DE2731299A1 - 4-(chinazolinyl)-n-aralkyl-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-(chinazolinyl)-n-aralkyl-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2731299A1
DE2731299A1 DE19772731299 DE2731299A DE2731299A1 DE 2731299 A1 DE2731299 A1 DE 2731299A1 DE 19772731299 DE19772731299 DE 19772731299 DE 2731299 A DE2731299 A DE 2731299A DE 2731299 A1 DE2731299 A1 DE 2731299A1
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Georges Remond
Michel Vincent
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Science Union et Cie
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann,
8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820
HtM/cb MDHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
Case: JFB/BB-7539
SCIENCE UNION ET CIE.
14, rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes/Frankreich
4- (Chinazolinyl)-N-aralkyl-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
709883/0940
Science Union et Cie. Case: JF3/nB-7
Die Erfindung betrifft am Stickstoffatom substituierte China zolinone, genauer N-Piperidinochinazolone und insbesondere 4-(Chinazolinyl)-N-aralkyl-piperidine der allgemeinen Formel I
M — R-X-Ar
in der
Ar eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe der folgenden allgemeinen Formel
in der D für ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkinyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Acylaminogruppe, eine SuIfamidogruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine AminocarbonyI-gruppe, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethylgruppe und
m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 stehen; oder Ar eine heterobicyclische Gruppe der allgemeinen Formel
709883/0940
in der R1 für eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Alkylendioxygruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Trifluormethylthiogruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Arylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe und
Z für -N = steht, wobei A einenichtsubstituierteoder durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe substituierte Methylengruppe, B eine Iminogruppe der Formel -NH-, E eine Carbonylgruppe und ρ 1 darstellen,
oder Z für NH steht, wobei A und B gemeinsam eine Äthylengruppe, E eine Methylengruppe und ρ O oder 1 darstellen/ oder Z für NH steht und E eine Methylengruppe, ρ O oder 1, A eine Carbonylgruppe und B eine Gruppe der Formel - NH- oder - CH3- oder A und B gemeinsam eine Äthylengruppe darstellen;
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe der allgemeinen Formel -N-
worin y für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylcarbonylgruppe steht, eine Methylengruppe oder eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
R eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist, R- ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R„ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und
η und n' ganze Zahlen mit Werten von O bis 3 bedeuten.
709883/0940
Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen und vorzugsweise therapeutisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die in optisch aktiver Form vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn das Molekül mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ent hält. Wenn die Gruppe R.. eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, ist das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Piper idinrings asymmetrisch und ermöglicht die Bildung von geometrischen Isomeren, die voneinander getrennt und isoliert werden können.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Vertreter der folgenden Untergruppen:
a) Die Derivate, in denen Ar für einen Thienylrest steht und die der allgemeinen Formel ΙΛ
(R1)
_R - X
entsprechen, in der R1, R-, R7, R, X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei X über das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung oder in der 3-Stellung an den Thienylrest gebunden ist;
b) die Pheny!derivate der allgemeinen Formel I
(R1)
709683/0940
in der R', R, R.., R„, D und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und m' für eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 5 steht,und insbesondere
dl-1- (4-Trifluor-3-phenyl-butyl) --«-/^- piperidin,
1- (2-Phenyl-butyl) -
1-/3-(m-Trifluormethylphenyl)-zolin-3-yl7-piperidin,
1-/2- (2, 6-Dimethyl-phenoxy) -äthyl/^-ZS-chlor^-oxo-ZSitfchinazolin-3-yl7-piperidin,
dl-1- (2-Phenyl-l-methyl-äthyl)^-/^-oxo-ZSHZ-chinazolin-S-y^- piperidin,
1- (2-Phenyl-äthyl)^-Z^-oxo-o-methoxy-ZSHZ-chinazolin-S-yl/-piperidin und
1-/2- (4-Fluorphenyl)-äthyl7-4-/3-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin;
c) die Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I
(R1)
(R1)
in der R1, R-, R«, R, X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
d) die Indolderivate der allgemeinen Formel I
(R1)
Kl R - X
709883/0940
27312"9
in der R1, R-, R-, X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,und insbesondere
1-/2-(lndol-3-yl) -athylZ-^/S-oxo-ZSHZ-chinazolin-S-ylZ-piperidin,
wobei bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I_. die Bin dung zwischen dem Substituenten X und dem Indolkern vorzugsweise über das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung oder in der 3-Stellung erfolgt;
e) die Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I„
»■'
-Q ■ ■ ■p
R R °
R2 Rl °H
in der R1, R., R„, R, X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Vorzugsweise ist der Chinazolinonring unsubstituiert oder durch einenoder zwei Substituenten substituiert. Die bevorzugten Chinazolinone sind diejenigen, die der folgenden allgemeinen Formel
R.
entsprechen.
in der R. und
., die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Arylgruppen, niedrigmolekulare Arylalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen. Nitrogruppen, Aminogruppen oder gemeinsam eine Al-
7098Ö3/0940
kylendioxygruppe der allgemeinen Formel - 0 - (CH_) - 0 -, in der q die Werte 1, 2 oder 3 haben kann, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren entfalten interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere starke hypotensive Wirkungen. Sie zeigen - selbst bei intravenöser Verabreichung - nur eine geringe Toxizitat und besitzen daher einen sehr günstigen therapeutischen Index.
Aufgrund dieser Tatsache finden sie als Mittel zur Behandlung der Hypertension in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin Verwendung. Im Gegensatz zu anderen bereits in der Literatur beschriebenen 4-Amino-piperidinen verursachen sie keine Depression des Atmungszentrums, sind sie nicht analgetisch und werden in ihrer Wirkung nicht durch Morphin-Antagonisten inhibiert.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in Kombination mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/ oder Hilfsstoff enthalten.
