CH637383A5 - Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, and their salts - Google Patents

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CH637383A5 CH1401077A CH1401077A CH637383A5 CH 637383 A5 CH637383 A5 CH 637383A5 CH 1401077 A CH1401077 A CH 1401077A CH 1401077 A CH1401077 A CH 1401077A CH 637383 A5 CH637383 A5 CH 637383A5
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Abstract

The compounds of the general formula I, whose symbols are defined in Claim 1, exhibit a strong dopaminergic activity on the peripheral or central nervous systems, and consequently represent valuable drugs. These compounds are prepared by cyclizing a compound of the formula III, in which X denotes a hydroxyl group or a functional equivalent, and Y denotes H2 or O, and then, if appropriate, reducing it. <IMAGE>

Description

       

  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Trisubstituierte   1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-    -benzazepine der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 in der
R ein Wasserstoffatom, einen Benzyl-, Hydroxyäthyl-, niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkanoyl-, Propargyl-, Phenäthyl-, Furoyl-, Thenoyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Benzoyl- oder Phenacylrest bedeutet, deren Phenyl-, Furyl- oder Thienylgruppen gegebenenfalls substituiert sind,
R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom oder 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxyl- oder Acetoxyreste bedeutet,

   sowie deren Salze mit Säuren.



   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und die Reste   R20    und   R30    sich in der 7und 8-Stellung befinden.



   3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Wasserstoffatom, eine p-Hydroxyl- oder p-Acetoxygruppe bedeutet.



   5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Chloratom bedeutet.



   6.   6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-      -lH-benzazepin    und dessen Salze mit Säuren als Verbindungen nach Anspruch 1.



   7. Verbindung nach Anspruch 6 in Form der freien Base.



   8. Verbindung nach Anspruch 6 in Form des Hydrobromids oder Hydrochlorids.



   9. 6-Brom-7,8-dihydroxy-   1 -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-      111-    -3-benzazepin als Verbindung nach Anspruch 1.



   10. 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5   -tetrahydro- 1    H-3-benzazepin, dessen O-Acetylderivate und dessen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.



   11.   6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1 -p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-      -tetrahydro-lH-3-benzazepin    und dessen Hydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 1.



   12. 6-Chlor-7, 8-dihydroxy- 1 -p-hydroxyphenyl-2,3,4,5   -tetrahydro- 1 H-3-benzazepin    Methylsulfonat als Verbindung nach Anspruch 1.



   13.   6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl- 1 -phenyl-2,3,4,5-      -tetrahydro-l H-3-benzazepin    und dessen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.



   14. Arzneipräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.



   Die Erfindung betrifft eine Gruppe von 1-Phenyl-2,3,4,5   -tetrahydro-lH-3-benzazepinen    mit mindestens 3 Substituenten im Benz-Ring des Kerns, wovon einer ein Halogenatom oder eine halogenhaltige Gruppe in der 6-Stellung ist. Diese Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe, die aufgrund ihrer peripheren dopaminergen Aktivität insbesondere eine diuretische und/oder kardiovaskuläre Wirkung haben. Sie erweisen sich auch bei Tierversuchen, die eine Vorhersage über eine Antiparkinsonismus-Aktivität aufgrund der Wirkung auf die zentralen Dopaminrezeptoren erlauben, als aktiv. Allgemein ausgedrückt, weisen die Verbindungen eine starke periphere oder zentrale dopaminerge Aktivität auf.



   Charakteristisch für die Verbindungen der Erfindung ist ein Halogenatom, d.h. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, oder ein halogenhaltiger Substituent, wie eine Trifluormethyl- oder Trifluoräthylgruppe, in der 6-Stellung des   1 -Phenyltetrahydro-3 -benzazepin-Systems.   



   Zum Gegenstand der Erfindung gehören Verbindungen der allgemeinen Formel   I   
EMI1.2     
 in der
R ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthylrest, niederen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl-, Phen äthyl-, Furoyl-, Thienyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Benzoyl- oder Phenacylrest bedeuten, deren Phenyl-, Furyloder Thienylgruppen gegebenenfalls durch übliche Substituenten, wie Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome oder ähnliche übliche Substituenten substituiert sein können,
R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,
R, und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

   einen niederen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten und
R4 ein Wasserstoffatom oder 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, wie F, Cl oder Br, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Acetoxy- oder Hydroxylgruppen, ähnlich den für R vorstehend definierten Gruppen, bedeutet.



     R20    und R,O sind vorzugsweise Hydroxylreste in den 7und 8-Stellungen. Die entsprechenden Verbindungen zeigen die höchste biologische Aktivität.



   In einer bevorzugten Untergruppe der vorstehend definierten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die einzelnen Reste folgende Bedeutungen:
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 und R3 haben gleiche Bedeutungen und stellen Was  



  serstoffatome, Methyl- oder Acetylgruppen dar, wobei   R20    und   R30    sich in der 7- und 8-Stellung befinden und
R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy- oder Hydroxylgruppe, vorzugsweise in der p-Stellung.



