DE1941534B2

DE1941534B2 - Hexahydroazepine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1941534B2
Application number: DE1941534A
Authority: DE
Inventors: John Frederick Isleworth Middlesex Cavalla; Alan Chapman Windsor Berkshire White
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1968-08-16
Filing date: 1969-08-14
Publication date: 1979-11-15
Also published as: IE33382L; DE1941534C3; NO750442L; NO132046C; DK150849C; DK141401B; ES370497A1; HU162512B; FI51479C; NL6912483A; SE366043B; YU34124B; CH536843A; FR2015812A1; NL164275C; JPS505197B1; YU39170B; YU210269A; IL32801A; IL32801A0

Description

sind, sowie deren Säureadditionssalze.

2. 3-Äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1 -methylhexahydro-1 H-azepin und seine Säureadditionssalze.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

Diese Erfindung betrifft Hexahydro-1 H-azepinderivate und Arzneimittel, welche diese Derivate enthalten, gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Von den einen Azepinring enthaltenden Verbindungen ist seit einiger Zeit bekannt, daß sie pharmazeutische, insbesondere analgetische Wirksamkeit aufweisen. Als Beispiel für ein allgemein bekanntes, Gewöhnung nicht verursachendes, analgetisches Mittel dieser Art ist Äthyl-1 -methyl^-phenyl-hexahydroazepin^-carboxylat auf dem Markt, das auch unter dem Namen »Ethoheptazin« bekannt ist.

Es wurde nunmehr gefunden, daß eine neue Reihe von Hexahydroazepinen, die in 3-Stellung sowohl durch eine Me>Myl- oder Äthylgruppe, als auch einen m-Hydroxyphenyl- oder m-Acetoxyphenylrest substituiert sind, im allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit, insbesondere analgetische Wirksamkeit oder analgetischen Antagonismus aufweist. Einige der Verbindungen zeigen eine neue, aber sehr interessante Kombination von analgetischen und analgetisch antagonistischen Wirksamkeiten. Weiterhin können einige der neuen Verbindungen dieser Erfindung als Zwischenprodukte zur Herstellung ähnlicher Verbindungen verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind Hexahydroazepine der im Anspruch I erläuterten allgemeinen Formel.

Falls R in der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom bedeutet, ist in dem Molekül nur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden. Derartige erfindungsgemäße Verbindungen können in Form von optisch aktiven Isomeren als auch in Form der Racemate davon auftreten. In dem Fall, wo R ein Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sind zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden. Auch in diesem Fall umfaßt die vorliegende Erfindung die gesamten optischen Isomeren und Racemate. Wenn ein optisch wirksames Isomeres gewünscht wird, kann dieses nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Racemat-Trennung, erhalten werden.

Die Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen, allgemeinen Formel werden in der Weise bezeichnet, daß der Hexahydro-1 H-azepinring als Basis verwendet und vom Stickstoffatom dieses Ringes an gezählt wird.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der oben angegebenen Formel sind Hexahydro-1 H-azepine, worin R Wasserstoff oder Methyl, R' Wasserstoff oder Acetyl, R² Methyl oder Äthyl und R' Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl

Verbindungen der allgemeinen Formel, worin R' ein Wasserstoffatom und R^J ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Cyclopropylmethy! ist, können durch Alkylieren einer in l-Stellung unsubstituierten Verbindung hergestellt werden, wobei ein gegebenenfalls in der m-Hydroxygruppe gebildeter Äther anschließend wieder gespalten wird.

Von den zahlreichen bekannten Verfahren zum Alkylieren kann das geeignetste zur Herstellung des gewünschten Produkts verwendet werden, wobei die nachfolgenden Verfahren im allgemeinen bevorzugt werden.

So kann eine Verbindung der allgemeinen Formel, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel R'-Hal (worin R¹ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist) in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. eines Alkalimetallcarbonats (beispielsweise Kaliumcarbonat), vorzugsweise in Lösung in einem organischen Lösungsmittel bei zum Beispiel 25° bis 100⁰C, vorzugsweise bei 80° bis 100°C, umgesetzt werden.

Eine 1-Methylgruppe kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel, worin R, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, durch reduktive Methylierung, beispielsweise unter Verwendung von Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, eingeführt werden.

Weiterhin können die Verbindunger der allgemeinen Formel des Anspruchs I₁ worin R ein Wasserstoffatom ist, f'adurch hergestellt werden, daß man ein entsprechend substituiertes Hexahydro-2H-azepin-2-on alkyliert und die Oxogruppe zu einer Methylengruppe reduziert. So kann beispielsweise das Hexahydro-2H-azepin-2-on (zum Beispiel durch Reaktion mit Natrium, Natriumamid oder Natriumhydrid) in das Alkalimetallsalz umgewandelt werden, das man mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R'-Hal (worin R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Cyclopropylmethyl ist) umsetzt, danach das in I-Stellung alkylierte Hexahydro-2H-azepin-2-on reduziert, und gegebenenfalls eine vorhandene Ätherbindung der m-Hydroxygruppe in üblicher Weise spaltet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeides Anspruchs I, worin R' Acetyl ist, können durch Acetylieren einer entsprechenden Verbindung, worin R¹ Wasserstoff ist. hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel, in denen die m-Hydroxygrup-ρε, beispielsweise mit niederen Alkylresten veräthert ist, durch Spalten der Äthergruppe in bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Behandeln der niederen Alkyläther mit Bromwasserstoff oder Bortribromid. Falls gewünscht, kann das erhaltene Produkt (zum Beispiel mit Essigsäureanhydrid) unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin R¹ ein Acetylrest ist, acyliert werden.

Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R Wasserstoff ist, wird ein substituiertes aliphatisches Nitril (beispielsweise 2-(m-Methoxyphenyl)-propionitril) mit Natrium in flüssigem Ammoniak, und anschließend mit einem Alkylhalogenbutyrat (vorzugsweise ÄthyI-4-jodbutyrat) unter Bildung eines Nitrilesters (z, B. von ÄthyI-5-cyano-5-(mmethoxyphenyl)-hexanoat) umgesetzt. Dieser Nitrilester kann (vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Holzkohle bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel, wie Schwefelsäure enthaltendem Methylalkohol, und unter einem Druck von ungefähr 3,5 kg/cm², oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen von 100° bis 150° C in einem Lösungsmittel, wie Cyclohexan, und unter Drucken von 56 bis 84 kg/cm²) reduziert werden. Bei niedrigen Temperaturen wird lediglich die Nitrilgruppe zur -CH2 —NH2-Gruppe reduziert und ein offenkettiger Aminoester erh; Uen. Ringschluß zum Hexahydro-2H-azepin-2-on-Ring tritt erst beim Erhitzen (zum Beispiel in einem Lösungsmittel, wie unter Rückfluß in Toluol, oder Decyhydronaphthal·;!, oder mit Natriumäthoxid in absolutem Alkohol) ein. DdS so erhaltene Hexahydro-2H-azepin-2-on kann reduziert werden (zum Beispiel mit Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminat oder mit Lithiumaluminiumhydrid) unter Bildung einer Verbindung, worin R und R^J Wasserstoff sind, oder es kann unmittelbar alkyliert und anschließend unter Bildung eines Hexahydroazepins, worin R Wasserstoff und R^J Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Cyclopropylmethyl ist, reduziert werden. Die m-Hydroxygruppe kann man in üblicher Weise durch Ätherspaltung erhalten.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R ein niederer Alkylrest und R¹ ein Wasserstoffatom ist, wird nachfolgend erläutert.

Ein nach an sich bekannten Verfahren hergestelltes, substituiertes aliphatisches Nitril (z. B. 2 (m-Methoxyphenylj-propionitril) wird (zum Beispiel mittels Reaktion mit einem Alkalimetallamid) in ein Alkalimetallderivat umgewandelt und dann mit einem Dihalogenbutan (z.B. l-Brom-4-chlorbutan) zu einem substituierten Chlornitril (z. B. zu 6-Chlor-2-(m-methoxyphenyl)-2-methyl-hexannitril) umgesetzt. Die Cyclisierung dieser Verbindung zu einem 3-(m-Methoxyphenyl)-2,3-dialkyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinhydrojodid (z. B. 3-(m-

Methoxyphenyl^-dimethyM.S.ej-tetrahydroOH-azepinhydrojodid) kann durch Reaktion mit einem Grignard-Reagens bewirkt werden. Die nachfolgende Reduktion ergibt eine in der m-Hydroxygruppe alkylierte Verbindung (z. B. 3-(m-Methoxyphcnyl)-2,3-dimethylhexahydro-IH-azepin), worin R^! Wasserstoff ist. Durch Ätherspaltung erhält man dann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung.

Die nach den vorausgehenden Reaktionen hergestellten Verbindungen der Erfindung sind selbstverständlich racemische Gemische. Wenn reine, optisch aktive Isomere gewünscht werden, können diese durch Auftrennung eines racemischen Gemisches unter Verwendung bekannter Standardverfahren erhalten werden.

Die Säureadditionssalze werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel des Anspruchs 1 mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, behandelt Die freie Base kann durch Neutralisieren eines Säureadditionssalzes, beispielsweise mit Alkalimetallcarbonat, hergestellt werden. Ein quaternäres Amrnoniumsalz ist durch Umsetzen der freien Base mit einem Alkylhalogenid zugänglich.

Die in den vorstehend beschriebenen Reaktionen verwendeten Reaktionspartner sind entweder bekannte

2» Verbindungen, die im Handel erhältlich sind, oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, oder sind Derivate hiervon, die nach bekannten chemischen Verfahren aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, wobei Verfahren zur

j-, Anwendung gelangen, die für bekannte Verbindungen beschrieben sind.

Die Erfindung schafft weiterhin Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel des Anspruchs 1 oder ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz desselben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Der Träger kann fest, flüssig oder creme-ähnlich sein, und man kann einen beliebigen, dem Fachmann bekannten, geeigneten Träger verwenden. Die Zubereitung kann die Form von Tabletten, Kapseln

r> oder von Lösungen haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Wirksamkeit und/oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung ähnlicher Verbindungen. Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß

»ι der vorliegenden Erfindung in pht-trakologischen Standarduntersuchungen bei Laboratoriumstieren ganz allgemein eine analgetische Wirksamkeit, die mit der von Codeinphosphat vergleichbar ist, so daß sie als analgetische Mittel brauchbar sind. Zusätzlich haben

-η einige der Verbindungen die Fähigkeit, narkotische Analgetika zu antagonisieren. Sie sind ferner frei von bestimmten, unerwünschten Nebenwirkungen, die häufig bei Analgetika auftreten, wie z. B. die Neigung, Konvulsionen und/oder Konstipationen zu verursachen.

-,<> Bei der pharmakologischen Bewertung der Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung wurden die in vivo-Wirkungen bei Mäusen nach dem Haffner-Schwnnzclip-Verfahren (vgl. Haffner, Deutsche Med. Wschr. 55, 731 [1929]), oder durch Einwirkung von

,-> Strahlungswärme auf den Schwanz nach dem Verfahren von D'Amour und Smith (J. Pharmacol, 72, 74 [194I]) getestet. Der analgetische Antagonismus wurde nach dem Verfahren von Casy u. a., J. Pharm. Pharmacol, 20, 768 (1968) untersucht.

,ο Die Verbindungen dieser Erfindung zeigten bei den oben angegebenen Testverfahren, wenn sie oral und/oder intraperitoneal mit einer Dosis von ungefähr 10 bis ungefähr 200 mg/kg verabreicht wurden, im allgemeinen analgetische Wirksamkeit.

