-Piperidinol (nach Beispiel 3) bzw» 3,5 g 1-Benzyl-4-/2-(06-Phenyltolyl)_7-4-Piperidinol-Hydrochlorid (nach Beispiel 12) entwässert und behandelt, so daß man 4-£'2-/o6 - (4-FluorphenyljTolyl/j*-1-Methyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Bromhydrat bzw. 1-Benzyl-4-/2-(ot. -Phenyl toly I)J-1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Hydrochlorid erhält die nachfolgend in Tabelle V als Beispiele 31 und aufgeführt sind.

Analyse

%C %H %N %C %H %N Berechnet Gefunden

FN'HBr 62.99 5.84 3.87 62.76 5.91 3.76 79.86 6.98 9.43 80.10 7.02 9.58

Eine Suspension von 0,70 g Platinoxyd (Katalysator nach Adam) in 50 ml 95 %igem Äthanol wird in einem Parr-Schüttler bei einem Druck von 3.5 bar 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Zu der hydrierten Suspension wird eine Lösung von 2,4 g 1-Methyl-4-/2-(oö -Phenyltolyl|7-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (nach Beispiel 27) in 50 ml 95 %igem Äthanol gegeben, und die erhaltene Mischung wird über Nacht auf ähnliche Weise hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft zu einem farblosen Öl, das in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung wird filtriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt, so daß das Hydrochlorid ausfällt. Das Salz wird durch Absaugen abgetrennt und zweimal

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	Schmelz punkt	Tabelle V
Bei spiel	192-196 216-223	Summen formel
31 32	Beispiel 33	C₁₉H₂₀FN-HB C₂₅H₂₅N-HCl

aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 1-Methyl-4-/2-(ok -PhenyltolyljyPiperidin-Hydrochlorid als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 220,5 - 222,5⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₃N-HCl: 75.59%C; 8.03%H; 11.74%C1.

Gefunden 75.40%C; 8.08%H; 11.57%C1.

Beispiel 34

Eine Suspension von 0,3 g Platinoxyd und 10 ml absolutem Äthanol wird in einem Parr-Apparat bei Raumtemperatur Minuten bei 3.5 bar hydriert. Zu der hydrierten Suspension gibt man eine Lösung von 3,1 g 1-Phenäthyl-4-/2-(oü-Phenyltolylj_7-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (nach Beispiel 29) in 100 ml absolutem Äthanol. Die Reaktionssuspension wird Stunden in ähnlicher Weise hydriert, filtriert und das Filtrat mit wasserfreiem Bromwasserstoff behandelt. Das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Zurück bleibt ein Öl, das beim Stehen fest wird. Der Feststoff wird in 150 ml heißem absolutem Äthanol gelöst und durch allmähliches Verdünnen mit 350 ml Äther kristallisiert. Man erhält 1-Phenäthyl-4-/2-(o0 -Phenyltolyl)_7Piperidin-Hydrobromid in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt 220 - 225⁰C. Analyse:

Berechnet für C₂₅H₂₉N-HBr: 71.55%C; 6.93%H; 3.21%N. Gefunden 71.54%C; 7.11%H; 3.12%N.

Beispiel 35

Eine Suspension von 0,5 g Platinoxyd und 25 ml 95 %igem Äthanol wird bei etwa 2.9 bar 30 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. Man setzt der hydrierten Suspension eine Lösung von 2,5 g 4-/2-(cG-Phenyltolyljy-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (nach Beispiel 28) in 25 ml 95 %igem Äthanol zu. Die Reaktionssuspension wird nun in ähnlicher Weise 24 Stunden hydriert. Die hydrierte Suspension wird abgesaugt und das Filtrat zu einem farblosen Öl eingedampft. Die Hydrierung wird mit diesem öl wiederholt. Das nach der 2. Hydrierung erhaltene

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Öl wird in das Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird einer Hydrierung unter Verwendung von 400 mg Platinoxyd bei 35 bar unterworfen und aus 30 ml Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 4-/2-(öL-PhenyltoIyl|_7Pipe^in-Hydrochlorid in , Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt 207,5 - 209,5⁰C. Analyse; .