Zur Verabreichung in der Humantherapie oder der Veterinärmedizin liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze in einer Form vor, die für die Verabreichung auf bukkalem, parenteralem, sublingualem oder rektalem Wege geeignet ist, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen, injizierbaren Suspensio-
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- νέ -
nen, Suppositorien oder Sublingualtabletten.
Die Dosierung variiert mit dem Alter und dem Gewicht des
Patienten, der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg zwischen 5 mg und 50 mg pro Verabreichung
und zwischen 5 mg und 100 mg pro Tag, jeweils auf den
Erwachsenen gerechnet.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können weiterhin einen
anderen Wirkstoff mit ähnlicher, unterstützender oder synergistischer Wirkung enthalten. In diesen Fällen kann der
Gehalt der verabreichten Dosiseinheit an dem Wirkstoff
der allgemeinen Formel I modifiziert und insbesondere vermindert sein.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel geeignete Bindemittel,
Trägermaterialien und Hilfsstoffe sind Kaolin, Talkum, Mag nesiumcarbonat. Magnesiumphosphat, Zellulose oder Methylzellulose für die Herstellung von Tabletten oder umhüllten Tabletten, destilliertes Wasser oder physiologisches Serum für die Bildung von injizierbaren oder trinkbaren Präparaten und Kakaobutter oder Polyäthylenglykol-stearate für
die Bereitung von Suppositorien.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
- R - X - Ar
in der Ar, X, R, R-, R_, R' und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
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man ein geschütztes Piperidon der allgemeinen Formel II
- R Ii
- R" ' Rl
der R" und R'" für gleichartige oder verschiedene Alkylgruppen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem Arylalkylester der allgemeinen Formel III
Ar-X-R-Y III
in der Ar, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für ein Halogenatom oder den Rest einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure steht, zu einem Arylalkyl-piperidin der allgemeinen Formel IV
,OR"
Ar-X-R-N Y IV
Rl
in der Ar, X, R, R-, R" und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man einer sauren Hydrolyse oder einem Funktionsaustausch mit einem Carbonylderivat unter Bildung eines Arylalkylpiperidons der allgemeinen Formel V
J-\L ~ Λ — Ix ~
Rl
in der Ar, X, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterzieht, das man mit Hydroxylamin zu dem entsprechenden Oxim der allgemeinen Formel VI
709883/0940
Ar-X-R-
- 3d -
21
N \=rNt
OH
VI
kondensiert, das man mit einem metallischen Reduktionsmittel oder einem gemischten Alkalimetallhydrid zu einem 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel VII
Ar-X-R-
NH,
VII
in der Ar, X, R und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, das man mit einem o-Carboxy-carbanilsäureanhydrid der allgemeinen Formel VIII
VIII
in der R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem substituierten Anthranilamid der allgemeinen Formel IX
Ar-X-R
IX
kondensiert, das man durch Umsetzen mit einer Alkylcarbonsäure oder einem funktioneilen Derivat davon der allgemeinen Formel X
R2- COOH
709883/0940
in der R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem N-substituierten Chinazolin der allgemeinen Formel I
Ar-X-R
Rl R2
in der Ar, X, R, R-, R», R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen führt man das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durch:
a) Als Arylalkylester der allgemeinen Formel III verwendet man ein Chlorid, ein Bromid, ein Methansulfonat oder ein p-Toluolsulfonat;
b) die Kondensation des geschützten oder blockierten Piperidone der allgemeinen Formel II mit dem Arylalkylester der allgemeinen Formel III bewirkt man in einem sauerstoffhaltigen Lösungsmittel, wie einem Ester einer Alkylcarbonsäure, einem geradkettigen oder cyclischen Äther oder einem Carbonylgruppen aufweisenden Lösungsmittel, wie einem Dialkylketon;
c) die Kondensation des geschützten Piperidone der allgemeinen Formel II mit dem Aralkylester der allgemeinen Formel III bewirkt man in Gegenwart eines zur Bindung von Protonen geeigneten Mittels, beispielsweise in Gegenwart eines Dialkylamins, eines Trialkylamins, einer Pyridinbase, von Dimethylacetamid oder eines anorganischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats oder eines Erdalkalimetallcarbonats;
709883/09
d) die Hydrolyse der Ketalfunktion erreicht man mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure oder durch Funktionsaustausch mit einer eine Carbonylgruppe aufweisenden Säure, beispielsweise Glyoxalsäure, Brenztraubensäure oder V-Ketolaevulinsäure;
e) die Umwandlung des Piperidons der allgemeinen Formel V in das Oxim bewirkt man mit Hilfe von Hydroxylamin in saurem Medium;
f) die Reduktion des Oxims der allgemeinen Formel VI bewirkt man mit Hilfe eines gemischten Alkalimetallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder mit Hilfe eines metallischen Reduktionsmittels, beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel;
g) die Kondensation des 4-Aminopiperidins der allgemeinen Formel VII mit dem o-Carboxy-carbanilsäureanhydrid der allgemeinen Formel VIII führt man in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid, durch;
h) die Cyclisierung des Anthranilamids der allgemeinen Formel IX erfolgt durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure der allgemeinen Formel R-COOH auf eine Temperatur von mehr als 1OO°C.