,-, Die nachfolgenden Tabellen fassen einige der durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen zusammen.

Tabelle I

Prozentsatz der analgetischen Reiz	Opiat-	Toxizität	bei der Maus	Intraperitoneal
beantwortung auf 25 mg/kg;	Anta-
subkutan (Ratte)	gonisten-	Oral		Dosis Anzahl der
	Wjrkung			Todesfiille
20-29 30-39 40-49 50-59 >60	(Ratte)	Dosis	Anzahl der	(mg/kg) (von
			Todesfälle	3 Tieren)
		(mg/kg)	(von
			3 Tieren)

Codeinphosphat Beispiel 1 +

Beispiel 2 +

Beispiel 3 +

Beispiel 4

Beispiel 5 +

Beispiel 6 H

Beispiel 7 +

Beispiel 8 +

Beispiel 9 +

Beispiel 10
Beispiel 11

* = Nicht untersucht

Tabe'le II

Wirkung der Morphinentziehung bei Ratten

Verbindung

Dosis

(mg Base/kg pro Tag)

± Mittlerer Fehler

Morphinhydrochlorid (Kontrollvers.)

Morphinentziehung Beispiel 5

18,8 ±3,0

78,0 ± 9,8 400

400	2
127	0
400	1
127	0
400	1
127	0
400	3
127	1
40	0
400	1
127	0

400	0
127	3
400	0
127

400

400	3
127	0
400	2
127	0

400	*	3
127	400	0
400	127	3
127	40	0
400	400	3
127	127	0
400	40	3
127	400	1
40	127	0
400	400
127	127	3
40	400	0
400	127	3
127	40	3
40	0
*
3
2
0
3
3
0
3
0
3
C
3
3
0

Entziehungssymptome im Vergleich zu den weiter mit Morphin behandelten Tieren

Mittleres %tuales Körpergewicht Mittlere Zunahme ± Mittlerer

Änderung ± Mittlerer Fehi-r Fehler an ausgeschiedenen

0-7 Std. 0 - 24 Std. Fäces in g im Zeitraum

Nach Entziehung Nach Entziehung von 0^7 Std. nach Entziehung

0,00 ±1,79***

-8.32+0.83
-6.39±O.38^NS

0,00 ±0,87*** 0,00 ±0,16*

-7,09 ±1,10 3,15 ±1,17

-4.48±0.95^NS 2.67±l.O2^NS

Verbindung

Dosis

(mg Hiisc/kg pro Tag)
• Milderer l'enlcr

Kntziehungssymplomc im Vergleich m ilen weiter mit Morphin behandelten Tieren

Minieres %luales Körpergewicht Änderung ± Mittlerer fehler

(I · 7 Stil.

Nnch Entziehung (I · 24 Std.
Nach Entziehung

Mittlere Zunahme ± Mittlerer
Fehler an ausgeschiedenen
laces in g im Zeitraum
von () · 7 SId. nach I-ntziehung

Morphinhyilrochlorid 32 t 3
(Kontrollvers.)

Morphinent/iehung
C'oilcinphosphiit 102 ± 2

0.00 ±0.59*··

-5.70 ± 1.02

+0.70 ± 1.47"*

Statistische Bedeutung der Inhibition von Morphincnt/iehungssymptomen Statistisch nicht signifikant (NSl I' XI.II5

I'< 0.(15

0.00 ± 1.83·" 0.00 ±0.00**

6.99 ±0.59
4 2.06 ±0.45"*

3.44 ± 1.33
0.24 ±0.24*

Die Verbindungen wurden auf ihre analgetische Wirksamkeit in einem modifizierten »Rat-Tail-Flic«- Test nach d'Amour und imith. J. Pharmacol. 72. 74 (1941) untersucht. Das zu untersuchende Material wurde mit einer Dosisschwelle von 25 mg/kg subkutan verabfolgt und die analgetische Wirkung bei den Tieren als Prozentsatz der analgetischen Reizbeantwortung bestimmt.

Die Opiat-Amagonistenwirkung wurde in folgender Weise ermittelt. An weibliche Charles-River-Ratten mit einem Körpergewicht im Bereich von 102 bis 150 mg wurden subkutan 40 mg/kg Morphinsulfat verabfolgt. Eine Stunde später zeigten diese Ratten ^rchwere Anzeichen von Morphinismus, insbesondere herabgesetzte Atmung, verringerte motorische Aktivität. Verlust von cornealen Reflexen und Muskelstarre. Die hinsichtlich ihrer Antagonistenwirkung zu prüfende Substanz wurde dann langsam durch Infusion in eine Schwanzvene verabfolgt und das Tier beobachtet auf Anzeichen der Aufhebung der durch Morphin induzierten Symptome.

In der Tabelle I werden Untersuchungsergebnisse von Codeinphosphat und den im experimentellen Teil der vorliegenden Beschreibung enthaltenen Verbindungen der Beispiele ί bis 5 und 7 bis i 1 einander gegenübergestellt. Es ist zu ersehen, daß zahlreiche Verbindungen hinsichtlich ihrer analgetischen Wirkung gleiche oder bessere Wirkungen als Codein zeigen. Dies gilt insbesondere für die Verbindungen der Beispiele 4 und 10. Wie sich ai:^r. der Tabelle I weiter ersehen läßt, weist eine Gruppe von Verbindungen in analgetischer Hinsicht zvar geringere, aber doch größenordnungsmäßig mit Codtin durchaus noch vergleichbare Wirkungen auf. Diese Verbindungen haben aber gegenüber Codein den außerordentlich großen Vorteil, daß sie Opiat-Antagonisten sind. Es ist ganz allgemein bekannt, daß eine solche positive Antagonistenwirkung anzeigt, daß solche Verbindungen nicht süchtig machen. Eine solche Antagonistenwirkung kommt Codein nicht zu. Wie sich aus der Tabelle I ferner entnehmen läßt, besitzen einige Verbindungen sogar eine gleichgroße oder bessere analgetische Wirkung als Codein und außerdem noch Opiat-Antagonistenwirkung. Weiterhin wurden die Ergebnisse von Toxizitätsversuchen an Mäusen, soweit sie zur Verfügung standen, aufgenommen. Es besteht jedoch Veranlassung darauf hinzuweisen, daß diese Werte eine genaue Bestimmung des therapeutischen

60 Index, d. h. das Verhältnis der analgetischen Dosis zur toxischen Dosis, nicht zulassen, da die analgetische Wirkungsmenge einerseits und die toxische Dosis andererseits an verschiedenen Tieren bestimmt wurde. Indessen läßt sich aus einem direkten Vergleich der Toxizitätswerte ersehen, daß Codein und die erfindungsgen.ißen Verbindungen in ihrer Toxizität im wesentlichen übereinstimmen.