Berechnet für C₁₀H₀₁N-HCl: 75.10%C; 7.73%H; 4.87%N. Gefunden 75.13%C; 7.71%H; 4.80%N.

Beispiel 36

Ein Gemisch von 36,6 g 4-^2-/06 -(4-Methoxyphenyl)Iolyl7i'-1-Methyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Hydrobromid (nach Beispiel 30), 153 ml absolutem Methanol und 1,5 g Platinoxyd wird bei 3.5 bar 48 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Die heiße Suspension wird abgesaugt durch einen Büchner-Trichter und der Filterkuchen mehrals mit heißem Chloroform gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein Feststoff, der bei 40⁰C 16 Stunden im Vakuum getrocknet wird. Der Feststoff wird aus Chloroform umkristallisiert und die ersten 5 Fraktionen werden in einer Pistole nach Abderhalden 32 Stunden über Xylol .getrocknet. Zurück bleibt 4-£ 2-/^ö -(4-Methoxyphenyl)toly1/5-1-Methylpiperidin-Hydrobromid in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt 182 - 185°C.
Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₅NO-HBr: 63.83%C; 6.96%H; 3.72%N. Gefunden 63.97%C; 7.06%H; 3.87%N,.

Beispiel 37

Eine Lösung von 24,9 g 1-Methy 1-4-/2- {pt/ -Phenyltolyl)/ Piperidin-Hydrochlorid (nach Beispiel 33) in 100 ml Methylenchlorid wird zweimal mit je 50 ml einer 5 %igen Natronlauge gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und filtriert. Dann wird eine Lösung von 14,1 g Chlorameisensäure-Pheny!ester in 100 ml Methylenchlorid innerhalb 40 Minuten unter Rühren zugetropft.. Man rührt die Lösung 16 Stunden lang.

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Dann wird das Lösungsmittel eingedampft. Zurück bleibt ein fester Rückstand, der in Äther suspendiert und durch Absaugen gewonnen wird. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und bei 4O⁰C über Natriumhydroxyd im Vakuum getrocknet. Der getrocknete Filterkuchen wird aus Isopropyl-Alkohol umkristallisiert. Zurück bleiben farblose Kristalle (Schmelzpunkt 120 122°C), bei denen es sich um 4-/2- (oO-Phenyltolylji7-1-Phenoxycarbonylpiperidin handelt.
Analyse:

Berechnet für C_5nH₀₁-NO,,: 80.82%C? 6.80%H; 3.77%N. Zd Zd Z

Gefunden 80.99%C; 6.80%H; 3.69%N.

Beispiel 38

Ein Gemisch von 36,6 g 4-£2-/3i/ -(4-Methoxyphenyl)Tolyl/J-I" Methyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Hydrobromid (nach Beispiel 30), 153 ml absolutem Äthanol und 1,5 g Platinoxyd wird bei 3.5 bar 48 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Die Suspension wird heiß durch einen Büchner-Trichter abgesaugt und der Filterkuchen wird mehrmals mit heißem Chloroform gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Zurück bleibt ein Feststoff, der 16 Stunden bei 40⁰C im Vakuum getrocknet wird. Der Feststoff wird aus 450 ml Chloroform umkristallisiert. Die ersten 5 Fraktionen werden vereinigt und in einer Pistole nach Abderhalten 32 Stunden über Cylol getrocknet. Zurück bleibt 4-£2-/X -(4-Methoxyphenyl)Tolyl/j-i-Methylpiperidin-Hydrobromid als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt 182 - 185⁰C.
Analyse:

Berechnet für C₃₀G₂₅NO-HBr: 63.83%C; 6.96%H; 3.72%N. Gefunden 63.97%C; 7.06%H; 3.87%N.