   Besonders bevorzugte Verbindungen weisen die allgemeine Formel II auf
EMI2.1     
 in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R, ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
R2 und R3 die gleiche Bedeutung haben und Wasserstoffatome oder Acetylgruppen darstellen und
R4 ein Wasserstoffatom, eine p-Hydroxyl- oder -Acetoxygruppe bedeutet.



   Besonders aktiv sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der  (1) R1 ein Chloratom und   R2,R3    und R4 Wasserstoffatome bedeuten  (2) R1 ein Chloratom,   R2,    R3 und R4 Wasserstoffatome und R eine Methylgruppe bedeuten (hierbei handelt es sich um einen sehr starken zentralen dopaminergen Wirkstoff, der beispielsweise eine Antiparkinsonismus-Aktivität aufweist),  (3) R1 ein Chloratom, R, R2 und   Rs    ein Wasserstoffatom und R4 eine p-Hydroxylgruppe bedeutet, (hierbei handelt es sich um einen starken und spezifischen peripheren dopaminergen Wirkstoff mit kardiovaskulärer Wirkung) und  (4) R1 ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom und R2, R3 und R4 Acetoxygruppen bedeuten, wobei R4 in p-Stellung steht.



   Die Verbindungen der Erfindung können ferner auch einen vierten Benz-Substituenten aufweisen, beispielsweise in der 9-Stellung. Diese Verbindungen zeigen aber von ihrer biologischen Verwertbarkeit her gesehen keinen besonderen zusätzlichen Vorteil. Die Verbindungen, in denen R2 und R3 eine Alkylenkette bilden, beispielsweise Verbindungen mit einem Methylendioxyrest in der 7,8-Stellung sind von besonderem Interesse als Zwischenprodukte, wie auch die N-Acylderivate. Eine andere Gruppe von Methylendioxy-3-benzazepinen ist in der US-PS 3 795 683 beschrieben.



   Gegenstand der Erfindung sind auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze. Diese Salze haben die selbe Wirkung wie die freien Basen. Die Salze lassen sich nach üblichen Verfahren sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren herstellen. Beispiele dafür sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

  Unter die Salze fallen auch die quaternären Salze, die mit organischen Halogeniden, beispielsweise Methyljodid,   Äthyljodid    und Benzylchlorid, erhältlich sind.



   In den   USPSen    3 393 192 und   4011    319, der GB-PS   1118    688 und der CH-PS 555 831 sind bestimmte 1-Phenyl   -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine    sowie allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. In diesen Literaturstellen sind jedoch keine benz-trisubstituierten Verbindungen, keine 6-substituierten Verbindungen und auch nicht die Vorteile der Halogensubstitution in der 6-Stellung beschrieben.



  Die 8,9-disubstituierten Verbindungen zeigen im Vergleich zu den 7,8-disubstituierten Verbindungen, die eine wichtige Untergruppe der Verbindungen der Erfindung darstellen, eine relativ geringe biologische Aktivität.



   Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Diastereomere vorliegen können, die in die optischen d- und   Isomeren    aufgetrennt werden können. Die Auftrennung der optischen Isomeren wird zweckmässigerweise durch fraktionierende Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren aus entsprechenden Lösungsmitteln durchgeführt. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind jeweils sämtliche Isomeren, entweder aufgetrennt oder im Gemisch, gemeint. Sofern die Isomeren aufgetrennt sind, herrscht im allgemeinen die gewünschte pharmakologische Aktivität bei einem der Isomeren vor.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden im allgemeinen aus Zwischenprodukten der allgemeinen Formel III
EMI2.2     
 in der
X eine Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Äquivalent davon,
Y H2 oder =0,
R ein Wasserstoffatom oder einen chemisch inerten Substituenten, wie vorstehend definiert,    Rl    ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,
R2 und R3 einen niederen Alkylrest oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere chemisch inerte Substituenten der vorstehend definierten Gruppe bedeutet, hergestellt, indem man eine intramolekulare Cyclisierung unter Verwendung eines Cyclisierungsmittels, wie einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Schwefelsäure in Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäure, 

   Polyphosphorsäureester, Methansulfonsäure in Methylenchlorid oder Bromwasserstoffsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Zinn(II)-chlorid, die das gewünschte Carboniumion aus dem Substituenten X bildet, cyclisiert. Unter dem Ausdruck  chemisch inert  ist zu verstehen, dass der Substituent unter den Bedingungen der Cyclisierungsreaktion keine Veränderung erleidet, es sei denn, dieses ist erwünscht.  



  Beispielsweise wird, wenn R2 oder   Ra    eine Methylgruppe oder R4 eine Methoxygruppe bedeutet, bei Cyclisierung in 48prozentiger Bromwasserstoffsäure die Ätherbindung gespalten, wodurch man die gewünschten cyclischen Verbindungen mit Hydroxylgruppen erhält.



