DE2849766A1 - 6-nieder-alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine sowie deren salze mit saeuren und ihre verwendung als dopaminerge wirkstoffe - Google Patents

6-nieder-alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine sowie deren salze mit saeuren und ihre verwendung als dopaminerge wirkstoffe

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DE2849766A1 DE19782849766 DE2849766A DE2849766A1 DE 2849766 A1 DE2849766 A1 DE 2849766A1 DE 19782849766 DE19782849766 DE 19782849766 DE 2849766 A DE2849766 A DE 2849766A DE 2849766 A1 DE2849766 A1 DE 2849766A1
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Description

u.Z.: H 885
Gase: 1223-4-
SMITHKIIME CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania 19101 V.St.A.
"6-lTieder-Alkyl-7,8-dihydroxy-1 -phenyl-2,3,4·» 5-tetrahydr o-1H-3-benzazepine sowie deren Salze mit Säuren und ihre Verwendung als dopaminerge Wirkstoffe" 15
Die Erfindung betrifft 1 -Phenyl-2,3,4-,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine, die mindestens 3 Substituenten am Benzolring des Kerns aufweisen, von denen einer ein niederer Alkylrest in der 6-Stellung ist. Die Verbindungen der Erfindung stellen
wertvolle dopaminerge Wirkstoffe dar. 25
In der CH-PS 555 831 sind bestimmte 1-Phenyl-2,3,4-,5-tetrahydro-iH-3-benzazepine sowie bestimmte allgemeine Verfahren zur Herstellung des 1 -Phenyl-2,3,4-, 5-tetrahydro-iH-3-benzazepinringsystems beschrieben. Diese Druckschrift stellt eine sehr allgemeine breite Erläuterung dar, in der ein niederer Alkylrest in der 6-Stellung keine Erwähnung findet.
Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich dadurch aus, dass sie zusätzlich zu den Hydroxygruppen oder von Hydroxygruppen abgeleiteten Resten in der 7- und 8-Stellung einen
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verzweigten oder geradkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 6-Stellung des 1-Phenyl-tetrahydro-J-benzazepinsystems aufweisen. Beispiele für derartige Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isoamyl- und Hexylgruppe.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich beispielsweise durch die allgemeinen Formel I wiedergeben
R2-O
(D
in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methyl- oder Propylgruppe; R^, ein Wasserstoffatorn, einen Benzyl-, Phenäthyl-, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, xd.e die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, niederen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Allyl- oder Dimethylallylgruppe, Propargyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl- oder Phenacylrest;
Ro und R^ jövreils ein Wasserstoff a torn, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, niederen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe, Benzylrest oder zusammen einen Methylenrest; und
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E ein Wasserstoffatom oder einen oder zwei Substituenten, wie Trifluormethylgruppen, Halogenatome, zum Beispiel Chlor-Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Methoxy-, Acetoxy-, Methylthio- oder insbesondere Hydroxygruppen.
Wegen ihrer besonders starken dopaminergen Wirkung sind Verbindungen "bevorzugt, bei denen B^ ^^ ^* e^-n Wasserstoffatom bedeutet. Die O-Acylderivate eignen sich besonders wegen ihrer oralen Aktivität. Als Zwischenprodukte sind Verbindungen bevorzugt, bei denen E~ und E^ Methyl- oder Benzyl gruppen bedeuten. Als blockierende Gruppe in der 3-Stellung wird die Trifluoracetyl- oder Formylgruppe bevorzugt, es können jedoch auch andere Eeste, wie Benzyl-, Phenäthyl-, niedere Alkanoyl-, Furoyl-, Thenoyl- oder Phenacylreste in Zwischenprodukten verwendet werden.
In einer Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit dop aminer ger Wirkung weisen die einzelnen Eeste folgende Bedeutungen auf:
E bedeutet eine Propyl- oder Methylgruppe, Hy. bedeutet ein Wasserstoff atom, eine Allyl-, Äthyl- oder Methylgruppe,
Ep und E, sind gleich und bedeuten jevireils Wasserstoff atome, Isobutyryl- oder Acetylgruppen und
E^, bedeutet ein Wasserstoff atom, eine p-Hydroxy- oder p-Acetöxygruppe.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Erfindung mit besonders starker dopaminerger Wirkung sind:
7,8-Dihydroxy-3,6-dimethyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin,
7,8-Dihydroxy-G-n-propyl-i-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und
7,8-Dihydroxy-6-n-propyl-1-(p-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin sowie deren Salze.
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Die Verbindungen, in denen die Hydroxyreste ;Ln der 7- und
geschützt sind S-Stellung durch. O-Schutzgruppen/, beispielsweise durch Meth-OXj-, Benzyloxy- oder Methylendioxygruppen enthaltende Verbindungen, sowie die Verbindungen mit den erwähnten F-Schutzgruppen sind hauptsächlich als Zwischenprodukte von Bedeutung. Verbindungen mit einer Methyl- oder Propylgruppe in der 6-Stellung sind besonders wirksame dopaminerge Wirkstoffe, wobei die Verbindung mit der 6-Methylgruppe besonders aktiv ist, wenn in der 3-Stellung ein Methylsubstituent steht.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, soweit sie die .gleiche Wirkung wie die entsprechenden freien Basen haben. Für pharmakologische Zwecke werden nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze und für synthetische Zwecke auch andere Salze verwendet. Die Salze lassen sich nach an sich üblichen Verfahren mit anorganischen oder organischen Säuren herstellen. Die Salze leiten sich beispielsweise ab von Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Metharnsulfonsäure, Xthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Bevorzugt xverden die nicht-toxischen Salze mit Halogenwasserstoffsäuren. Jedoch sind auch die Salze mit Methansulfonsäure aufgrund ihrer Stabilität, Löslichkeit und oralen Absorption sehr wertvoll.
In entsprechender Weise betrifft die Erfindung auch die quaternären Salze, die mit organischen Halogeniden, wie Methyljodid, Äthyljodid und Benzylchlorid, erhältlich sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Diastereoisomeren vorliegen, die in die optischen d- und
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1-Isomeren aufgetrennt werden können. Die Auftrennung der optischen Isomeren wird zweckmässigerweise durch fraktionierende Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren aus entsprechenden Lösungsmitteln durchgeführt. Derartige Verfahren sind in der CH-PS 555 831 beschrieben. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind jeweils sämtliche Isomeren, entweder aufgetrennt oder in Form der Gemische, zu verstehen. Sofern die Isomeren in aufgetrennter Form vorliegen, überwiegt im allgemeinen die pharmakologische Aktivität von einem der Isomeren.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich herstellen, indem.. man die 6-Lithium-Zwischenprodukte, die aus den 6-Brom-Verbindungen erhältlich sind, mit Kohlendioxid umsetzt, wobei als Zwischenprodukte e-Carboxy-i-phenyl^^i^-^-tetrahydro-ΊΗ-3-benzazepine oder anschliessend deren Ester oder nach Umsetzung mit einem Formylierungsmittel, wie N-Methylformanilid oder einem anderen tertiären Formamid, als Zwischenprodukte die 6-Formyl-1-phenyl-2,3Λι5-tetrahydro-1H~3-benzazepine gebildet werden. Sämtliche Zentren dieser Verbindungen, die unter den Reaktionsbedingungen zur Bildung der 6-Metallbenzazepine und der Umsetzung dieser Verbindungen mit Kohlendioxid oder einem Formylierungsmittel reagieren können, sind nach an sich üblichen Verfahren zu schützen, beispielsweise durch Bildung der Itherderivate von Hydroxysubstituenten oder an den reaktiven N-Wasserstoffatomen, wie in der 3-Stellung,durch Acylbildung.