Beispiel 39

Ein Gemisch von 6,89 g 4-£2-/X -U-MethoxyphenyllTTolyl^-i-Methylpiperidin, der freien Base aus Beispiel 38, 85 ml Methylenchlorid und 4,0 g Chlorameisensäure-Phenylester wird 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird dann in einem ..*

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Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Benzol abgedampft. Der feste Rückstand wird bei 40⁰C im Vakuum getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Zurück bleiben farblose Kristalle (Schmelzpunkt 116 - 118°C), bei denen es sich um 4-£ 2-/_^, - (4-Methoxyphenyl) -Tolyl7?-1-Phenoxycarbonylpiperidin handelt.
Analyse:

Berechnet für C_o,H„-,N0_: 77.77%C; 6.79%H; 3.49%N. Zb Zl i

Gefunden 77.85%C; 6.63%H; 3.46%N.

Beispiel 40

Eine Suspension von 4,0 g 4-^2-/^, -(4-Methoxyphenyl)Tolyl/?- 1-Phenoxycarbonylpiperidin (Beispiel 39), 100 ml Äthylen-Glykol und 14 ml einer aus 20 g Kaliumhydroxyd-Blättchen in 22 ml Wasser hergestellten Lösung wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann läßt man abkühlen auf Raumtemperatur und fällt anschließend durch Kühlen mit einem Eisbad aus. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Filtrat mit einem Überschuß an Chlorwasserstoffgas behandelt. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Zurück bleibt ein Rohprodukt, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält als farblose Kristalle (Schmelzpunkt 246 - 248°C) 4-^2-/^, -(4-Methoxyphenyl )Tolyl)3 Piperidin-Hydrochlorid. Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₃NO-HCl: 71.79%C; 7.61%H; 4.41%N. Gefunden 72.00%C; 7.75%H; 4.51%N.

Beispiel 41

Eine Lösung von 5,37 g 4-/2- (c</-Phenyltolyl^/Piperidin-Hydrochlorid (nach Beispiel 35) in 50 ml Chloroform wird mit einem Überschuß an 5 %iger Natronlauge gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein viskoses Öl, das in 10 ml Benzol gelöst und unter Rühren und Eiswasser-.

/42

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bad-Kühlung einer Lösung von 2,28 g Benzoyl-Peroxyd in 75 ml Benzol zugetropft wird. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionslösung mit Eiswasserbad-Kühlung 10 Minuten und bei Raumtemperatur 2.5 Stunden gerührt. Die Lösung wird bei 40⁰C in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Zurück bleibt ein Öl, das in 95 %igem Äthanol gelöst wird. Die äthanolische Lösung wird 48 Stunden auf 5⁰C gehalten, wobei hin und wieder während dieser Zeit gerührt wird. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird durch Absaugen abgetrennt mit 95 %igem Äthanol gewaschen und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt wird aus 95 %igem Äthanol umrkstallisiert. Zurück bleiben creme-farbene Kristalle (Schmelzpunkt 102 - 103⁰C), bei denen es sich um 1-Benzoyloxy-4-/2- (06 -Phenyltolyl] / Piperidin handelt.
Analyse:

Berechnet für ^C ₂5^H25^NO2^{: 80}-^82%C'" 6.80%H; 3.77%N. Gefunden 80.74%C; 6.86%H; 3.75%N.

Beispiel 42

Eine Suspension von 2,63 g 1-Benzoyloxy~4~/2- (06 -Phenyltolylj_7-Piperidin, 25 ml absolutem Äthanol und 20 ml einer 10 %igen Natronlauge wird auf dem Wasserbad 40 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Nach dieser Zeit läßt man die Suspension auf Raumtemperatur abkühlen, rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur und engt in einem Rotationsverdampfer auf 1/3 des Ausgangsvolumens ein. Die Reaktionslösung wird mit 50 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 5 %iger Salzsäure auf 6,0 eingestellt. Zurück bleibt eine Suspension, die zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Extrakt werden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Es bleibt ein fester Rückstand, der aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 1-Hydroxy-4-/2- (o6 -Phenyltolylj_7Piperidin als farblose Kristalle (Schmelzpunkt 142 - 147°C). Analyse:

Berechnet für C₁₈C₂₁NO: 80.85%C; 7.93%H; 5.24%N. Gefunden 80.79%C; 8.04%H; 5.07%N.