Bei der Prüfung, ob eine Verbindung Suchtgefahren in sich birgt, wird im Tierversuch zunächst mit Morphin Süchtigkeit erzeugt. Dann wird beobachtet, ob nach Absetzen des Morphins und gleichzeitiger Verabfolgung der zu prüfenden Verbindung die typischen Morphinentziehungserscheinungen, z. B. Gewichtsverlust und erhöhte Fäces-Bildung, auftreten. Treten nach Absetzen des Morphins und an dessen Stelle Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung die typischen Entziehungserscheinungen auf, so besteht bezüglich dieser Verbindung keine Suchtgefahr. Treten jedoch nach Absetzen des Morphins und nun einsetzender Verabreichung der zu prüfenden Verbindung keinerlei Entziehungserscheinungen auf, so handelt es sich um eine suchterzeugende Verbindung. Nach diesem Verfahren wurde die Verbindung des Beispiels 5 des experimentellen Teils der vorliegenden Beschreibung mit Codein verglichen. Es wurden Gruppen von jeweils 6 weiblichen Charles-River-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g benutzt. Die Ratten wurden durch Verabreichung von Morphin über ein subkutan implantiertes Reservoir morphinsüchtig gemacht. Da,in wurde Morphin ersatzlos entzogen (Gruppe 1). An eine andere Gruppe wurde Morphin weiter abgegeben (Gruppe 2). Schließlich wurde bei einer dritten Gruppe Morphin durch die jeweils zu prüfende Verbindung ersetzt.

Dann wurden die typischen Entziehungserscheinungen, nämlich Verlust an Körpergewicht, 0 bis 24 Stunden nach der Entziehung, und erhöhte Fäces-Bildung, 0 bis 7 Stunden nach der Entziehung, beobachtet. Dazu wurden die Ratten unmittelbar nach Absetzen des Morphins in Einzelkäfige gebracht Die Versuchsergebnisse sind der vorstehenden Tabelle II zu entnehmen. Diese Rattenmethode zur Bestimmung der Abschätzung der Gewöhnung basiert auf der von Seevers und Denean (Physiological Pharmacology, herausgegeben von W. S. Root et al. Academic Press 1963, Seite 565 bis 640) bei Rhesusaffen entwickelten Methode, die vom Sachver-

ständigenausschuß der Weltgesundheitsorganisation für süchtigmachende Drogen als hinweisend für die Suchtbildung beim Menschen betrachtet wird. Nach dieser Unters'jchungsmethode ist Codein suchterzeugend, die erfindungsgemäße Verbindung hingegen nicht.

Es ist seit langem bekannt, daß viele Analgetika, z. B. Codein, eine unerwünschte konstipierende Wirkung ze^;>in. Es wurden Untersuchungen einer Anzahl der Verbindungen der Erfindung nach zwei Verfahren durchgeführt, um diese Wirkung zu bewerten. Als Maßstab der konstipierenden Wirkung wurde die Erniedrigung Fäces-Zahl, die bei einzelnen Ratten nach Dosierung mit Verbindungen der Erfindung auftrat, angesehen. Nach einem anderen Verfahren wurde die Durchlaufgeschwindigkeit einer inerten, gefärbten Substanz (Holzkohle) im Dünndarm nach Verabreichung einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung bestimmt. Durch all diese Untersuchungen wurde frstgrstellt. daß die neuen Verbindungen dieser Erfindung weniger konstipierend als Codein wirken.

Die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine konstipierende Wirkung haben, wurde durch Versuche mit der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 5 auch nach einem anderen Verfahren bestätigt.

An Gruppen von 6 weiblichen Ratten wurden oral zu prüfende Verbindungen verabfolgt. Die Ratten wurden

Tabelle III

IO

dann unverzüglich in Einzelkäfige gesetzt und mit Fressen und Wasser ad lib. versorgt. 17 Minuten später wurden die Ratten aus den Käfigen entfernt und die Fäces gesammelt und gewogen. Die prozentuale Inhibierung der Fäces-Ausscheidung wurde nach der Formel

"n Inhibicruni!

IOD

bestimmt, worin C und T das mittlere Gewicht an ausgeschiedenen Fäces hei den Kontrolltieren und bei den mit der /u untersuchenden Verbindung versorgten Tieren ist. Selbst eine extreme Dosierung von 128 und 256 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung verursachte lediglich eine Inhibierung von 12 bzw. 37%. Diese Werte sind von den bei den Kontrolltieren gefundenen Werten nicht wesentlich verschieden.

Die nachfolgende Tabelle III vergleicht die mittlere analgetische Dosis (AD,u), die mittlere Konvulsionsdosis (CD·,!)) und die mittlere letale Dosis (I.D,:,) bestimmter Verbindungen dieser Erfindung mit den entsprechenden Werten von Codeinphosphat und dem als Analgetikum bekannten d-Propoxyphenhydrochlorid (4 - Dimethylamine-1,2-dipheny 1-3-methyl-2-propionyloxy-butan-hydrochlorid). Bei diesen Untersuchungen wurden die zu testenden Verbindungen intraperitoneal an Mäuse verabreicht.