Die 6-Carboalkoxy-Zwischenprodukte werden mit einer nieder-Alkyllithiumverbindung unter Bildung von 6-nieder-Alkanoylverbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt.
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[H]
R3O
II
N-R,
R,
III
In diesem Re alct ions schema bedeuten:
R1- einen niederen Alkylrest mit einem Kohlenstoff weniger als der Rest R in der allgemeinen Formel I, X ein Chlor- oder Bromatom,
Me ein reaktives Alkalimetallatom, wie Fatrium, Kalium oder Lithium, oder ein Magnesiumhalogenid (als Grignard-Reagenz), R^ bis R2^ Reste wie in der allgemeinen !Formel I, die, wie vorstehend erklärt und in den Beispielen erläutert, entsprechend den verschiedenen Reaktionsbedingungen geschützt sind.
Die mit dem 6-nieder-Alkanoylrest substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II können direkt zu den erfindungsgemässen Verbindungen mit dem 6-nieder-Alkylrest reduziert
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: werden, wobei herkömmliche Reduktionsmittel angewandt werden, beispielsweise eine Clemmensen- oder Wolff-Kischner-Reduktion. Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den entsprechenden a-Hydroxy-nieder-alkylverbindungen der allgemeinen Formel IV reduziert, indem man Alkalimetallborhydride, Trimethoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder eine katalytisch^ Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, anwendet.
10
Die 6-Formylbenzazepine der allgemeinen Formel III werden gegebenenfalls mit einem niederen Alkylalkalimetall, wie Methyl- oder Äthyllithium, oder einem Grignard-Reagenz (Rn-Me) unter Bildung der gleichen, aus den 6-Carbalkoxy-Zwischenprodukten hergestellten 6-a-Hydroxy-nieder-alkyl-
umgesetzt,
benzazepine^ Diese Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden nach an sich üblichen chemischen Reduktionsverfahren in die gewünschten 6-nieder-Alkylbenzazepine der allgemeinen Formel I umgewandelt, wobei vorzugsweise der Weg über die 6-a-Halogenalkyl-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V gewählt wird. Die letztgenannten Verbindungen lassen sich leicht herstellen, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer konzentrierten Mineralsäure, xtfie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, behandelt. Das HaIogenatom wird beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids oder von Trimethoxyborhydrid entfernt, wodurch man gegebenenfalls nach Entfernung der Schutzgruppen, beispielsweise durch Säure, Alkali oder Hydrierung, und gegebenenfalls nach Bildung der gewünschten Salzform die Endprodukte erhält.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, eine Phenacyl-, Propargyl-, Phenäthyl- oder Benzylgruppe oder dergleichen bedeutet, können die entsprechenden Benzazepine, in denen R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich übli-
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chen Verfahren H-alkyliert oder N-acyliert werden, wobei mit einem reaktiven niederen Allylester, wie einem Bromid oder Chlorid, einem reaktiven Alkenylhalogenid, wie Allylbromid oder -Chlorid, ungesetzt wird. In bestimmten Fällen kann auf an sich übliche Weise der N-Acylierung eine Amidreduktion folgen. Das letztgenannte Verfahren wird zur Herstellung von 3-Furylmethyl- und Thienylmethyl-Derivaten verwendet. Zur Herstellung von bevorzugten Produkten, in denen Rp und/oder R, ein Wasserstoffatom bedeutet, wird zweckmässigerweise die Reaktion mit dem Alkylierungsmittel an den entsprechenden methoxysubstituierten Benzazepxnen in einen inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatür und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Kaiiumhydroxid oder -carbonat, durchgeführt. Die Behandlung des erhaltenen Produkts beispielsweise mit Bortribromid oder anderen Mitteln zur Spaltung von Äthern ergibt die aktiven hydroxysubstituierten Benzazepine.
Eine direkte IT-Alkanoylierung der D!hydroxyverbindungen ist auf an sich übliche Weise unter kontrollierten Bedingungen möglich. Jede unerwünschte O-Acylierung kann eine milde Hydrolysebehandlung erforderlich machen.
Die wichtigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, eine Methylgruppe bedeutet, werden zweckmässigerweise aus den methoxysubstituierten Benzazepxnen, in denen TL· ein Wasserstoffatom bedeutet, durch reduktive Formylierungsreaktion mit Ameisensäure/EOrmaldehyd hergestellt. Die Behandlung der erhaltenen Produkte mit Bortribromid führt wieder zu den entsprechenden yiö
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 oder R, einen Alkanoylrest bedeutet, werden, sofern keine störenden Substituenten vorhanden sind, die ent-
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sprechenden 3-Benzyl-7,8-dihydroxy-3-benzazepine (erhalten durch IT-Alkylierung des Hydroxybenzazepins mit Benzylbrorcid in Gegenwart von Kaliumcarbonat) mit dem entsprechenden Alkansäureanhydrid oder -chlorid, beispielsweise mit Essigsäure-
■5 anhydrid, behandelt; Die erhaltenen Alkanoyloxybenzazepine werden sodann in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert, um die Benzylschutzgruppe zu entfernen. Die Dialkanaoyloxyderivate, \tle die wichtigen 7i8-Diacetoxyverbindungen,lassen sich auch durch direkte O-Acylierung von 6-nieder-Alkyl-7,8-dihydroxy~1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrO-IH-3- benzazepin-hydrobromid in Trifluoressigsäure bei Baumtemperatur mit dem Anhydrid oder Halogenid herstellen. Die IT- oder ■ 3-nieder-Alkanoylverbindungen in der Dihydroxyreihe lassen sich zweckmässigerweise durch M-Acylierung der Methylendioxyderivate unter folgender Abspaltung der Schutzgruppe herstellen.
Die Benzazepine der allgemeinen Formel I, insbesondere solche, bei denen R eine Methyl- oder Propylgruppe und R^ eine Methyl- oder Allylgruppe bedeutet, sind aufgrund ihrer zentralen dopaminergen Aktivität, die sich unter Verwendung eines modifizierten pharmakologischen Standard-Tierversuchs gemäss ühgerstedt und Mitarb., Brain Research, Bd. 24 (1970), S. 485 "bis 493» ergibt, wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Diese Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Pormel I mit. biologischer Aktivität kann in bestimmten Fällen stärker ausgeprägt sein als die periphere oder kardiovaskuläre Aktivität. Das genannte Testverfahren beruht auf einer durch Arzneimittel induzierten Rotation von Ratten mit ausgedehnten einseitigen Verletzungen der Substantia nigra. In kurzen Worten umfasst dieser Test die quantitative Aufzeichnung des Rotationsverhaltens bei Ratten, bei denen 6-Hydroxydopamin-Störungen des nigrostriatalen Dopamxnsystems hervorgerufen worden sind.