/43 809832/06 A A

Beispiel 43

unter Rühren wird ein Gemisch von 6 g 1-Met.hyl-4-^2-/o6 - (4-Methoxy-Phenyl) tolyl^/^Piperidin-Hydrobromid (nach Beispiel 38) und 9,6 M 48 %igem Bromwasserstoff und einem ölbad (140⁰C) 30 Minuten erhitzt. Die heiße Lösung wird in kaltes Wasser .gegossen, und 174 ml konzentriertes Ämmoniumhydroxyd zugesetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Das Ausfällungsprodukt wird durch Filtrieren gewonnen" und der Filterkuchen über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Zurück bleibt ein rosafarbener, kristalliner Feststoff (Schmelzpunkt 229 - 232°C), bei dem es sich um A-il-ßL -(4-Hydr oxypheny I)ToIyIj:?-1-Me thy !piperidin handelt. Analyse: _ -

Berechnet C₁₉H₂₃NO: 81.11%C; 8.31%H; 4.95%N; 5.41%O. Gefunden 81.10%C; 8.24%H; 4.98%N; 5.69%O.

Beispiel 44 .--...-

Unter Rühren werden zu einer am Rückfluß gekochten Suspension von 5,76 g 4-/2-(oO-Phenyl)ToIyl/Piperidin-Hydrochlorid (nach Beispiel 35), 18,0 g Kaliumcarbonat und 70 ml η-Butylalkohol 8,70g:2-(3-Ghlorpropyl)-2-(4-Fluorphenyl)-1,3-Dioxolan zu— getropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß gekocht, filtriert, und das .. Filtrat zur Trockne eingeengt. Zurück bleibt ein öl, das in 75 ml Äther gelöst wird. Die Ätherlösung wird filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Ein öl setzt sich als untere Phase ab, das zweimal mit Äther gewaschen und dann in Chloroform gelöst wird. Die Chloroform-Lösung wird zur Trockne eingedampft. Zurück bleibt ein klebriger Schaum, der in 15 ml Chloroform gelöst wird. Diese Lösung wird mit Äther bis zum Trübungspunkt verdünnt. Das Gemisch wird gerührt, bis sich eine dicke Suspension gebildet hat, die mit 20 ml Äther verdünnt wird. Es entsteht eine Fällung, die durch Absaugen abgetrennt wird. Der Filterkuchen wird gut mit Äther gewaschen. Anschließend wird aus Iso-' ■■'■·'. /44

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propylalkohol umkristallisiert.. Man erhält 1-/3- (4-Fluorbenzoyl) Propy_l7-4-/2- (<* -Phenyltolyir/Piperidin-Äthylen-Ketal-Hydrochlorid in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt 185 187,5°C.

Analyse:

Berechnet für C₃₀H₃₄FNO₂-HCl: 72.63%C? 7.13%H; 2.82%N.

Gefunden 72.62%C; 7.20%H; 2.79%N.

Beispiel 45

Eine Lösung von 3,0 g 1-/3- (4-Fluorbenzoyl) Propy 17-4-/2- (cb■-PhenyltolyljyPiperidin-Äthylen-Ketal-Hydrochlorid (nach Beispiel 44), 100 ml Methanol und 50 ml konzentrierte Salzsäure wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird auf Eis gegossen und das Reaktionsgemisch mit einer 50 %igen Natronlauge basisch gemacht. Das basische Gemisch wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleibt ein Öl, das in 5 ml Hexan aufgenommen wird. Das Rühren der Hexan—Lösung bewirkt die Bildung einer dicken Suspension eines kristallinen Feststoffs, der durch Absaugen gewonnen wird. Der Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert, so daß man 1-/3-(4~Fluorbenzoyl)Propyl7-4-/2- (dj -PhenyltolyljT/Piperidin in Form farbloser Kristalle (Schmelzpunkt 100 - 101,5⁰C) erhält. Analyse:

Berechnet für C„_QH__nFNO: 80.92%C; 7.29%H; 4.57%P; 3.37%N. Gefunden 81.07%C; 7.37%H; 4.72%F; 3.32%N.