Es ist ferner möglich, die Verbindungen der allgemeinen For mel I dadurch herzustellen, daß man ein N-Benzylpiperidin der allgemeinen Formel XI
R2
7098Ö3/O940
in der R1, R1, R- und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch saure Hydrolyse oder durch katalytische Hydrierung debenzyliert, so daß man ein Piperidin der allgemeinen Formel XII
XII
in der die Bedeutungen der Substituenten unverändert bleiben, erhält, das man mit einem Aralkylester der allgemeinen Formel XIII
Ar-X-R-Z XIII
in der Z für ein Halogenatom oder einen leicht abspaltbaren Esterrest steht, kondensiert, so daß man ein Derivat der allgemeinen Formel I
v—r\-
erhält, in der die Bedeutungen der Substituenten unverändert sind.
Weiterhin ist es möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, dadurch herzustellen, daß man ein substituiertes Anthranil der allgemeinen Formel VIII'
... ^ Tf ω VIII
709883/0940
2731293
in der R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R„ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, zu einem Anthranilamid der allgemeinen Formel IX1
Ar-X-R- Γ*! )—.... — , ,,
umsetzt, das man durch Erhitzen cyclisiert.
Gegenstand der Erfindung sind ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignete
Anthranilamide der allgemeinen Formel IX
Ar-X-R-
NH - CO
und
Piperidine der allgemeinen Formel XII
(R1)
in welchen allgemeinen Formeln die angegebenen Substituen ten die oben definierten Bedeutungen besitzen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bereits in der Literatur beschrieben
709883/0940
und können insbesondere nach den Verfahrensweisen hergestellt werden, die in der BE-PS 835 611 beschrieben sind.
Beispiel 1
1-/2- (2, 6-Dimethyl-phenoxy) -athylZ-^/^-oxo-ZSi^-chinazolin-3-yl7-piperidin.
Stufe_A
8-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-l/4-dioxa-8-aza-spiro-/4". 57dekan.
Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 83,4 g 2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-1-bromäthan und dann mit 52 g 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/4". 57dekan, 1500 ml Methylisobutylketon und 116 g trockenem Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert den unlöslichen Rückstand ab. Man spült den Filter dreimal mit einigen ml Methylisobutylketon, vereinigt die organischen Phasen, filtriert sie erneut und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei man 113 g eines trockenen Rückstandes erhält, der im wesentlichen aus 8-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-l» 4-dioxa-8-aza-spiro/4.57-dekan besteht. Man reinigt das Produkt durch fraktionierte Destillation. Das reine Produkt siedet bei 15O bis 155°C/O,O5 mmHg. Man erhält 92,1 g des Produkts, was einer Ausbeute von 87 % der Theorie entspricht.
Stufe_B
1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-oxo-piperidin
Man suspendiert die in der Stufe A erhaltenen 92,1 g 8-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-l,4-dioxa-8-aza-spiro/4.57-
709883/0940
Sr
dekan in 5OO ml 4n Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt die Temperatur der Lösung dann auf Raumtemperatur absinken. Man extrahiert die saure Lösung zweimal mit 500 ml Äther, stellt die wäßrige Phase anschließend durch vorsichtige Zugabe von verdünnter Kaliumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert dreimal mit Äther. Man vereinigt die Ätherphasen, trocknet sie, filtriert sie und dampft sie zur Trockne ein. Man erhält
77,3 g eines trockenen Rückstands, den man durch fraktio-
nierte Destillation reinigt. Das erhaltene 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-oxo-piperidin, das man mit einer
Ausbeute von 87,5 % der Theorie erhält, siedet bei 15O°C/
O,O5 mmHg.
Stufe_C
1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-oximido-piperidin und
dessen Hydrochlorid.
Unter Erwärmen bereitet man eine Lösung von 20,2 g HydroxyI-amin-hydrochlorid in 50 ml Wasser und gibt dann eine Lösung von 74 g des in der Stufe B erhaltenen 1-/2-(2,6-Dimethyl-
phenoxy)-äthyl7-4-oxo-piperidins in 50 ml Äthanol zu. Man
erhitzt die Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und erhält eine klare Lösung. Man läßt 1 Stunde im
Eisschrank stehen und bringt dann die Kristallisation durch Kratzen in Gang. Man filtriert die kristalline Masse ab,
saugt ab, wäscht mit einer Wasser/Äthanol-Mischung und
trocknet im Vakuumtrockenschrank. Man gewinnt in dieser
Weise 70 g (Ausbeute = 78,5 X) 1-/2-(2,6-DimethyI-phenoxy)-äthyl7-4-oximido-piperidin in Form des Hydrochlorids, das
bei 226°C schmilzt.
Stufe D
1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-amino-piperidin.
709683/0940
Man suspendiert die 70 g des in der Stufe C erhaltenen Oxims in 250 ml Äthanol und gibt unter Rühren und unter Abkühlen eine Lösung von 5,4 g Natrium in 25O ml Äthanol zu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, läßt sie dann sich auf Raumtemperatur abkühlen und trennt den gebildeten Natriumchloridniederschlag ab. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt die kristalline Masse mit 500 ml Methanol auf, überführt die Methanollösung in einen Autoklaven, gibt Raney-Nickel zu, spült mit Stick-
2 stoff und hydriert bei einem Druck von 100 kg/cm bei TO0C. Die theoretische Wasserstoffaufnähme erfolgt im Verlaufe von 12 Stunden. Anschließend läßt man die Mischung über Nacht stehen, trennt dann den Katalysator ab, den man mehrfach mit Methanol wäscht. Man gibt die Waschlösungen zum Filtrat und dampft die vereinigten Lösungen unter vermindertem Druck zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man einen trockenen Rückstand mit einem Gewicht von 65 g. Man reinigt das rohe Produkt durch Destillation unter vermindertem Druck und erhält in dieser Weise 38,2 g 1-/2- (2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-amino-piperidin, das bei 14O°C/O,O5 mmHg siedet. Die Reinheit des Amins wird durch protometrische Titration bestimmt und liegt oberhalb 99 X. Die Ausbeute der katalytischen Reduktion beträgt 65,O % der Theorie.