Eine einseitige Hirnverletzung in der linken Substantia nigra
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bewirkt, dass der Dopaminrezeptor im linken Nucleus caudatus hypersensitiv wird, worauf eine Degeneration der nigralen Zellkörper folgt. Diese "Verletzungen zerstören die Quelle für den Neurotransmitter Dopamin im Nucleus caudatus, lassen aber die Nucleus caudatus-Zellkörper und deren. Dopaminrezeptoren intakt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Arzneistoffe, die eine kontralaterale Rotation in bezug auf die verletzte Gehirnseite hervorrufen, wird als Mass für die zentrale dopaminerge Aktivität von Arzneistoffen verwendet.
Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie klinisch bei der Bekämpfung des Parkinsonismus wirksam sind, beispielsweise L-Dopa und Apomorphin, sind auch bei diesem Rattendrehversuch aktiv. Diese Verbindungen aktivieren direkt die Dopaminrezeptoren und verursachen eine kontralaterale Rotation der verletzten Ratte.
Die Rotationsalctivität xri.rd definiert als die Fähigkeit einer Verbindung, während einer 2-stündigen Periode nach der Verabfolgung, im allgemeinen nach intraperitonealer Verabfolgung, 5OO kontralaterale Rotationen hervorzurufen. Diese Dosis, die 5OO kontralateralen Rotationen in zwei Stunden entspricht, wird ermittelt und als RDj-QQ-Wert bezeichnet.
Beispielsweise weist das bevorzugte 3i6-Dimethyl-7,8-dihydroxy-1 -phenyl-2,3,4-, 5-tetrahydr O-I H-3-benzazepin-hydrobromid einen RD,-QQ-¥ert (i.p.) von 0,05 mg/kg und einen RD^QQQ-Wert (i.p) von 5? 66 mg /kg auf. 6-Methyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3»4-,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid ist weniger aktiv und weist einen TXDt-QQ-Wert von 0,96 mg/kg auf. Die periphere oder kardiovaskuläre doparainerge Wirkung der Verbindungen der Erfindung wird gemäss dem Testverfahren der US-PS 4- 011 319 untersucht. Beispielsweise weist 6-n-Propyl-7,8-dihydroxy-1 -phenyl-2,3,4-, 5-t e trahydro-1 H-3-benzaz ep inhydrobromid einen ED^-Wert (i.v.) bezüglich des renalen Gefässwiderstands beim anästhesierten Hund von 0,57/U.g/kg
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bei Dopamin
im Vergleich zu 2,7 ,ug/kg/auf. Die entsprechende Demethyl-
verbinduiig weist beim gleichen Test einen ED^-Wert von 3 ^ug/kg auf. Bestimmte andere 6-nieder-Alkylverbindungen der Erfindung weisen eine relativ niedrigere periphere dopa-
minerge Wirkung auf, beispielsweise die 6-Methyl- oder 6-Äthylverbindungen. Es kann auch eine Reihe von Verbindungen eine wesentliche zentrale und verminderte periphere dopaminerge Aktivität oder umgekehrt aufweisen. Dies kann mehr auf die Verteilung der Verbindung auf die aktiven Wirkungsstellen als auf den Verlust der inhärenten dopaminergen Aktivität zurückzufuhren sein.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der biologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I als dopaminerge"Wirkstoffe. Ferner betrifft die Erfindung Arzneipräparate mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Arzneipräparate der Erfindung mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit dopaminerger Aktivität \\rerden in üblichen Dosiseinheiten hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer Säure davon, nach an sich üblichen Verfahren einem nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoff in einer nicht-toxischen Menge, die ausreicht, die gex-rönschte pharmakodynaniische Aktivität bei Tier oder Mensch hervorzurufen, einverleibt. Vorzugsweise enthalten die Arzneipräparate den Wirkstoff in einer aktiven, nicht toxischen Menge von etwa 50 bis etwa 1000 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit. Die Menge hängt jedoch vom speziellen Typ und der biologischen Aktivität der einzelnen Verbindungen sowie vom Zustand des Patienten und dem Verabfolgungsweg ab.
Als pharmakologische Trägerstoffe können feste oder flüssige Trägerstoffe vervrendet werden. Beispiele für feste Träger-
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Stoffe sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. In entsprechender Weise kann der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel auch Mittel zur zeitlichen Verzögerung der Wirkstoffabgabe, beispielsweise Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs, enthalten. Es können die verschiedensten pharmakologisehen Darreichungsformen verwendet werden. Bei Verwendung von festen Trägerstoffen für die orale Verabfolgung können die Präparate tablettiert, in Pulveroder Pelletform in Hartgelatinekapseln gefüllt oder zu Pastillen verarbeitet x^erden. Die Menge des festen Trägerstoffs kann stark variieren, liegt aber vorzugsxreise im Bereich von etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs kann das Präparat zu einem Sirup, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektionsflüssigkeit, beispielsweise in einer Ampulle, oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen flüssigen Suspension verarbeitet werden.
Die Arzneipräparate werden nach an sich üblichen Verfahren unter Mischen, Granulieren und gegebenenfalls Verpressen
oder unter Vermischen und Lösen der Bestandteile hergestellt. 25
Zur Erzielung einer dopaminergen Wirkung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, im allgemeinen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, in einer nichttoxischen Menge, die ausreicht, die gewünschte Aktivität hervorzurufen, intern verabfolgt. Es können alle Verabfolgungswege angewendet werden, die einen Transport des Wirkstoffs an die zu stimulierenden Dopaminrezeptoren bewirken. Im allgemeinen wird der orale oder parenterale Verabfolgungsweg gewählt, wobei der orale Weg bevorzugt ist. Zweckmässigerweise werden mehrmals gleiche Dosen verabfolgt,
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"beispielsweise 2 oder 3 mal täglich, wobei die Tagesdosis etwa 100 ng "bis etwa 2 g "beträgt. Bei einer derartigen Behandlungsweise wird eine Antiparkinson-Wirkung und/oder eine hypotensive Wirkung mit einem Minimum an Nebeneffekten erzielt.