Beispiel 46

Eine Lösung von 1,4 g 4-£-2-/^ -(2-Fluor-4-Methylphenyl)Tolyl7 Phenyl3~1-Phenäthyl-4-Piperidinol (nach Beispiel 11) in 30 ml Tetrahydrofuran wird auf -6O⁰C gekühlt. Dieser gekühlten Lösung setzt man 1,5 ml n-Butyllithium zu und rührt die erhaltene Lösung 15 Minuten. Zu dieser Lösung tropft man 0,3 ml Propionylchlorid bei der genannten Temperatur. Nach der Zugabe läßt man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen.

/45

80Ö832/06U

Bei Raumtemperatur wird die Lösung dann 24 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und' mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird getrocknet, filtriert und das Chloroform abgedampft. Zurück bleibt ein weißes Pulver. Dieses Pulver wird aus e'inem Methanol-Aceton-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das Produkt 4-^2-/5, -(2-Fluor-4-Methylpheny1)Tolyl/^-4-Propionyl-oxy-1-Phenäthylpiperidin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 195 - 197°C. Analyse:

Berechnet für C₃₀H₃₄FNO₂-HCl: 72.63%C; 7.11%H; 2.82%N. Gefunden 73.08%C; 7.35%H; 2.65%N.

Beispiel 47

Ein Gemisch von 3 g 4-£2-/oL -(4-Methoxyphenyl)Tolyl/jPiperidin-Hydrochlorid (nach Beispiel 40) und 48 ml 48 %igen Bromwasserstoffs wird in einem Ölbad (157°C) am Rückfluß 32 Minuten unter Rühren gekocht, abgekühlt und in 48 ml gekühltes Wasser gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 48 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd versetzt, gründlich gerührt und der Feststoff durch Absaugen abgetrennt. Der Filterkuchen wird bei 40⁰C im Vakuum über Natronhydroxyd getrocknet und dann in 500 ml heißem absolutem Äthanol gelöst. Es werden 32 ml Triethylamin zu der heißen äthanolischen Lösung zugegeben. Die heiße Lösung wird mit Chloroform verdünnt und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleibt ein festes Produkt, das aus absolutem Äthanol in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert wird. Man erhält gelbe Kristalle_r Schmelzpunkt 217-221⁰C, bei denen es sich um &-&L-/_ds - (4-Hydroxyphenyl) Tolyl/^Piperidin handelt. Analyse:

Berechnet für C₁₃H₂₁NO: 80.86%C; 7.92%H; 5.24%N. Gefunden 80.75%C; 7.89%H; 5.10%N.

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Beispiel 48

Ein Gemisch von 4 g 4-2-/oi, - (4-Fluorphenyl)Toly]./-1 -Methyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Hydrobromid (nach Beispiel 31), 0,3 g Platinoxyd und 150 ml Methanol wird bei 3.5 bar 48 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Danach wird die Suspension abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird bei 40⁰C im Vakuum getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4-^2-/^, (4-FluorphenyI)ToIy]./5-1 -Methyl-Piperidin-Hydrobromid in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt 183 - 186⁰C. Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₃FN-HBr: 62.66%C; 6.36%H; 3.85%N; 5.22%F. Gefunden 62.81%C; 6.39%H; 3.94%N; 5.06%F.

Beispiel 49

Ein Gemisch von 28,6 g 4-^2-/^ - (4-Fluorphenyl)Tolyl7j⁾-1-Methylpiperidin, der freien Base aus Beispiel 48, 85 ml Methylenchlorid und 17,2 g Chlorameisensäure-Pheny!ester wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Benzol azeotrop festilliert. Das erhaltene öl wird beim Anreiben mit Äther fest. Der Feststoff vzird aus absolutem Äthanol umkristallisiert zu farblosen Kristallen (Schmelzpunkt 107 - 110⁰C), die 4-£2-/?6 -(4-Fluorphenyl)Tolyl/^-i-Phenoxycarbonylpiperidin darstellen. Analyse:

Berechnet für C₃₅H₂₄FNO: 77.10%C; 6.21%H; 3.60%N. Gefunden 77.00%C; 6.18%H; 3.59%N.