Stufe_E
1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-N-(O-aminobenzamido)-piperidin
Man löst 8,5 g o-Carboxy-carbanilsäureanhydrid in 25 ml Dimethylformamid und gibt nach der vollständigen Auflösung portionsweise eine Lösung von 12,4 g 1-/2-(2,6-Dimethylphenoxy) -äthyl7-4-aminopiperidin in 60 ml Methanol zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bis keine
709883/0940
Kohlendioxidgasentwicklung mehr erfolgt auf eine Temperatur von 45 bis 500C. Anschließend gießt man die Mischung in 21O ml eisgekühltes Wasser, wodurch ein öliger Rückstand ausfällt. Man stellt die Suspension durch Zugabe von Natriumhydroxid bis auf einen pH-Wert von 9 alkalisch und läßt im Eisschrank stehen, wobei die unlösliche Fraktion auskristallisiert. Man filtriert die Kristalle ab, saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 16,2 g 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-N-(O-aminobenzamido)-piperidin, das bei 138°C schmilzt. Die durch protometrische Titration bestimmte Reinheit des Materials beträgt etwa lOO %.
StufeF
1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-/3-oxo/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin
Man löst 2,8 g 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-N-(O-aminobenzamido)-piperidin in 30 ml Ameisensäure und erhitzt die Mischung während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend läßt man die Mischung abkühlen und destilliert das überschüssige Reagens im Vakuum ab. Man erhält einen öligen Rückstand, den man mit 5 ml einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung und einigen ml Äther aufnimmt. Der Rückstand kristallisiert schnell. Man filtriert die Kristalle ab, saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser und dann mit Xther und trocknet sie. In dieser Weise erhält man 1,9 g 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-/4~-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin, das bei 114°C schmilzt.
Zur Analyse wird das Produkt durch Erhitzen und Abkühlen aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1,6 g eines analysenreinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von
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118°C erhält. Die Gesamtausbeute des reinen Produkts beträgt daher 55 %.
Das 1-/2- (2, 6-Dimethyl-phenoxy) -3^717-4-/3-0X0-/3^7-chinazolin-3-yl7-piperidin löst sich in O,In Chlorwasserstoffsäure, die in stöchiometrischer Menge zugegeben wird. Durch Eindampfen dieser Lösung erhält man das Hydrochlorid
Analyse: C 23H27N3°2 = 377'48
73 C 7 H N %
berechnet: 73 ,15 7 ,29 10, 92
gefunden: e 1 ,18 ,21 11, 14
B e i s ρ i 2
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/4.57dekan und 3-Phenyl-propylbromid 1-(3-PhenyI-propyl)-4-/4-OXO-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin, das bei 107 bis 1O8°C schmilzt.
Das Produkt löst sich in einer wäßrigen Lösung von Methansulf onsäure. Durch Eindampfen dieser Lösung erhält man das Methansulfonat.
Analyse: C 22H25N3° = 347/ 76
2o berechnet: 76 C 7 H 12 N %
gefunden: 76 ,05 7 ,25 12 ,09
B e i s ρ i e 1 ,21 ,53 ,16
3
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/4.5/dekan und Phenäthyl-
709883/0940
bromid und schließlich unter Anwendung von 6-Methoxy-ocarboxy-carbanilsäureanhydrid 1- (2-Phenyl-äthyl)-4-/4-oxo-6-methoxy-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin, das bei 124°C schmilzt (Isopropylalkohol).
Analyse: C 22H25N3°2 = 363'46
72 C 6 H N X
berechnet: 72 ,70 6 ,93 11, 56
gefunden: ,90 ,88 11, 49
Die Verbindung löst sich in Gegenwart von Propylenglykol in der stöchiometrischen Menge O,In Methansulfonsäurelösung.
Beispiel 4
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von Phenäthylbromid und 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/4".57-dekan durch Umsetzen mit 6-Chlor-o-carboxy-carbanilsäureanhydrid schließlich 1- (2-Phenyl-äthyl)-4-/3-OXO-6-chlor-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin, das nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 160 bis 162 C schmilzt.
Die Verbindung löst sich in der berechneten Menge einer wäßrigen O,In Methansulfonsäurelösung.
Analyse: c 2iH22C1 N3° = 367'88
68 C 6 H N 42 Cl X
berechnet: 68 ,56 5 ,03 11, 32 9, 64
gefunden: .57 ,89 11, 9, 57
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Beispiel 5
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von Benzylbromid oder Benzylchlorid und 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/4.57dekan l-Benzyl-4-/4*-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin, das nach der Umkristallisation aus Äther bei 147 C schmilzt. Die Verbindung löst sich in wäßrigen Lösungen von Methansulfonsäure.
Analyse: C2OH 21N3° = 319,4 6 H N %
C 6 ,63 13, 15
berechnet : 75 ,21 ,65 13, 10
gefunden: 74 ,83
B e i s ρ i e 1 6
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von Phenäthylbromid und 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/3.57-dekan und o-Carboxy-carbanilsäureanhydrid 1-(Phenyl-äthyl)-4-/4~-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin, das bei 145°C (Isopropylalkohol) schmilzt. Das Produkt löst sich in wäßrigen Lösungen von Methansulfonsäure.