Unter den Ausdrücken "niederer Alkylrest", "niederer Alkoxyrest" und "niederer Alkanoylrest" sind, sofern nichts anderes angegeben ist, chemisch stabile, geradkettige oder verzweigte aliphatisch^ Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
A. 280 g (0,75 Mol) 7,8-Dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepin werden in I7OO ml Essigsäure gelöst. Sodann werden 280 g (1,75 Mol) Brom in einem dünnen Strahl zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Der nach 1 Stunde gebildete Niederschlag wird gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird der Niederschlag in siedendem Methanol gelöst und zur Beseitigung des überschüssigen Broms mit Aceton versetzt. Man lässt das gebildete 6-Brom-7,8-dimetho:^-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-hydrobromid aus dem Methanol kristallisieren. Eine .zweite Ausbeute erhält man durch Zusatz von Diäthyläther zur Mutterlauge. Man erhält §98 g Produkt (77 Prozent d.Th.) vom E. 236 bis 2380G. Eine derartige Bromierung kann auf beliebige 0- und N-geschützte 7>8-Dialkoxy- oder -alkanoyloxybenzazepine mit einer freien 6-Stellung, bei denen der substituierte 1-Phenylring in bezug auf die Halogenierung nicht reaktiver als die 6-Stellung des Kerns ist, angewendet werden.
B. 76,1 g (0,5 Mol) Isovanillin werden in 750 ml Chloroform suspendiert. Sodann werden bei O0C langsam 27,3 ml
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(0,5 Mol) Brom in 200 ml Chloroform zugesetzt. Fach. Zusatz von V/asser erhält man den gewünschten 2-Brom-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd vom F. 197 "bis 2030C.
46,2 g (0,2 Mol) des Aldehyds werden in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 69,1 g Kaliumcarbonat versetzt. Sodann werden tropfenweise bei Raumtemperatur 28,4 ml (0,30 Mol) Dimethylsulfat zugegeben. Fach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Fach tropfenweisem Zusatz von 29 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch nochmals 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch, in Eiswasser ge-· gössen. Der ausgefallene 2-Brom-3,4-dimethoxybenzaldehyd vom F. 80 bis 81,50C wird abfiltriert.
10 g (0,04 Mol) des Dimethoxybenzaldehyds werden in 100 ml Äthanol gelöst. 5 g (0,132 Mol) Fatriumborhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und in Methylenchlorid extrahiert. Man erhält den Benzylalkohol vom F. 7^- t>is 76,5°C. Dieses Produkt wird unter Verwendung von Benzol und konzentrierter Salzsäure in das Benzylchlorid (gelbbraune Flüssigkeit) übergeführt. Anschliessend wird unter Verwendung von Fatriumcyanid in Dimethylsulfoxid das Benzylcyanid vom F. 48 bis 550C hergestellt.
8,05 S (0,315 Mol) des Benzylcyanids werden in 80 ml vrasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird langsam zu 80 ml einer Lösung von 1 m Diboran in Tetrahydrofuran von 5°C gegeben. Fach 2-stündigen Sieden unter Rückfluss wird das Gemisch abgekühlt und vorsichtig mit 40 ml Methanol versetzt. Sodann wird das Gemisch kurz unter Rückfluss erwärmt und über Facht stehengelassen. Hierauf wird zu einem gelbbraunen Öl eingedampft. Das nach Versetzen mit verdünnter Salzsäure erhaltene Material wird mit Diäthyläther gewaschen und abfiltriert. Das FiItrat wird
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mit 40-prozentigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Diäthyläther, Waschen und Trocknen werden die Extrakte eingedampft. Man erhält das gewünschte Phenäthylamin in Form eines viskosen, hellgelben Öls.
0,12 Mol des Phenäthylamins werden auf einem Ölbad auf 115°C erwärmt. 14-, 4- g (0,12 Mol) Styrol oxid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 3Ö°C wird ein Gemisch aus Petroläther und Aceton (2:1) zugesetzt. Man erhält N-/~(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)_7-N-/~2-(2 ·-brom-3' ,4' -dimethoxyphenyl )-äthyl_7-amin.
0,0445 Mol Hydroxyphenäthylamin werden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 4,05 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Großteil der Trifluoressigsäure abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Sodann wird mit 10-prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2 mal mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthyläther wird getrocknet und abgedampft. Man erhält e-Brom^jS-dimethoxy-i-phenyl^^^j^-tetrahydro-1H-3-benzazepin.
Bei Anwendung dieses allgemeinen Verfahrens auf verschieden substituierte Styroloxide mit einem oder mehreren Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Trifluormethylresten erhält man die entsprechenden 6-Brom-Zwischenprodukte, die durch direkte Bromierung nicht leicht erhalten werden können. Diese Zwischenprodukte werden gemäss den nachstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 6-Alkylderivate verwendet.
100 g der 6-Brom-7,8-dimethoxyverbindung werden 10 Stunden unter Rückfluss- in einem großen Überschuss an Ameisensäure äthylester erwärmt. Nach Eindampfen unter vermindertem
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Druck und Reinigung durch fraktionierende Umkristallisation erhält man das 3- oder H-Formylderivat.
82,6 s (0,212 Mol) 6-Brom-3-fo:myl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4-,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin werden in I5OO ml Toluol gelöst. Die Lösung wird "bei -780C zu einem Gemisch aus 0,678 Mol n-Butyllithium, 25I ml Toluol und 250 ml Diäthyläther gegeben. Nach Zugabe wird das Gemisch 10 Minuten gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 86 g (0,636 Mol) N-Methylformanilid versetzt und 1 Stunde bei -780C gerührt. Nach dem Entfernen des Kühlbads werden 5OO ml 10-prozentige Salzsäure und 250 ml Wasser zugesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht erhält man das Hydrochlorid des 6-EOrmylderivats. vom F. 209 bis 21O0C. Dieses Material wird in Form der freien Base in einem Überschuss an Ameisensäureäthylester 6 Stunden unter Rückfluss N-formyliert.
Die 3i6-Diformyl-758-dimethox3Tverbindung wird bei 0 bis 50C mit einem geringen Überschuss an Äthyllithium in Diäthyläther umgesetzt. Man erhält 7?8-Dimethoxy-6-a-hydroxypropyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin. Eine andere Möglichkeit besteht in der Verwendung von Äthylmagnesiumbromid mit der 3-Esformylverbindung.
Ein Gemisch aus 7»5 S 7»8-Dimetho:xy-6-a-hydroxypropyl-1-phenyl-2,3,2t-,5-'fcetrahydro-1H-3-benzazepin in 5OO ml Ameisensäureäthyl ester wird 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie zum N-Formylderivat aufgearbeitet.
4,9 g dieses Materials werden in I50 ml Chloroform und 50 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss er- , ,
wärmt. Eine geringe Menge an Aldehyd-Nebenprodukt wird/Hy- ■ drogensulfitextraktion entfernt. Man erhält die 6-oc-Chlorpropylverbindung.
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3,6 g dieses Materials in wasserfreiem Dimethylsulfoxid werden tropfenweise zu einer Lösung von 1,07 g (0,028 Mol) Natriumborhydrid in wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben. Nach Rühren bei Baumtemperatur wird das Gemisch mehrere Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und sodann in Wasser gegossen. Das Produkt iidrd in Diäthyläther/Essigsäureäthylester aufgenommen und unter Verwendung von. Methanol/Chloroform chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-IOrmyl-7,8-dimethoxy-6-propyl-1 -phenyl -2, 3 5 4-, 5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin.