Untersuchte Verbindung	ADm,	CI)₅₁₁	70,0	l.l>>„	(!)<„	LDm,
	25.5	112		127	AD;,,
Codeinphosphat	45.5	120	190	4.39	4.98
d-Propoxyphenhydrochlorid	15,92	*	61,25	2,64	4,18
Verb, von Beispiel 4	14.0	*	70		3,85
Verb, von Beispiel 10	12.0	70,0	*	5,0
Verb, von Beispiel 11		5,8	5,8

* Keine Anzeichen tür Konvulsionen hervorrufende Eigenschaften.

Ein ähnlicher Vergleich der analgetischen und toxischen Eigenschaften dieser Verbindungen zeigt die nachfolgende Tabelle IV. Bei den darin enthaltenen

Tabelle IV

Versuchen wurden die zu untersuchenden Verbindungen oral an Mäuse verabreicht.

Untersuchte Verbindung

AD₅₁₁

CIJ₅₁₁

LDs₁,

Codeinphosphat 54 410

d-Propoxyphenhydrochlorid 125 -

Verb, von Beispiel 4 31,11 * 142,9

* Keine Anzeichen für Konvulsionen hervorrufende Eigenschaften.

AIJj₁₁	AIJj₁₁
7,59	7,59
2.28	2,28
*	4,59

Aus den vorstehenden Tabellen ist zu ersehen, daß die Verbindungen dieser Erfindung sehr gute analgetische Eigenschaften bei einer Dosierung aufweisen, die viel niedriger als die letale oder Konvulsionen hervorrufende Dosis Hegt.

Wenn die Verbindungen dieser Erfindung als analgetische Mittel verwendet werden, können sie Warmblütern, zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen, Affen usw. allein oder zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägern verabreicht werden, wobei der Anteil derselben durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindungen, dem gewählten Verabreichungsweg und nach der biologischen Standard-Praxis bestimmt wird. Die

Verbindungen können beispielsweise oral in Form von Tabletten, die Exzipienten, wie Stärke, Milch oder Zucker enthalten, verabreicht werden. Sie können weiterhin oral in Form von Lösungen dargeboten oder parenteral injiziert werden. Für die parenteral Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung oder Suspension verwendet werden, die andere in Lösung gegangen' Bestandteile, beispielsweise ausreichend Kochsalz cxier Glucose enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die Dosierung der vorliegenden Mittel hängt von der Verabreichungsform und der jeweilig ausgewählten Verbindung ab. Weiterhin kann sie sich mit dem jeweiligen, zur Behandlung vorgesehenen Patienten ändern. Im allgemeinen wird die Behandlung mit einer kleinen Dosis eingeleitet, die wesentlich kleiner als die optimale Dosis ist. Dann wird die Dosierung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die optimale Wirkung unter den jeweiligen Umständen erreicht ist. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung wünschenswerterweise mit einem Konzentrationsspiegel verabreicht, der wirksame Ergebnisse liefert, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu veranlassen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

3-(m-Hydroxyphenyl)-l,3-dimethyl-hexahydrolH-azepin

(a) 2-(m-Methoxyphenyl)-propionitril (25,2 g) in trokkenem Äther (200 ml) wurde einer gerührten Suspension von Natriumamid (aus 3,6 g Natrium) in flüssigem Ammoniak (300 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann Äthyl-4-jodbutyrat (38,5 g) in trockenem Äther tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückflußtemperatur des flüssigen Ammoniaks 5 Stunden lang gerührt, Ammoniumchlorid (10 g) zugegeben und dann zur Seite gestellt, bis es sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Dann wurde Wasser (300 ml) zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser, 2 n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Äthers wurde das Produkt destilliert. Man erhielt 22,5 g Äthyl-5-cyano-5-(mmethoxypheny!)-hexanoat; Siedepunkt 132° bis 142⁰C/ 0,003 Torr.

(b) Diese Verbindung (15,2 g) wurde bei einem Anfangsdruck von 70 kg/cm² und einer Endtemperatur von 140°C in Gegenwart eines Nickelkatalysators (ca. 6 g) in Cyclohexan (250 ml) 20 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und man erhielt nach Abdestillieren des Cyclohexans ein zähflüssiges öl (14,1 g), das in Dekalin in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt wurde. Das Dekalin wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt farblose Nadeln von 6-(m-Methoxyphenyl)-6-methyl-hexahydro-2H-azepin-2-on (5^ g); Schmelzpunkt 114° bis 115°C. Weitere 2,7 g kristallines Material konnten durch Destillation der Mutterlaugen und nachfolgendes Umkristallisieren aus Äthylacetat erhalten werden.

(c) Das nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene Hexahydro-2H-azepin-2-op. (!1,7 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) tropfenweise z:·- einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (12 g) in Äther (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann gerührt und 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser (12 ml), 2 i-Natriumhydroxid (24 ml) und an- -> schließend Wasser (12 ml) zersetzt. Das ausfallende organische Material wurde abfiltriert, die Lösungsmittel entfernt und das erhaltene Produkt destilliert. Man erhielt 3-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-hexahydro-1H-azepin(8,9g); Siedepunkt 118° bis 125°C/0,5Torr.

ι» (d) 3-(m-Methoxyphenyl)-3-methylhexahydro-lH-azepin (8,75 g) wurde mit wässerigem Formaldehyd (40%ig, 4 ml) in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Hnlzkohle(l,5g) in Äthanol (100 ml) bei 40 Atmosphären Druck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators

ι i und Abdampfen des Lösungsmittels blieb ein farbloses bewegliches öl zurück, das mit Oxalsäure (1.3 g) in Aceton behandelt wurde. Man erhält 3-(m-Methoxy phenyl)-l,3-dimethylhexahydro-lll-azepin als farbloses öl (7,7 g); Siedepunkt 106" bis 107X70,4 Torr;

."ι η =1,5339.