Analyse: C31H23N3O = 333,43
2o
e 1 75 C 6 H N %
berechnet: 75 ,65 6 ,95 12, 60
gefunden: 7 ,40 ,87 12, 53
B e i s ρ i
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von p-Fluorphenäthylbromid und 1,4-Dioxa-8-azaspiro/4.57dekan 1-/2-(4-Fluorphenyl)-äthyl7-4-/4-oxo-/3H7-
709883/0940
chinazolin-3-yl7-piperidin, das bei 179 bis 180°C schmilzt (Isopropylalkohol).
Analyse: C-..H. 22 FN3° = 351,43 6 H N χ
C 6 ,31 11, 96
berechnet: 71,77 ,36 11, 92
gefunden: 71,48
B e i s ρ i e 1 8
3-/2- (2, 6-Dimethyl-phenoxy) -äthyl-piperidin^-yl/^-methyl-4-oxo-/3"H7-chinazolin
Ausgehend von dem in Stufe D des Beispiels 1 erhaltenen 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-amino-piperidin und 4,95 g Acetylanthranil erhält man nach 1 Stunde und 30 Minuten bei 135 C 3-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl-piperidin-4-yl7-2-methyl-4-oxo-/3H7-chinazolin, das man in das Dihydrochlorid umwandelt, das nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 2O5°C schmilzt. Das Dihydrochlorid löst sich in Wasser.
Analyse: C 24H29N3°2' 2HC1 = 464'44
Das Dihydrochlorid enthält 3 % Kristallwasser. Beispiel 9
3-(Piperidin-4-yl)-4-oxo-/3H7-chinazolin Ausgehend von dem als Zwischenprodukt bei der Synthese von
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C H N Cl %
berechnet: 62,06 6,73 9,05 15,27
gefunden: 61,77 6,67 9,O5 15,52
l-Benzyl-4-/4-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin gemäß der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise gebildeten 4-Benzylamino-1-(o-aminobenzoyl)-piperidin bereitet man durch Debenzylierung durch katalytische Hydrierung in Gegenwart Von Palladium 4-Amino-l-(o-aminobenzoyl)-piperidin, das man durch Erhitzen in Ameisensäure zu 3-(Piperidin-4-yl)-4-oxo-/3H7-chinazolin cyclisiert. Man reinigt das 3-(Piperidin-4-yl)-4-oxo-/3H7-chinazolin durch Umkristallisation aus Acetonitril- Die Verbindung löst sich langsam in Wasser mit einem pH-Wert von 9. Sie ist in einer verdünnten wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung löslich.
Analyse: C1. 3H15N 3° - 229,28 6 H N %
C 6 ,59 18,32
berechnet: 68 ,10 ,70 17,90
gefunden: 68 ,10
B e i s ρ χ e 1 10
1-/2-(4-Oxo-/3H7-chinazolin-3-yl)-äthyl7-4-/?-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin
Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 11 g 3-(Piperidin-4-yl)-4-oxo-/3H7-chinazolin'und 12,4 g 2- (4-oxo-/3"H7-chinazolin-3-yl) -äthyl-bromid 1-/2-(4-Oxo-/3H7-Chinazolin-3-yl)-äthyl7-4-/3-oxo-^"H7-chinazolin-3-yl7-piperidin mit einer Ausbeute von 47 X. Die Verbindung löst sich in verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösungen.
Beispiel 11
1-/2- (Indol-3-yl) -athyl/^-Zi-oxo-ZSi^-chinazolin-S-yaJ-piperidin
Nach der Verfahrensweise der Stufen A und B des Beispiels
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erhält man l-Benzyl-4-amino-piperidin, das man mit Essigsäureanhydrid zu l-Benzyl-4-acetylamino-piperidin umsetzt, das man in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator einer Hydrogenolyse unterzieht. Man erhält in dieser Weise 4-Acetylamino-piperidin, das man nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 1 mit (Indol-3-yl) -äthylbromid zu l-/7lndol-3-yl) -äthyl/^-acetylaminopiperidin kondensiert, das man in saurem Medium zu l-/7lndol-3-yl) -äthy^,7-4-amino-piperidin hydrolysiert, welches man mit o-Carboxy-carbanilsäureanhydrid nach der Verfahrensweise der Stufe E des Beispiels 1 zu dem entsprechenden Anthranilamid kondensiert, das man unter Verwendung einer Mischung aus Ameisensäure und Orthoameisensäureäthylester zu dem Chinazolin cyclisiert.
piperidin schmilzt bei 189 bis 190°C (Methanol) und löst
!5 1-/2- (Indol-3-yl) -a
piperidin schmilzt
sich in einer verdünnten wäßrigen Methansulfonsäurelosung.
Analyse: C 23H24N4° = 372,47
74 C 6 H N %
berechnet: 74 ,16 6 ,50 15, 04
gefunden: e 1 ,07 ,45 14, 98
B e i s ρ i 12
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von Phenylbutylbromid und 1, 4-Dioxa-8-aza-spiro/4. E>7-dekan 1-(4-Phenyl-butyl)-/^-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl/-piperidin, das bei 116 bis 118°C schmilzt (Isopropylalkohol).
Analyse: C33H27N3O = 361,49
76 C 7 0 98 7 4 0 N %
berechnet: 76 ,42 7
83		 11, 62
gefunden: ,3O H 11, 51
,53
,53
/09
Beispiel 13
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von /3-(m-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl7-l/4-dioxa-8-aza-spirodekan dl-/3-(m-Trifluormethyl-phenyl)-prop-2-yl7-4-/4~-oxo-/3H/-chinazolin-3-yl7-piperidin, das nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 144 bis 146°C schmilzt. Die Verbindung löst ten wäßrigen Methansulfonsäurelösungen.