1,9 S (0,0054- Mol) dieses Materials werden 2 Stunden unter ·. Rückfluss in 50 ml Äthanol und 10 ml 40-prozentigem Natriumhydroxid erwärmt. Der nach dem Abdampfen erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid/Wasser aufgenommen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7,8-Dimethoxyverbindung. 1 g dieser Verbindung wird 3 Stunden mit 1 ml Bortribromid in wasserfreiem Methylenchlorid umgesetzt. Sodann wird eingedampft und abgekühlt. Der Rückstand wird mit Methanol behandelt. Der nach dem Entfernen des Methanols erhaltene Rückstand xirird in 20 ml heissem Wasser gelöst. Nach Eindampfen und Abkühlen erhält man den dopaminergen Wirkstoff 7,8-Dihydroxy-6-n-propyl-1 -phenyl-2,3,4-» 5-"tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 226 bis 229°C (Zers.).
Die Base wird durch Behandlung mit Hydrogencarbonat/Methylenchlorid regeneriert. Das Methansulfonat wird aus dieser Base unter Verwendung von Methansulfonsäure hergestellt.
Beispiel2
A. Ein Gemisch aus 25 g (0,068 Mol) 6-Brom-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in einer möglichst geringen Menge Toluol wird mit Diäthyläther verdünnt und bei -78°C unter wasserfreien, entgasten Bedingungen mit 100 ml (0,24 Mol) n-Butyllithium in 100 ml Di-
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äthyläther umgesetzt.
Nach einigen Minuten wird das Gemisch, auf eine Trockeneisauf schlämmung gegossen. Die Diäthylätheraufschlämmung wird mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit Diäthyläther extrahiert, anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert und kurz auf dem Dampfbad erwärmt. Die Säurephase wird mit Diäthyläther extrahiert und sodann zur Trockne eingedampft. Man erhält 6-Carboxy-7,8-dime thoxy-1 -phenyl-2,3,4·, 5-tetrahydro-1 H-3-benzazepinhydrochlorid vom ¥. 225 "bis 226°C (Zers.)· Weiteres Produkt vom S. 230 "bis 2350G wird aus der Mutterlauge unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat nach Extraktion mit
Essigsäureäthylester und Ansäuern mit Salzsäure erhalten. 15
3,0 g der 6-Carboxyverbindung werden in Methylenchlorid gelöst und mit überschüssigem Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt. Fach 1-stündigem Rühren wird das Gemisch auf O0C abgekühlt und mit überschüssigem Methanol versetzt.
Die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Salzsäure und sodann mit Hatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält die 3-Trifluoracetylverbindung.
Ein Gemisch aus 9,5 g (0,021 Mol) 6-Carbomethoxy-7,8-dime thoxy-1 -phenyl-3-tr if luor ac etyl-2,3, 4-, 5-t etrahydro-1 H-3-benzazepin in wasserfreiem Toluol wird bei O0C tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 39 ml Methyllithium in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und zur umsetzung gebracht.
Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von überschüssiger 10-prozentiger Salzsäure aufgearbeitet und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die nichtorganische Phase und der Niederschlag werden gewonnen, mit
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Alkali basisch gemacht und mit Essigsäureäthyl ester extrahiert. Der Toluolextrakt wird der SaIzisolierung unterzogen. Das vereinigte Produkt wird in Form der Base in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert. Das gebildete Hydrochlorid wird durch Umkristallisation aus Methanol/Essigsäureäthylester gereinigt. Man erhält 6-Acetyl-7,8-dimethoxy-1 -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-hydro-
chlorid vom F. 235 "bis 236°C.
10
B. Ein Gemisch aus 4 g (0,1 Mol) 6-Carboxy-7,8-aihydroxy-3-trifluoracetyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, hergestellt durch Behandlung mit Bortribromid der entsprechenden 7>8-Dimethoxyverbindung in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,35 ml Benzylchlorid und 8,4 g Kaliumcarbonat bei 160 bis 1750G umgesetzt. Das Gemisch wird sodann auf Eis gegossen und mit Diäthyläther aufgenommen. Man erhält 93 Prozent des gewünschten Di-
benzylätherbenzylesters.
20
6.2 g dieses Materials werden auf die vorstehend beschriebene Weise bei 00C in Diäthyläther mit Methyllithium umgesetzt. Man erhält 6-Acetyl-7,8-dibenzyloxy-1-phenyl-2,3,4,
5-tetrahydro-iH-3-benzazepin vom F. 229 bis 233°C. 25
Die vorstehend erhaltene 6-Acetylverbindung wird mit Uatriumborhydrid zur 6-oc-Hydroxyäthylverbindung reduziert, die sodann gemäss Beispiel 1 mit konzentrierter Salzsäure und Natriumborhydrid zu 7>8-Dimethoxy-6-äthyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in Form der freien Base, des Hydrochloride und des Methylsulfonats umgesetzt wird.
Das Dibenzyloxyzwischenprodukt von B kann auch zur Herstellung von 7,,8-Dibenzoxyl-6-äthyl-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin verwendet werden. Die O-Benzyl-
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Schutzgruppen werden durch Hydrierung in sauren wässrigem Äthylacetat unter Verwendung von 10;^ Pailadiun-auf-Aktivkohle bei 600C entfernt. Nan erhält 7,8-Dihydroxy-6-äthyl-1-phenyl-2^3,4,5-te'ti'ahydro-1H-3-benza2;epin in Form der freien Base, des Hydrochloride oder des Methansulfonats.
Eine andere Möglichkeit "besteht darin, das Dibenzylzwischenprodukt durch Erwärmen unter Rückfluss in Ameisensäure/Äjneisensäureäthylester zu IJ-methylieren. Man eri.ält nach Dibenzylierung 6-Äthyl-7,8-dihydxoxy-3-methyl-1-phenyl-2,354,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid-hydrat vom F. 1600C (Zers.).
Beispiel 3
In einen trockenen Kolben mit einem Gehalt an 10 mMol Piperonalcyclohexylimin werden 75 Ql wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Bas Gemisch wird auf -78°C abgekühlt und innerhalb von 5 Minuten mit 10,5 mMol Butyllithium in Hexan versetzt. Sodann wird 15 Minuten bei -780G gerührt und hierauf tropfenweise eine Lösung von 15 mMol Hexabromäthan in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Tetrabrommethan kann ebenfalls verwendet werden. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und in Wasser gegossen. Sodann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids unter vermindertem Druck und nach Hydrolyse mit 10-prozentiger wässriger Salzsäure erhält man 2-Brompiperonal; vgl. F.E. Ziegler und E.W. Fowler, J.O.C., Bd. 4-1 (1976), S. 1564. Dieses Produkt wird mit ITatriumborhydrid reduziert und mit Hatriumcyanid umgesetzt.