Analyse für C,,H^)NO:

Berechnet: C 77,2%. H 9,9%, N 6,0%;
Gefunden: C 76,8%, H 9,8%, N 5,9%.

j> (e) Das Produkt der vorstehenden Stufe (d) (5,1 g) wurde am Rückfluß mit 48- bis 50%igem Bromwasserstoff (5(1 ml) 3 Stunden lang erhitzt. Der Bromwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende öl wiederholt durch Verdampfen aus

ν Propan-2-ol getrocknet. Die Titelverbindung kristallisierte als Hydrobromid in Form farbloser Nadeln aus Propan-2-ol/Äther aus (6,0 g); Schmelzpunkt 174° bis 175⁰C.

Analyse fürCuH;,NO ■ HBr:
'' Berechnet: C 56,0%, H 7,4%, N 4,6%;
Gefunden: C 55,8%, H 7,2%, N 4,4%.

Beispiel 2

"' 3-(m- Acetoxy phenyl)-1,3-dimethy Ihexahydro-

lH-azepin

Das Produkt von Beispiel 1 (2,0 g) wurde mit Essigsäureanhydrid (6 ml) und Pyridin (3 ml) 3 Stunden

i-i lang am Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch zu einem braunen Öl eingedampft, das in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht wurde. Das basische Material wurde mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu

-,Ii einem farblosen Öl eingedampft. Das Öl wurde in Propan-2-ol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Äther umgesetzt. Man erhielt das Hydrochlorid der Titelverbindung (1,7 g); Schmelzpunkt 164° bis 165° C.

^v' Analyse für Ci₆H₂₄NO₂Cl:

Berechnet: C 64,55%, H 8,1%, N 4,7%;
Gefunden: C 64,3%, H 8,2%, N 4,6%.

Beispiel 3

3-(m-Hydroxyphenyl)-l,2,3-trimethylhexahydrolH-azepin

(a) 2-(m-Methoxyphenyl)-propionitril (64 g) wurde einer gerührten Suspension von Natriumamid (18 g) in h-, trockenem Toluol (160 ml) bei 60°C zugegeben. Nach Ctendigung der Zugabe wurde trockenes Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 80° C 1 Stunde lang gerührt. Dieses Gemisch wurde dann im

Verlaufe von 2 Stunden zu einer Lösung von l-Brom-4-chlorbutan (72 g) in trockenem Toluol (200 ml) bei 5° bis 10° C unter Stickstoff zugetropft, wonach man das Gemisch sich über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Dann wurde in Wasser gegossen, die Toluolschicht abgetrennt und nacheinander mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde nach sorgfältiger Destillation 6-Chlor-2-(m-methoxyphenyl)-2-methyl-hexannitril als farbloses Öl (43,4 g) erhalten; Siedepunkt 152° bis l54°C/0,8Torr.

Analyse für Ci₄Hi₈CINO:

Berechnet: C 66,8%, H 7,2%, N 6,0%;
Gefunden: C 67,0%, H 7,3%, N 5,7%.

(b) Das Chlornitril der vorstehenden Stufe (a) (3,13 g) in trockenem Toluol (100 ml) wurde zu Methylmagnesiumjodid (0,0285 Mol) in Äther (20 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Äther aus dem Reaktionsgemisch bis zu einer Innentemperatur von 90⁰C abdestilliert und dann auf dieser Temperatur 24 Stunden lang gehalten. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf eine Eis/Ammoniumchlorid-Mischung gegossen, die wässerige Schicht abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 4O⁰C zu einem zähflüssigen öl eingedampft. Das öl wurde durch Kochen mi. Äther mehrmals extrahiert. Man erhielt ein gelbes Harz, das aus Propan-2-ol blaßgelbe Rhomben von 3-(m-Methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinhydrojodid (1,0 g) lieferte; Schmelzpunkt 164° bis 168°C. Die Verbindung wurde zur Analyse aus Propan-2-ol umkristallisiert.

Analyse RJrC₁₅H₂₁NO-HJ:

Berechnet; C 50,2%, H 6,0%, N 3,8%;
Gefunden: C 50,35%, H 6,2%, N 3,8%.

(c) Das Tetrahydroazepinhydrojodid (6,1 g) wurde portionsweise zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung aus Lithiumaluininiumhydrid (1,5 g) in Äther (200 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde trockenes Tetrahydrofuran (100 ml) zugesetzt und das Gemisch am Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser (1,5 ml) und 2n-Natriumhydroxid (3 ml) zersetzt. Filtration und Einengen lieferte ein Öl, das durch nochmalige Destillation 3-(m-Methoxyphenyl)-2,3-dimethylhexahydro-lH-azepin (3,1 g) als farbloses Öl lieferte; Siedepunkt 128° bis 130°C/0,5 Torr.

Analyse für Ci₅H₂₃NO:

Berechnet: C 77,2%, H 9,9%, N 6,0%;
Gefunden: C 77,15%, H 9,9%, N 5,8%.

(d) Das Azepin der vorstehenden Stufe (c) (3,0 g) in absolutem Äthanol (100 ml), der 40%iges wässeriges Formaldehyd (2 ml) enthielt, wurde mit einem Anfangsdruck von 336 kg/cm² hydriert. Nach Absorbieren der theoretischen Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert, wodurch l,2,3-Trimethyl-3-{m-methoxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin (2,21 g) als öl zurückblieb; Siedepunkt 104° bis 110° C/0,01 Torr. Analyse für C₁₆H₂₅NO:

Berechnet: C 77,9%, H 10,2%, N 5,7%;
Gefunden: C 78,0%, H 10,2%, N 5,4%.