Analyse: C33H24F3N3O = 415,44
bis 146°C schmilzt. Die Verbindung löst sich in verdünn-
Io berechnet: 66 C 5 H N %
gefunden: 65 ,50 6 ,82 10, 11
,84 ,11 10, Ol
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-/3-(m-Trifluormethylphenyl) -prop-2-yl7-l,4-dioxa-8-aza-spirodekan erhält man durch Kondensieren von 1,4-Dioxa-8-aza-spirodekan mit (m-Trifluormethyl-benzyl)-methyl-keton unter Bildung des entsprechenden Enamins, das man mit Hilfe von Natriumborhydrid in wäßrigem Medium zu 1-(3m-Trifluormethylphenyl)-prop-2-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spirodekan reduziert.
Beispiel 14
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 4-Trifluor-3-phenyl-butylbromid und 1,4-Dioxa-8-aza-spirodekan schließlich 1-(4-Trifluor-3-phenyl-butyl)-4-/3-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin in Form des Halbhydrats, das nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 128 bis 129°C schmilzt. Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Verbindung erhält man wie folgt:
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27312-
StufeA
4-Trifluor-B-phenyl-but-S-en-säureäthylester
Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 10,79 g einer 50 %-igen Suspension von Natriumhydrid in einigen ml Diglyme (Diglykoldimethylather), das man zuvor über einem Molekularsieb getrocknet hat, worauf man langsam eine Lösung von 42 g Diäthoxy-phosphono-essigsäureäthylester in 27Ο ml Diglyme zusetzt, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur des Mediums 35 C nicht übersteigt. Für die Zugäbe sind etwa 1 Stunde und 3O Minuten erforderlich. Man rührt bis kein Wasserstoff mehr freigesetzt wird. Dann gießt man eine Lösung von 26,1 g e(,c(,e(-Trifluor-acetophenon in 33Ο ml Diglyme in das klare Medium, läßt die gebildete Suspension während 1 Stunde stehen und erhitzt dann während 8 Stunden in einem Ölbad unter Rühren zum Rückflußsieden des Lösungsmittels. Man läßt über Nacht stehen und erhitzt erneut unter den gleichen Bedingungen während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung in einem Eisbad ab und gießt sehr langsam unter einer inerten Atmosphäre in 230 ml Wasser, wobei man die Innentemperatur unterhalb 1O°C hält. In dieser Weise erhält man eine klare Lösung, die man zweimal mit 200 ml Äther extrahiert. Man vereinigt die Ätherphasen, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man 47,7 g des rohen Produkts als Rückstand. Man reinigt den Rückstand durch fraktionierte Destillation und erhält in dieser Weise 30,6 g 4-Trifluor-3-phenyl-but-3-en-säureäthylester in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 6O bis 66°C/ 0,05 mmHg siedet.
Stufe B
4-Trifluor-3-phenyl-buttersäureäthylester
Man beschickt einen Autoklaven mit 30 g 4-Trifluor-3-phenyl-
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but-3-en-säureäthylester in 110 ml Äthanol und gibt dann 1,5 g 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator zu. Man spült das Medium mit Stickstoff und hydriert dann bei 40 bis 60 C unter einem Wasserstoffdruck von 4 kg/cm Nach Ablauf von 3 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man läßt die Mischung über Nacht stehen und trennt dann den Katalysator ab, den man mit Äthanol wäscht. Man verdampft die äthanolischen Lösungen zur Trockne und erhält 28 g eines öligen Rückstandes. Der 4-Trifluor-3-phenyl-buttersäureäthylester liegt in Form einer dicken Flüssigkeit vor, die in Äthanol löslich ist. Man verwendet den Ester so, wie er ist, in der nächsten Stufe.
Stufe C
4-Trifluor-3-phenyl-butanol
Man beschickt einen Dreihalskolben mit 60 ml Äther und gibt dann unter Abkühlen auf -10°C vorsichtig 5,95 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Nachdem man eine homogene Mischung erhalten hat, gibt man nach und nach 26 g 4-Trifluor-3-phenyl-buttersäureäthylester, in 60 ml Äther gelöst, zu,
wobei man darauf achtet, daß die Temperatur unterhalb O0C bleibt.
Anschließend rührt man während 1 Stunde bei 00C, läßt die Mischung sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, hydrolysiert das überschüssige Reagens durch Zugabe von 40 ml einer Weinsäurelösung und dann durch Zugabe von 30 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab, trennt die Ätherphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockne ein.
In dieser Weise gewinnt man 18,3 g eines öligen Produkts. Das 4-Trifluor-3-phenyl-butanol reinigt man durch
709883/0940
27312^9
fraktionierte Destillation (Ausbeute = 85,5 %). Das reine Produkt destilliert bei 126 bis 129°C/18 inmHg.
Stufe ρ
4-Trifluor-3-pheny1-1-brom-butan
Man beschickt einen Behälter mit 18 g 4-Trifluor-3-phenylbutanol und 100 ml Äther. Dann taucht man den Behälter in ein Bad mit eisgekühltem Wasser und gießt langsam eine Lösung von 11,7 g Phosphortribromid in 4O ml Äther zu, wobei man die Temperatur zwischen O und 5 C hält. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur des Mediums auf etwa 20°C ansteigen und gießt, nachdem man 1 Stunde stehen gelassen hat, die Mischung auf zerstoßenes Eis. Man extrahiert die Suspension mehrfach mit 50 ml Äther, vereinigt die Ätherlösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.