Das erhaltene Phenylacetonitril wird mit Boran zu Phenäthylamin reduziert. Diese Verbindung wird nit m-Methoxystyroloxid kondensiert. Man erhält das a-Hydroxyphenäthylaminzwischenprodukt, das 18 Stunden bei Raumtemperatur mit überschüssiger Trifluoressigsäure umgesetzt wird. Man erhält 6-Brom-7,8-m ethyl endioxy-1 -(m-nethoxyphenyl )-2,3,4,5-tetrahydr ο -1H- 3 -b enz az ep in.
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Dieses Produkt wird nach il-IOrmylierung mit Butyllithium in Toluol/Diäthyläther und anschliessend mit IT-Ke thylformanilid behandelt. Man erhält die 6-IOrnylverbindung. Dieses Zwischenprodukt wird auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von Butylmagnesiumbromid und unter selektiver Hydrolyse mit Bortrichlorid bzw. Bortribromid zu 6-Anyl-7,8-dihydroxy-1 - (m-methoxyphenyl )-2,3»4-, 5-tetrahydro-ΐΗ-3-benzazepin bzw. 6-Amyl-7,8-dihydroxy-1-(m-hydroxy-
phenyl)-2,3,4-,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin umgesetzt. 10
Beispiel 4-
A. 15,4· g 6-Brom-3-formyl-7,8-dimeth03C5r-1-Cp-methoxyphenyl) 2,3,4-,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (erhalten durch H-Forrny-,lierung des Ausgangsprodukts von Beispiel 12 unter Verwen— dung von Ameisensäuremethylester) werden bei -780C mit 53 n-Butyllithium in 400 ml Toluol und 300 ml Diäthyläther umgesetzt. Sodann erhält man durch Umsetzung mit IT-Methylformanilid auf die vorstehend beschriebene Weise 6-iOrmyl-7,8-dime thoxy-1 -(p-methoxyphenyl )-2,3,4-, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid vom Έ. 131 bis 136°C.
B. Ein Gemisch aus 10 g (0,0255 Mol) 6-Brom-7,8-dimethoxy-1-(p-metho3q7phenyl)-2,3,zf-,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und 4-2 ml n-Butyllithium xirird zum 6-Lithiumderivat umgesetzt.
Dieses Produkt wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit überschüssigem Trockeneis zu 6-Car"bosy-7*8-diine"th.oxy— -. 1 -(p-methoxyphenyl )-2,3,4·, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid vom P. 24-2 bis 24-5°C (Zers.) umgesetzt. Diese Verbindung wird mit n-Butanol/Chlorwasserstoff zur 6-Carbobutoxyverbindung verestert.
Die vorstehend erhaltenen 6-J?ormyl- bzw- 6-Carbobutoxyzxirlschenprodukte werden sodann gemäss den Beispielen 1 oder 2 zu 6-Propyl-7,8-dihydro3cy-1-(p-hydroxyphenyl)-2,3i4-,5-tetrahydro-1Ii-3-benzazepin in Form der freien Base, des Hydrochloride oder des Methansulfonats übergeführt.
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Γ - 26 - 284976a
Beispiel 5 Sin Gemisch aus 4,0 g (0,011 Mol) der 6-Chlornethyl-iT-fo:rmyl verbindung, die auf die nachstehend beschriebene Weise aus der 6-Hydroxymethylverbindung unter Verxfendung von konzentrierter Salzsäure hergestellt worden ist, in 50 ml wasserfreiem Chloroform wird zu einem Gemisch aus 0,82 g (0,022 Mol) Natriumborhydrid in 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgeinisch wird über ITacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann in kalte verdünnte Salzsäure gegossen.
Die wässrige Phase liird 2 mal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedanpft. Nach NMR-Spektroskopie und dünnschichtchromatographischer Analyse ergibt sich, dass ein Genisch aus einer geringen Henge der 3,6-Dimethylverbindung mit der 3-5Ormyl-6-methylverbindung erhalten worden ist.
Das Gemisch wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 00C mit einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 20 ml 1 m Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 00C lässt man das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Sodann xd.rd tropfenweise 6 η Salzsäure zugegeben, bis die WasserstoffentxcLcklung aufhört. Hierauf · werden 10 ml 12 η Salzsäure zugesetzt und das organische Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther und Wasser aufgenommen. Die getrockneten Ätherextrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol und 20 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Methanols erhält man 3,6-Dime thyl-7,8-dimethoxy-1 -phenyl-2,3,4, 5-te trahydr o-1 H-3-benzazepin-hydrochlorid vom IT. 252 bis 254-°C. Die Gesamtausbeute, einschliesslich des aus der wässrigen Phase erhaltenen Materials, beträgt 59 Prozent.
2,19 S (0,0071 Mol) des Dimethoxyhydrochlorids werden in Methylenchloridlösung mit wässrigem Natriumhydroxid behan-
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delt. Das organisclie, lösliche Material wird entfernt, getrocknet, filtriert und auf -15°C abgekühlt. Sodann. werden 3 nl Bortri"bromid zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren "bei Raumtemperatur werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert. Der Rückstand wird auf -15°C abgekühlt und in Methanol gelöst. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird 2 mal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 3,6-Dimethyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid von i1. 168 bis 1700C. Die Base wird aus einem Hydrogencarbonat/Diäthyläther-Gemisch regeneriert. Das Methansulfonat wird durch Schütteln der Base in Diäthyläther mit einem Überschuss an Ilethansulfonsäure hergestellt.
Die 3/6-Dimethylverbindung in Form des Hydrochloride zeigt bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 7 mg/kg eine ' 4-stündige Rotationsaktivität beim vorstehend beschriebenen zentralen dopaminergen Test.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 4,5 g 6-Propyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, 0,02 Mol n-Butylbromid und 0,02 Mol Kaliumhydroxid wird in 120 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 48 Stunden unter Rückfluss erx-rärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, in Essigsäureäthylester aufgenommen und zur Entfernung von anorganischen Salzen filtriert. Das Eiltrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-n-Butyl-6-propyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3~ benzazepin.
0,01 Mol 3-F--Butylbenzazepin werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und tropfenweise bei -100C mit 0,032 Mol Bortribromid versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das überschüssige Bortribromid wird durch tropfenweisen Methanolzusatz unter
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Eiskühlung zerstört. Die kalte Lösung wird zur Entfernung von Bromwasserstoff und Trimethylborat auf dem Dampfbad unter Rückfluss erwärmt und sodann eingedampft. Man erhält 3-n-Butyl-6-propyl-7,8-dihydroxyl-1-phenyl-2,3,4-, ^-tetrahydro-1H-3-"benzazepin-hydrobromid. Andere IT-Alkylderivate , insbesondere die 3-Athylverbindung werden in entsprechender V/eise hergestellt.
Beispiel 7
4,0 g 3-Benzyl-6-propyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4·,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (hergestellt aus dem 3-unsubstituierten Benzazepin durch Umsetzung mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in 50 ^l Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Eiswasser versetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester behandelt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter verminderten Druck verbleibt ein Öl, das in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt wird. Es bildet sich ein niederschlag von 3-Benzyl-6-propyl-7,8-diazetoxy-1 -phenyl-2,3,4-, 5-tetrahydro-1 H-3-benzazep in-hydr ochlorid.