(e) Das Azepin der vorstehenden Stufe (d) (2.1 g) wurde mit 50%igem Bromwasserstoff 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen erhielt man das Hydrobromid (2,06 g) in farblosen, klumpigen

-, Rhomben; Schmelzpunkt 234° bis 236°C. Das Produkt konnte sowohl in Nadeln (Schmel.pLnki 230° bis 231°C)oderin Rhomben (Schmelzpunkt 234° bis 240⁰C, klar bei 250°C) nach Umkristallisieren aus Methanol erhalten werden. Diese beiden Kristallformen zeigten

κι sich nach wechselseitiger Umwandlung, Infrarotspektrum und Analyse als identisch.

Analyse für CH₂₁NO · HBr:

Berechnet: C 57.3%, H 8,0%, N 4,6%; Gefunden: C 57,3%, 117,8%, N 4,2%.

Beispiel 4

3-Ä thy l-3-(m-hydroxy phenyl)-hexahyd ro- -" IH-azepin

(a) 2-(m-Methoxyphenyl)-btityronitril (26,3 g) in trokkenem Äther (200 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumamid (aus 3,74 g Natrüm) in

:". flüssigem Ammoniak (150 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann Äthyl-4-jodbutyrat (99,25 g, 0,4 Mol) in' trockenem Äther (200 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückflußtemperatur des flüssigen Ammoniaks 5 Stun-

Hi den lang gerührt, Ammoniumchlorid (10 g) zugegeben und dann zur Seite gestellt, bis es sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Dann wurde Wasser (300 ml) zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser. 2n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen.

Γ. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Äthers wurde das Produkt destilliert. Man erhielt Äthyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-heptanoat als farblose Flüssigkeit (27,1 g); Siedepunkt 148° bis 155= C/0,01 Torr.

w (b) Das vorstehend erhaltene Heptanoat (20,5 g) wurde in Cyclohexan (200 ml) in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators (ca. 6 g) bei einem Anfangsdruck von 84 kg/cm² und einer Endtemperatur von 140°C 18 Stunden lang hydriert. Nach Destillation und

π Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man 6-Äthyl-6-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on (10 g): Schmelzpunkt 87° bis 88°C.

(c) Das vorstehend erhaltene Azepinon (9,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) und Äther (50 ml)

in wurde tropfenweise einer Suspension von Lithiums'" miniumhydrid (7,5 g) in trockenem Äther (50 ml) unte. Rühren zugegeben. Nach 3stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser (12 ml), 2n-Natriumhydroxid (24 ml) und anschließend Wasser (12 ml) zersetzt. Das ausfallende organische Material wurde abfiltriert, die Lösungsmittel entfernt und das verbleibende, farblose öl destilliert. Man erhielt 3-Äthyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-IH-azepin (7,66 g) als farbloses Öl; Siedepunkt 108° bis

μ 110° C/0,01 Torr.

(d) Das vorstehend gemäß (c) erhaltene Produkt (2,2 g) wurde mit 50%igem Bromwasserstoff 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und mit 3 Anteilen Propan-2-ol erneut eingedampft Das erhaltene öl wurde in Propan-2-ol gelöst und mit Äther verdünnt. Man erhielt die Titelverbindung (2,5 g) als Hydrobromid; Schmelzpunkt 183° bis 185° C.

Analyse für C₁₄H₂, NO · HBr:

Berechnet: C 56,0%, H 7,4%, N 4,7%; Gefunden: C 553%, H 7,43%, N 435%.

Beispiel 5

3-Äthy l-3-(m-hydroxyphenyl)- ί -methylhexahydro-1 H-azepin

IO

(a) Das gemäß Beispiel 4(c) erhaltene 3-Äthyl-3-(mmethoxyphenyl)-hexahydro-l H-azepin (5,13 g) wurde bei 3,15 kg/cm² in Gegenwart von wässerigem Formaldehyd (40%ig, 2 ml), 10% Palladium-auf-Holzkohle (2,0 g) und absolutem Äthanol (100 ml) reduktiv methylieit Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein öl, das in das Hydrobromid (43 g) umgewandelt wurde; Schmelzpunkt 142° bis 143°C. Umkristallisation aus Propan-2-ol erhöhte den Schmelzpunkt des erhaltenen M 3-Äthyl-3-(.n-methoxyphenyl)-l-methyIhexahydro-lH-azepin-hydrobromids auf 143° bis 144°C.

Analyse für Ci₅H₂₃NO ■ HBr: Berechnet: C 58,6%, H 8,0%, N 43%; Gefunden: C 58,8%, H 8,2%, N 4,0%. "'

(b) Die vorstehend erhaltene Methoxyverbindung (2,85 g) wurde mit 80%iger Bromwasserstoffsäure (15 ml) 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und nach dem Verfahren von Beispiel 1 (e) aufgearbeitet. Man in erhielt die Titelverbindung als Hydrobromid (2,47 g); Schmelzpunkt 221° bis 222°C.

Analyse für Ci₅H₂₃NO - HBr:

Berechnet: C 57,4%, H 7,7%, N 43%; Gefunden: C 57,4%, H 7,8%, N 43%.

3-(m

Beispiel 6

i-Hydroxyphenyl)-3-methylhexahydro-1 H-azepin

viskoses öl (1,62 g); Siedepunkt 160° bis 165⁰OO₁OOl Torr.

Analyse für C10H23N0: Berechnet: C 783%, H 9,45%, N 5,7%; Gefunden: C 78,4%, H 9,5%, N 5,65%.

Beispiel 8

3-(m-Hydroxyphenyl)-23-dimethylhexahydro-1 H-azepin

Das Azepin von Beispiel 3 (c) (4,6 g) wurde an¹ Rückfluß mit 50%:ger wässeriger Bromwasserstoffsäure (10 ml) 2 Stunden lang erhitzt Das Lösungsmitte! wurde unter vermindertem Druck entfernt und da; orange-farbene öl wiederholt mit Propan-2-ol eingedampft Das Produkt kristallisierte aus Propan-2-oL Äther als farbloses Hydrobromid (3,55 g) aus; Schmelzpunkt 163° bis 165°Q

Analyse für C₁₄H₂INO - HBr:

Berechnet: C 56,0%, H 7,4%, N 4,7%; Gefunden: C 553%, H 7,4%, N 4,7%.