In dieser Weise erhält man 15,8 g 4-Trifluor-3-phenyl-lbrom-butan, das man insgesamt und so, wie es ist, für die Synthese verwendet.
Beispiel 15
Injizierbare Lösung, die 5 mg 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-/4'-oxo-/3Ή7-chinazolin-3-yl7-piperidin-hydrochlorid enthält.
1-/2- (2, 6-Dimethyl-phenoxy) -a
3-yl7-piperidin-hydrochlorid 50 g
Natriumchlorid 4O g
Apfelsäure 10 g
Glycin 12 g
destilliertes Wasser ad 20 1
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Man verteilt diese Lösung nach dem Filtrieren über eine sterilisierende Millipor-Platte auf 10 0OO Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 2 ml. Man sterilisiert die Ampullen während 20 Minuten bei 12OC im Autoklaven.
Beispiel 16
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen :
a) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Gruppen von jeweils zehn Mäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von etwa 20 g ermittelt, denen man wachsende Dosierungen des zu untersuchenden Produktes auf intraperitonealem Wege gibt. Die verabreichten Dosierungen erstrecken sich zwischen 25 und 2OO mg/ kg. Die Tiere werden während 8 Tagen beobachtet, wobei die getöteten Tiere ausgezählt werden.
Die graphisch bestimmte mittlere letale Dosis liegt im allgemeinen zwischen 50 und 1OO mg/kg. Weiterhin führen gewisse Verbindungen bei einer Dosis von 1OO mg/ kg zu keinerlei tödlichem Effekt. Die toxischen Symptome sind eine Sedierung und dann Krämpfe.
b) Untersuchung der hypotensiven Wirkung
Die hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Hunden untersucht, die zuvor mit Nembutal betäubt worden sind. Dabei werden der Druck der Halsschlagader und der Herzrhythmus vor der intravenösen Injektion des zu untersuchenden Produkts und während einer Zeitdauer aufgezeichnet, die sich bis zu 4 Stunden
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27312;ΐ9
nach der Injektion erstreckt.
Bei Dosierungen von 0,5 und 1 mg/kg ergibt sich eine Verminderung des Arterienblutdrucks um 20 %, ohne daß der Herzrhythmus beeinflußt wird. Bei einer Dosis von 2 mg/kg wird der mittlere Arterienblutdruck auf etwa 30 bis 35 mmHg abgesenkt und der Herzrhythmus vermindert sich um etwa 30 %. Die Dauer der Wirkung dieser Dosis beträgt mindestens 4 Stunden. Bei dieser Dosis wird das Atmungsvolumen kaum vermindert, sondern im Gegenteil bei gewissen Produkten erheblich gesteigert (um 50 % während mehr als 1 Stunde).
Die hypotensive Wirkung wurde auch an Hunden untersucht, die durch eine Nephrosklerose hypertonisch geworden sind. Bei der auf intravenösem Wege verabreichten Dosis von 1 mg/kg beobachtet man eine flüchtige Steigerung der arteriellen Blutdrucks, die während mehr als 4 Stunden von einer starken Verminderung gefolgt wird. Der Herzrhythmus wird ebenfalls erhöht.
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden andererseits in Gegenwart der hauptsächlichen chemischen Mittler (Adrenalin, Serotonin, Histamin und DMPP) untersucht. Bei der Mehrzahl dieser Mittler wird ihre Wirkung auf den Arterienbluddruck des Hundes teilweise oder vollständig durch die Injektion der erfindungsgemäßen Produkte inhibiert.
c) Untersuchung der neurologischen Wirkung
Bei der Maus führt eine auf intraperitonealem Wege verabreichte Dosis von 10 mg/kg zu einem schwachen Herabhängen der Augenlider. Bei einer Dosis von 20 mg/kg beobachtet man eine schwache Verminderung des Muskeltonus
709883/OS40
und der Reflexe. Der Gang wird schwach schwankend. Bei einer Dosis von 50 mg/kg ergeben sich Krämpfe, die Motorik wird kaum vermindert.
Bei der Ratte beobachtet man bei einer Dosis von 50 mg/ kg das Auftreten von Zitterkrämpfen, wobei die Motorik und die Atmung kaum beeinträchtigt sind. Es ergibt sich ein Herabhängen der Lider.
Es ist festzustellen, daß bei der Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen an diesen beiden Tierarten die neurologische Wirkung sehr gering ist und daß die Symptome, die eine Folge der Wirkung auf das zentrale Nervensystem sind, nur bei subtoxischen Dosierungen auftreten.
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Claims (22)

  1. Patentansprüche
    in der D für ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkinyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Acylaminogruppe, eine Sulfamidogruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethylgruppe und
    709883/0940
    ORIGINAL INSPECTED
    m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 stehen;
    oder Ar eine heterobicyclische Gruppe der allgemeinen Formel
    in der R' für eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Alkylendioxygruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Trifluormethylthiogruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Arylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe und
    Z für -N= steht, wobei A eine nichtsubstituierte oder durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe substituierte Methylengruppe, B eine Iminogruppe der Formel -NH-, E eine Carbonylgruppe und ρ 1 darstellen,
    oder Z für NH steht, wobei A und B gemeinsam eine Athylengruppe, E eine Methylengruppe und ρ 0 oder darstellen
    oder Z für NH steht und E eine Methylengruppe, ρ 0 oder 1, A eine Carbonylgruppe und B eine Gruppe der
    Formel -NH oder -CH^ oder A und B gemeinsam eine Äthylengruppe darstellen;
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe der allgemeinen Formel -N-y
    worin y für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylcarbonylgruppe
    709883/0940
    steht,
    eine Methylengruppe oder eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
    R eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe ,
    R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und
    η und n1 ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3 bedeuten.