Beispiel 50

Ein Gemisch von 500 ml Äthylenglykol, einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 66 ml Wasser und 16,6 g 4-£2-/o6 -(4-Fluorphenyl) TolyjL/^-i -Phenoxycarbcnylpiperidin aus Beispiel wird unter Rühren langsam auf 200⁰C erhitzt und am Rückfluß gekocht. Man läßt das Gemisch abkühlen, spült mit Stickstoff und läßt 48 Stunden stehen. Das Gemisch wird abgesaugt

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und der Filterkuchen in Chloroform gelöst. Zur Chloroformlösung gibt man Wasser und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Extrakt werden getrocknet, filtriert und mit gasförmigem Bromwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wird unter ver-_; mindertem Druck abgedampft. Man erhält einen Feststoff, der zweimal aus Isopropanol umrkistallisiert wird zu farblosen Kristallen (Schmelzpunkt 227 - 231⁰C), bei denen es sich um 4-^2-Vp6 - ^-FluorphenyljTolyl^Piperidin-Hyärobromid handelt. Analyse:
Berechnet für C_1QH_onFN'HBr: 61.72%C; 6.04%H; 4.00%N; 5.42%F.

Io & U

Gefunden 61.95%C; 5.88%H; 3.99%N; 5.43%F.

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Claims

Patentansprüche:

4

worin X gleich C-R oder C, Y *^(CH2^_n~' ^{wenn x CR} t ^und

=(CH)-(CH₂) .-, wenn X gleich C ist, R Wasserstoff,

niederes Alkyl, Phenylalkyl der Formel -(CH₂)

/——> Hydroxy, Benzoylalkyl der Formel -(CH₂) -C-^ "^ Cyclo-

4 ~ alkyl - niederes Alkyl, worin der Cycloalkyl-Ring 3-6 C-Atome enthält, Alkoxycarbonyl mit 2-6 C-Atomen, Phenyloxy-Carbonyl, Benzoyl, Benzoyloxy, oder

-(CH-r^C-"" \ 7 ¹ ist' und R¹, R² und R³, die gleich

/2 ORIGINAL INSPECTED

809832/06 A4

² HOE 77/F O6k

oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, niederes Alkyl, Hydroxy oder

4 5 5

Trifluormethyl sind, R Wasserstoff oder OR , worin R Wasserstoff, niederes aliphatisches Acyl, Benzoyl oder niederes Cycloalkanoyl, worin der Cycloalkyl-Ring zwischen .3 und 6 C-Atome enthält, m die ganze Zahl 1 oder 2, η die ganze Zahl 1, 2 oder 3, die Summe von m und η 3 oder 4 und ρ die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist, und die pharmazeutisch verträglichen sauren Additionssalze hiervon.
2. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-Methy1-4-/2-

(oC -Phenyltolyljy-4-Piperidinol· und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
3. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 3-/2-(d> -Phenyltolyl2_/-3-Pyrrolidinol und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
4. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4-/2- (oG -Phenyltolyl]_/-4-Piperidinol und ein pharmazeutisches akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
5. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4-Acetoxy-1-Methyl-4-/2-( ds -Phenyltolyl]_/Piperidin-Hydrochlorid und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
6. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung .1-Methy 1-4-/2-Phenyltolyl]_7-4-Propionyloxypiperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
7. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4- £ 2-(&- (2-Fluor 4-Methylphenyl)tolyl7^ -4-Propionyloxy-i-Methylpiperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.