3,5 g cLer vorstehend erhaltenen Diacetoxyverbindung werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit Λ g 10% Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird in einer Parr-Appara-
tür bei 500C unter einem Wasserstoff druck von 3,5 kg/cm ι Stunde hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Fach dem Eindampfen des FiItrats erhält man 6-Propyl-7,8-diacetoxy-1 -phenyl-2,3,4-, 5-tetrahydro-1H-3-benzaz epin-hydrochlorid.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, 10 g 6-Propyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-
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hydrobromid in Trifluoressigsäure zu lösen und bei Raumtemperatur mit einer stöchiosetrischsn Menge an Acetylbromid umzusetzen. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch eingedampft. ITach TJmkri stall isation des Eüclcstands erhält man das gexvünschte Diacetoxyderivat.
Beispiele
6,3 g (0,018 Mol) 6-IOmyl-7,8^dimet]ioxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-hydrochlorid werden mit wässrigern Alkali und Methylenchlorid in die freie Base übergeführt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 2 Stunden in. ' 500 ml Ameisensäureäthylester unter Rückfluss ervrärmt. Der überschüssige Ameisensäureester xvird abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und 1 mal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 3,6-Diformyl-7,8-dimetho:xy-1-phenyl-2,3,4-,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.
6.1 g (0,018 Mol dieser Verbindung werden in 50 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird langsam mit insgesamt 1,33 S (0,036 Mol) Fatriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch xtfird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann durch vorsichtige Zugabe von Wasser und anschliessend durch Zusatz von verdünnter Salzsäure zur gekühlten Lösung aufgearbeitet. Sobald die Lösung sauer reagiert, wird das Isopropanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther versetzt und darin gelöst. Die Ätherphase wird mit ITatriumhydrogenearbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-IOrmyl-7,8-dimethoxy-6-hydroxymethyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in j?orm eines öls.
4-,1 g (0,012 Mol) der 6-Hydroxym ethyl verbindung werden in ^ ml Chloroform gelöst und mit 10 ml konzentrierter SaIz-
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säure versetzt. Das Gemisch, wird heftig gerührt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Hach dem Abscheiden des Chloroforms wird die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft. Man erhält e-Clilormethyl^-formyl-yjS-diniiethoxy-i-phenyl^^^, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in Form eines Öls.
4,0 g (0,011 Mol) der 6-Chlo:methyl verbindung werden in 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und tropfenweise zu einem Gemisch aus 0,83 g (0,022 Mol) Fatriumborhydrid in 40 ml wasserfreien Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei-Raumtemperatur gerührt und sodann in Wasser gegossen. Sodann wird konzentrierte Salzsäure zugesetzt, bis die Wasserstoff entwicklung aufhört und die Lösung sauer reagiert. Die wässrige Lösung wird 2 mal mit Diäthyläther extrahiert. Die Xtherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 6-Methyl-3-amid in Form eines Öls.
Etwa 4 g des öls werden in 50 ml Äthanol gelöst. Die Lösung
10 ml
wird mit/40-prozentigem Natriumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 11/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann \«rird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in Diäthyläther und Wasser gelöst. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert. Der abgeschiedene Feststoff wird durch Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt. Der Rückstand wird aus Methanol/Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält 6-Me thyl-7,8-dime thoxy-1 -phenyl-2,3,4,5-te trahydr o-1 H-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 223 his 227
°C
3,1 g (0,0093 Mol) der Dirnethoxyverbindung werden mit Alkali/ Methylenchlorid in die freie Base übergeführt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, auf -15°C abgekühlt und mit 3 al BBr^ versetzt. Das Reaktionsgemisch
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wird 3 1/2 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert.. Bach Kühlung auf -15°C wird soviel Methanol zugegeben, bis sich der Feststoff löst. Das Methanol wird abgedampft und der Rückstand in siedendem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und heiss filtriert. Nach Kristallisation aus der heissen Lösung erhält man 1,2 g 6-Methyl-7,8-dihydroxy-1~phenyl-2,3»4-,5-tetrahydro-1H-3-benzazlepin-hydrobromid vom F. ^60 bis 163°C. Die Base und das Methylsulfonat werden auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt.
- - B e i s ρ i e .1 . 9- - - - - ' Unter Anwendung der N-Alkylierung oder IT-Acylierung gemäss den vorstehenden beiden Beispielen erhält man unter Verwendung von e-Propyl^^-dimethoxy-i-phenyl^^j^-^-tetrahydro-1II-3-benzazepin als Modellverbindung die entsprechenden H-Allyl-, !-Butyl-, F-Amyl-, il-a-Furylmethyl-, ΙΓ-α-Thenyl-, N-Propargyl-, li-Phenacyl- bzw. F-2,2-Dimethylallylderivate. Die Hydrolyse der Methox^gruppen dieser Verbindungen ergibt die alvtiveren 6-Propyl-7,8-dihydroxyverbindungen.
Beispiel 10
Gemäss den vorstehend näher erläuterten Verfahren erhält man unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Ausgangsverb indungen
ö-Carbomethoxy-i-Cp-chlor-m-methoxyphenyl )-7,8-dimethoxy-2,3,4-, 5-te"trahydro-1H-3-benzazepin,
6-Carbome thoxy-1 -(p-me thylthi ophenyl )-7,8-dimethoxy-2,3,^,5 tetrahydrö-1H-3-benzazepin,
6-Carbometho:<y-1-(o-methylphenyl )-7,8-dimethoxy-2,3,4-, 5-tetrahydr0-1H-3-benzaz ep in,
6-Carbome thoxy-1 - (m-me thoxyphenyl )-7,8-dime thoxy-2,3»^» 5-35
tetrahydro-1H-3-benzazepin und
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_ 32 -
6-Carbomethoxy-1 - (p-äthoxyphenyl )-7,8-dime thoxy-2,3,4-, 5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin,
die entsprechenden 6-Methyl- oder 6-Propylverbindungen.
Beispiel 11 Bestandteile mg pro Kapsel
3,6-Diiaethyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,^» 5-tetrahydro-
-J0 1H-3-benzazepin (i:n Eorm eines 100
Salzes mit einer Säure) (freie Base)
Magnesiumstearat . .2
Lactose 200
Die vorstehenden Bestandteile werden gründlich gemischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt. Diese Kapseln werden zur Erzeugung einer dopaminergen Aktivität, insbesondere an den zentralen dopaminergen Zentren, oral 2 bis 5 mal täglich verabfolgt, um eine Anti-Parkinson-Aktivität hervorzurufen.
Beispiel 12 Bestandteile mg pro Tablette
30
6-Propyl-7,8-dihydroxy-1 -phenyl- 150
2,3,4-j 5-t etrahydro-1 H-3-benzazepin- (freie Base)
hydrochlorid 30 *
Maisstärke 12
Polyvinylpyrrolidon 16
Maisstärke 3
Magnesiumstearat
Die beiden erstgenannten Bestandteile werden gründlich vermischt und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, mit
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der restlichen Maisstärke und Magnesiums te ar at vermischt und zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten, werden oral 1 bis 5 mal täglich zur Induktion einer dopaminergen Aktivität insbesondere an den peripheren Zentren unter Hervorrufung einer anti-hypertensiven Aktivität verabfolgt.