  2. 2. Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen und vorzugsweise therapeutisch verträglichen Säuren.
  3. 3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 in optisch aktiver Form.
  4. 4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel IA
    2o
    in der R1, R , R_, R, X und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    X über das Kohlenstoffatom in der 2- oder in der 3-Stellung an den Thienylrest gebunden ist, in freier Form oder in Form der Salze.
    709883/0940
  5. 5. Phenylderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I
    R - X .
    in der
    R", R, R-, R_, D und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    m' eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 5 bedeutet, in freier Form oder in der Salzform.
  6. 6. dl-1- (4-Trifluor-3-phenyl-butyl)-4-/3-oxo-/3~H7-chinazolin-3-yl7-piperidin.
  7. 7. 1- (2-Phenyl-butyl) ^-/i-oxoVSHZ-chinazolin-S-ylZ-piperidin.
  8. 8. 1-/3- (m-Trifluormethylphenyl)-prop-2-yl7-4-/3-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin-
  9. 9. 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl7-4-/S-chlor-4-oxo-/3~H7-chinazolin-3-yl7-piperidin.
  10. 10. dl-1-(2-Phenyl-l-methyl-äthyl)-4-/3-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin.
  11. 11. 1- (2-Phenyl-äthyl)-4~/3-oxo-6-methoxy-/3"H7-chinazolin-3-yl7-piperidin.
  12. 12. 1-/2-(4-Fluorphenyl)-Mthyl7-4-/3-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin.
    709983/0940
  13. 13. Chinazolinderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I_
    R-X-N
    (R1)
    in der
    R1, R , R„, R, X und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in freier Form oder in der Salzform.
  14. 14. Indolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I
    (R1)
    - X
    (Rl)
    in der
    R', R2, R1, R, X und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form der Salze.
  15. 15. l-/2-(Indol-3-yl)-äthyl7-4-/5-oxo-/3H7-chinazolin-3-yl7-piperidin.
  16. 16. Benzimidazolonderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I„
    709883/0940
    (R1)
    in der
    R1, R., R-, R, X und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in freier Form oder in Form der Salze.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I
    (R1)
    - R - X - Ar
    in der
    Ar, X, R, R-, R_, R1 und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geschütztes Piperidon der allgemeinen Formel II
    in der R" und R"' für gleichartige oder verschiedene Alkylgruppen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit einem Arylalkylester der allgemeinen Formel III
    Ar-X-R-Y
    III
    709883/0940
    in der
    Ar, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für ein Halogenatom oder den Rest einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure steht, zu einem Arylalkylpiperidin der allgemeinen Formel IV
    /"—v 0R1
    Ar-X-R N \ζ IV
    T-^ OR" '
    R1
    X
    umsetzt, in der
    Ar, X, R, R., R" und R"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man einer sauren Hydrolyse oder einem Funktionsaustausch mit einem Carbonylderivat zur Bildung eines Arylalkylpiperidons der allgemeinen Formel V
    Ar-X-R-
    x
    in der
    Ar, X, R und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft, das man mit Hydroxylamin zu dem entsprechenden Oxim der allgemeinen Formel VI 25
    Ar-X-R-N >=NOH VI
    kondensiert, das man durch Einwirkung eines metallischen Reduktionsmittels oder eines gemischten Alkalimetallhydrids zu einem 4-Amino-piperidin der allgemeinen Formel VII
    709883/0940
    Ar-X-R-N V-NH9 VII
    in der
    Ar, X, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, das man mit einem o-Carboxy-carbanilsäureanhydrid der allgemeinen Formel VIII
    (R1); F Π Ρ VIII
    in der
    R' und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem substituierten Anthranilamid der allgemeinen Formel IX
    Ar-X-R-N )—
    ^P
    Rl
    in der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, das man durch Einwirkung einer Alkylcarbonsäure oder eines ihrer funktioneilen Derivate der allgemeinen Formel X
    R2 - COOH X
    in der
    R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem N-substituierten Chinazolon der allgemeinen Formel I
    709883/0940
    (R1)
  18. 18.
    in der
    Ar, X, R, R., R2, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert, welche letztere Verbindung man in ein Salz überführt oder in seine optischen Isomeren aufspaltet.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Benzylpiperidin der allgemeinen Formel XI
    R,
    N —
    C6 H5
    in der
    R', R-, R2 und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, durch saure Hydrolyse oder durch katalytische Hydrierung debenzyliert, so daß man ein Piperidin der folgenden allgemeinen Formel XII
    (R1)
    in der
    R1, R., R2 und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, das man mit einem Aralkylester der allgemeinen Formel XIII
    709883/0940
    Ar-X-R-Z
    in der Z für ein Halogenatom oder einen leicht abspaltbaren Esterrest steht, zu einem Derivat der allgemeinen Formel I
    / j^ - R - X - Ar
    kondensiert, in der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  19. 19. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines seiner Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 16 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten.
  20. 20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Einzeldosis 5 bis 50 mg des Wirkstoffs enthält.
  21. 21. Als Verbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 geeignete Anthranilide der allgemeinen Formel IX
    Ar-X-R- /\ NH - CO-f J_(R.) IX
    709883/0940
    in der Ar, X, R, R.., R' und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  22. 22. Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
    Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 geeignete Piperidine der allgemeinen Formel XII
    in der R', R-, R„ und η die in Anspruch 1 angegebenen
    Bedeutungen besitzen.
    709883/0940
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