Das Produkt von Beispiel 1 (c) (12,64 g) wurde in 50%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure (120 ml) 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Säure wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt azeotrop mit Propan-2-ol getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form ihres Hydrobromids als weißen Feststoff (15,6 g) aus Propan-2-ol; Schmelzpunkt 203° bis 204° C.

Analyse für C_nH„NO · HBr:

Berechnet: C 54,55%, H 7,0%, N 4,5%; Gefunden: C 54,3%, H 6,80/0, N 4,75%.

Beispiel 7

1-AIIyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-methylhexahydro-I H-azepin

Das Produkt von Beispiel 6 (2,86 g) wurde am Rückfluß unter Rühren mit einem Gemisch von Kaliumcarbonat (wasserfrei, 2,8 g), 3-Bromprop-l-en (1,21 g) und Butan-2-on (100 ml) 20 Stunden lang erhitzt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zu einem zähflüssigen öl eingedampft. Das öl wurde in Äther gelöst und das basische Material in üblicher Weise isoliert. Die Destillation lieferte ein

Beispiel 9

l-AlIyl-23-dimethyI-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-1 H-azepin

23-Dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepinhydrobromid (13 g) wurde 16 Stunden lang am Rückfluß mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,8 g) und l-Brom-2-propen (0,61 g) in Propan-2-on (75 ml) erhitzt, Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das in Propan-2-ol gelöst und mit 50%igem wässerigen Bromwasserstoff angesäuert wurde. Wiederholtes Eindampfen kleiner Mengen mit Propan-2-ol entfernte die letzten Spuren von Wasser, und das Produkt wurde aus Propan-2-ol (800 mg) umkristallisiert;Schmelzpunkt 212° bis 214⁰C.

Analyse für C₁₇H₂₅NO- HBr:

Berechnet: C 59,9%, H 7,7%, N 4,1 %; Gefunden: C 60,0%, H 7,95%, N 4,0%.

Beispiel 10

3-(m-Acetoxyphenyl)-3-äthylhexahydro-1 H-azepin

Das Azepinhydrobromid von Beispiel 4 (1,5 g) wurde in einem verschlossenen Rohr mit einem Gemisch von Bromwasserstoff in Eisessig (5 ml) und Acetylbromid (3 ml) 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Rohr wurde abgekühlt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur und vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Propan-2-ol (25 ml) wurde zugegeben und ebenfalls bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde aus Propan-2-on/Äther umkristallisiert Man erhielt die Titelverbindung (1,36 g) in Form weißlicher Nadeln; Schmelzpunkt 120° bis I25°C. Das Produkt wurde aus Propan-2-on/Äther umkristallisiert, wobei man 725 mg der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 125° bis 130"C (nicht klar) erhielt.

Analyse für C|₆H₂jNO₂ · HBr: Berechnet: C56,I5%, H 7,1%, N4,l%; Gefunden: C 56,1%, H 7,1%, N 4,0%.

909 546/27

Beispiel 11 Beispiel 12

l-Allyl-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydrolH-azepin

Ein Gemisch von 3-Äthyl-3-(m-hydroxypheriyl)-hexahydro-lH-azepinhydrobromid (3,0 g), Allylbromid (1,2 g) und Kaliumcarbonat (3,0 g) in Aceton (40 ml) wurde 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Der Acetonüberschuß wurde unter vermindertem Druck entfernt, Essigsäure (1 ml) zugegeben, ϊ Stunde lang auf etwa 100⁰C erhitzt und dann mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht Das ausgefällte Ol wurde mit Äther extrahiert der seinerseits mit verdünnter Salzsäure extrahiert wurde. Der Säure-Extrakt wurde dann alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert der organische Extrakt getrocknet (MgSO*) und im Vakuum eingedampft Man erhielt das rohe Allylderivat (2,6 g).

Der Rückstand wurde in der Mindest-Menge an Isopropanol gelöst und dann 50%ige Bromwasserstoffsäure zugegeben, bis die Lösung schwach sauer war. Das ausgefällte braune Öl wurde aus einem Gemisch von Aceton und Äther und anschließend aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert Man erhielt die Titelverbindung als Hydrobromid (1,55 g); Schmelzpunkt 14Γ bis 142°C.

Analyse für Ci₇H₂₅NO · HBr: Berechnet: C 60,15%, H 7,7%, N 4,1%; Gefunden: C 60,1%, H 7,7%, N 33%. 3-Äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexa-

hydro-lH-azepin. 30 mg

Lactose 120 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Aus den vorstehenden Bestandteilen wurden Kapseln hergestellt, wobei man die Ansätze der oben angegebenen Bestandteile gründlich mischte und das Gemisch in harte Gelatinekapseln (155 mg) einfüllte.

Beispiel 13	30 mg
3-Äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexa-	100 mg
hydro-lH-azepin	30 mg
Lactose	40 mg
Mikrokristalline Cellulose	5 mg
Getrocknete Maisstärke
Magnesiumstearat

Tabletten der oben angegebenen Zusammensetzung wurden dadurch hergestellt daß man den Wirkstoff auf ca. 0351 mm zerkleinerte, durch ein 16 DIN-Sieb siebte, mit gemahlenem Material der anderen Bestandteile mischte und in Tablettenform brachte.

Claims

Patentansprüche: 1. Hexahydroazepine der allgemeinen Formel

worin

R = H.Ci-bisCVAIkyl

R¹ = H, Acetyl

R²= Methyl, Äthyl

R³ = H, Ci -bis CU- Alkyl, Allyl, Cyclopropylmethyl

OR¹