Die auf diese Weise hergestellten Kapseln oder Tabletten . xtferden oral an Tiere oder Menschen verabfolgt, die einer Stimulation der Dopaminrezeptoren an den zentralen oder peripheren Stellen bedürfen. Dabei werden die vorstehend angegebenen Dosisbereiche angewendet. In ähnlicher Veise können andere biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen !formel I und der in den Beispielen erläuterten Verbindungen zu Arzneipräparaten verarbeitet werden, die ähnliehe Wirkungen entfalten.
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Claims (1)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS · HII-TL- TAUCHNER · HEUNEMANN
    SIEBERTSTRASSE 4 · 800O MÜNCHEN 86 . PHONE: (O89) 4 7 4O7 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 453 V O P AT D
    u.Z.:.M 885 Case: 1223-4
    SMITHKLINE COEPORATIOW Philadelphia, Pennsylvania 191 01,V.St-A.
    15 HOV A978
    "6-Ni eder-Alkyl-7,8-dihydroxy-1 -phenyl-2,3,4-, 5-tetrahydro-1H-3-"benzazepine sowie deren Salze mit Säuren und ihre Verwendung als dopaminerge Wirkstoffe"
    Priorität: 17.ITovember1977, V.St.A., Nr. 852 5.Mai 1978, V.St.A., Nr. 903
    Patentansprüche
    y. 6-Nieder-Alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine der allgemeinen JOrmel I
    (D
    909821 /0618
    Γ - 2 -
    1 in der bedeuten
    R einen CLg
    R^ ein V/asserstoffatom, einen Benzyl-, Phenathyl-, C^_c-Alkanoyl-, O1 _,--Alkyl-, C, ,--Alkenyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl- oder Phenacylrest, Rp und R^ jeweils ein Wasserstoff atom, einen C1 _,--Alkyl-, Cor-Alkanoyl-oder Benzylrest oder zusammen einen
    liethylenrest und
    Rn ein Wasserstoffatom oder einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Mefchoxy-, Acetoxy-, Hydroxy- und Methylthioreste, sowie deren Salze mit Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit dopaminerger Wirkung, v/ob ei
    R,i ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Ro und R^ Wasserstoffatome und
    R^. ein Wasserstoffatom, eine p-Methylthio- oder p-Hydroxygruppe bedeutet.
    20
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Propylgruppe bedeutet.
    i\.. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rp und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
    30 5. S-n-
    1H-3-benzazepin und dessen Salze mit Säuren.
    6. Verbindung nach Anspruch 55 dadurch gekenn zeichnet, dass sie als Methylsulfonat vorliegt. 35
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    7- Verbindung nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, dass sie als Hydrochlorid vorliegt.
    8. 3,6-Oimethyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin sowie dessen Salze mit Säuren.
    9- 6-Propyl-7,8-dihydroxy-1-(p-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1It-3-benzazepin,desaen j.O-Acetylderivat und Salze mit Säuren.
    10
    10. 6-Methyl-7,8-dihydroxy-1-(p-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin, dessen O-Acetylderivat und Salze mit Säuren.
    11. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 2, 5? 8 oder 9 als dopaminerge Wirkstoffe.
    12. Verbindungen der allgemeinen Formel
    COX
    -R
    in der bedeuten
    R ein Wasserstoffatom, einen Benzyl-, Phenäthyl-, niederen Alkanoyl-, niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, Hydroxyäthyl-, Propargyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl- oder
    Phenacylrest,
    R^ ein Wasserstoffatom oder einen oder zwei Substituenten, wie Halogenatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Acetoxy-, Methylthio- oder Hydroxygruppen,
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    Rp und R^ jeweils ein Wassers toff atom, einen Benzyl-, niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest oder zusammen eine Methylengruppe und
    X eine Hydr oxygrupp e, einen niederen Alkyl-, oder niederen Alkoxyrest,
    sowie Säure- oder Alkalimetallsalze davon.
    13· Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch g e kennz eichnet, dass X eine Hydroxygruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R ein Wasserst off atom oder eine Methylgruppe, Ro und R^ ein Wasserstoffatom und R^. ein Wasser stoff atom oder eine ρ-Hydr oxygrupp e bedeutet.
    14. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch geken zeichnet, dass X einen Hydroxy- oder niederen Alkoxyrest bedeutet.
    15. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 14 als dopaminerge Wirkstoffe.
    9 0 S S 2 1 / 0 6 1 8
DE19782849766 1977-11-17 1978-11-16 6-nieder-alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine sowie deren salze mit saeuren und ihre verwendung als dopaminerge wirkstoffe Ceased DE2849766A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022330A2 (de) * 1979-07-10 1981-01-14 Smithkline Beckman Corporation Synergistische blutdrucksenkende Zusammensetzungen

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284556A (en) * 1980-01-31 1981-08-18 Smithkline Corporation 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4340600A (en) * 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4988690A (en) * 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4559232A (en) * 1983-01-14 1985-12-17 Lamb-Weston, Inc. Process for making particle embedded food products

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE843422A (fr) * 1975-07-02 1976-12-27 Compositions pharmaceutiques a base de derives de diazepine et leurs applications therapeutiques
DE2629887A1 (de) * 1975-07-02 1977-01-20 Smithkline Corp Arzneimittel mit die peripheren dopamin-rezeptoren stimulierender, die nierengefaesse erweiternder, diuretischer und das parkinsonsyndrom lindernder wirkung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1574208A (en) * 1976-05-19 1980-09-03 Smithkline Corp Process for preparing 3-benzazepine derivatives
US4160765A (en) * 1976-11-17 1979-07-10 Smithkline Corporation Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4104379A (en) * 1977-01-19 1978-08-01 Smithkline Corporation Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
ZA777444B (en) * 1977-01-19 1978-10-25 Smithkline Corp Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having dopaminergic activity
US4111957A (en) * 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) * 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
US4171359A (en) * 1978-04-12 1979-10-16 Smithkline Corporation Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE843422A (fr) * 1975-07-02 1976-12-27 Compositions pharmaceutiques a base de derives de diazepine et leurs applications therapeutiques
DE2629887A1 (de) * 1975-07-02 1977-01-20 Smithkline Corp Arzneimittel mit die peripheren dopamin-rezeptoren stimulierender, die nierengefaesse erweiternder, diuretischer und das parkinsonsyndrom lindernder wirkung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem., 23, 973, 1980, gutachtlich *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022330A2 (de) * 1979-07-10 1981-01-14 Smithkline Beckman Corporation Synergistische blutdrucksenkende Zusammensetzungen
EP0022330A3 (en) * 1979-07-10 1981-01-21 Smithkline Beckman Corporation Synergistic antihypertensive compositions

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