/3

809832/0644

~ ³ ~ HOE 77/F 064
8, Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-Methyl-4-/2- (οό PhenyltolylJ_/-1 ,2,3, 6-Tetrahydropyridin und ein pharmazeutisch/akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
9. Die in Anspruch T definierte Verbindung i-Methyl-4-£ 2-/^ ^ (4-Methoxyphenyl) tolyl/jf-4-Piperidinol und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
TQ. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-Methyl-4-( 2-/öC - (4-Fluorphenyl) toly_l/j-4-Piperidinol und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
11. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-Methyl-4-£ 2-/öö -(2-Fluor-4-Methy!phenyl)tolyl7^-4-Piperidinol und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
12. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-Methyl-4- £ 2- Ißj (2, 5-Dif luorphenyl) toly3./)-4-PiperidinGl und ein pharma zeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
13. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4-/2-(d* -Phenyltolyl j_/-1,2,3,6-Tetrahydropyridin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
14. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4- I 2-AX/ -(4-Fluor-.-phenyl)-'tolyl/J-i-Methyl-1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin und ein

: pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
15. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-Methyl-4-/2-(oC-Phenyltolylj_/Piperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
16. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4-/2-(cO -PhenyltolylOy Piperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.

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17. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4-£ 2-/X-(4-Methoxyphenyl)tolyl/5-1-Methylpiperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
18. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4-{2-/jL -(4-Methoxyphenyl) toIy_-I/) Piperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
19. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-Hydroxy-4-/2-

(cki -PhenyltolylJ_/Piperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
20. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 4-^2-^t,- (4-Hydroxyphenyl)tolyl/; Piperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
21. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-/3*- (4-Fluorbenzoyl) propyl/-4-/3f- (oO-Phenyltolyl}_7Piperidin-ÄthyIeri-Ketal und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon. ·
22. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 1-/3-(4-Fluorbenzoyl)propyl/-4-/2-(0^ -Phenyltolyl)Piperidin und ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
23. Ein Verfahren zur Herstellung einer in Anspruch 1 definierten Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Bromdiphenylmethan der Formel

in dessen Lithio-Derivat überführt und das Lithio-Derivat

mit einer Verbindung der Formel .

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reagieren läßt, um eine Verbindung der Formel I nach Anspruch zu erhalten, worin X gleich COH ist, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I hydriert, worin R Benzyl ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R gleich Wasserstoff ist, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin X gleich COH ist, gegebenenfalls nach der Umwandlung in ein Lithio-Derivat verestert, um eine Verbindung der Formel

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I zu erhalten, worin X gleich COR ist, worin R der Definition in Anspruch 1 entspricht ausgenommen Wasserstoff, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin X gleich COR ist, in eine Verbindung dieser Formel überführt, worin X gleich C und Y gleich =CH-(CH₂) _..- ist, oder gegebenenfalls diese Verbindung hydriert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin X gleich CH und Y gleich -(CH.,) ist, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R gleich niederes Alkyl oder Wasserstoff ist, mit einem Chlorameisensäure-Alkylester oder*Phenylester umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten worin R gleich Alkoxycärbonyl oder Phenoxycarbonyl ist, oder gegebenenfalls diese Verbindung hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R gleich Wasserstoff ist, oder gegebenenfalls diese Verbindung mit Benzoylperoxyd behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R Benzoyloxy ist, oder gegebenenfalls diese Verbindung hydrolyisert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R gleich Hydroxy ist, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R niederes aliphatisches Acyl, Benzoyl oder Cycloalkanoyl ist, in welcher die Cycloalkylgruppe 3-6 C-Atome enthält, hydriert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin

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R Wasserstoff ist, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel, worin R Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel

umsetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R

ist, oder gegebenenfalls diese Verbindung hydrolysiert, um _R1 eine Verbindung zu erhalten, worin R gleich -(CH₂) -CO-^ -^y ist, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin

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mindestens einer der Reste R , R oder R Alkoxy ist, entalkyliert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin

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R , R und/oder R Hydroxy sind, und gegebenenfalls ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz herstellt.
24. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I bei der Bekämpfung psychischer Erkrankungen, von Krämpfen sowie des Schmerzes.
25. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

IT
26. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.

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