   Mit gemischten Alkoxyresten substituierte Verbindungen werden hergestellt, indem man das entsprechende Phenäthylamin als Ausgangsmaterial verwendet. Zur Herstellung von Benzazepinen, in denen R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Cyclisierung der entsprechenden mit Methoxygruppen substituierten Zwischenprodukte mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure bei der Rückflusstemperatur 2 bis 4 Stunden durchgeführt werden, wobei, wie erwähnt, die gleichzeitige Demethylierung der Methoxygruppen eintritt.



   Die bei diesem Verfahren verwendeten Phenäthylamine (III) sind entweder bekannt oder lassen sich nach den Verfahren der US-PSen 3 211 792, 3   869474    und 3 804 839 oder nach Chem. Abst., Bd. 80, 95398 oder nach den Verfahren der folgenden Beispiele herstellen.



   Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, verläuft über 1-Phenyl-2-oxo   -2,3 ,4,5-tetrahydro- 1    H-3-benzazepine als Zwischenprodukte, die durch Erwärmen eines entsprechenden Phenylalkylamins mit einem Mandelsäureester unter Bildung eines Amids der allgemeinen Formel III, in der Y   = 0    bedeutet, hergestellt werden. Die letztgenannte Verbindung wird anschliessend, wie vorstehend beschrieben, zum 2-Oxobenzazepin-Zwischenprodukt cyclisiert, das chemisch nach üblichen Verfahren zur Reduktion von Amiden, beispielsweise mit Boran, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Propionsäure, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis -(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, zum   1 -Phenyl-3 -benz-    azepin reduziert wird.



   Die Verbindungen, bei denen R1 ein Bromatom bedeutet und R2,   R3,    R4 und R nur chemisch inerte Gruppen darstellen, lassen sich überraschenderweise durch direkte Bromierung der entsprechenden Verbindungen in der 6-Stellung in ausgezeichneten Ausbeuten herstellen. Diese Reaktion wird am zweckmässigsten unter Verwendung von 2 Moläquivalenten Brom in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Ausbeute bei dem Produkt, bei dem   Rl    ein Bromatom, R20- und R30- 7,8-Dimethoxy und R und R1 ein Wasserstoffatom bedeuten, beträgt 70 bis 85 Prozent. Das Produkt fällt im Bromierungsgemisch als Komplex mit 1 Mol Brom aus. Das komplex gebundene Brom wird leicht durch Behandlung mit Methanol/Aceton entfernt.



   Die 6-Bromverbindungen können auf verschiedene Weise als Zwischenprodukte verwendet werden, beispielsweise zur Herstellung der entsprechenden 6-Chlor- oder 6-Jodverbin dungen, wie in den Beispielen erläutert ist. Die 6-Bromver bindungen eignen sich auch zur Herstellung von 6-Lithium oder Grignard-Zwischenprodukten. Diese können mit einer
Anzahl von üblichen Reaktanten zur Einführung von 6-Sub stituenten, wie Jod, Halogenierungsmitteln, z.B. Hexachlor  äthan, Chlor, N-Chlorsuccinimid und anderen Reagentien zur Einführung von Halogensubstituenten, umgesetzt werden.



   Im Ergebnis handelt es sich also um einen Halogen-Halo gen-Austausch über einen Metallsubstituenten. Die Lithiumsalze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.



   Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R eine Hydroxyäthyl-, niedere Alkyl- oder Al kenylgruppe bedeutet, werden die entsprechenden Benzaze pine. in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach übli chen Verfahren mit Äthylenoxid, einem reaktiven niederen
Alkylhalogenid, wie einem Bromid oder Chlorid, oder einem reaktiven Alkenylhalogenid, wie einem Allylbromid oder -chlorid, alkyliert. Zur Herstellung von Produkten, bei denen   R2    und/oder R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird die Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel vorteilhafterweise an den entsprechenden methoxysubstituierten Benzazepinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Kaliumhydroxid oder -carbonat, durchgeführt.

  Die Behandlung des erhaltenen Produkts mit Bortribromid, Bromwasserstoffsäure, Bortrichlorid oder anderen Reagentien zur   Ätherspaltung    ergibt die aktiven hydroxylsubstituierten   B enzazepine.   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet, werden zweckmässigerweise aus den methoxysubstituierten Benzazepinen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit Ameisensäure/Formaldehyd hergestellt. Die Behandlung des erhaltenen Produkts mit Bortribromid ergibt die entsprechenden hydroxylsubstituierten Benzazepine.



   Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 oder R2 eine Alkanoylgruppe bedeutet, werden die entsprechenden 3-Benzyl-dihydroxy-3-benzazepine (hergestellt durch N-Alkylierung von Hydroxybenzazepin mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat) mit dem entsprechenden Alkansäureanhydrid oder -chlorid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, behandelt. Das erhaltene alkanoyloxysubstituierte Benzazepin wird anschliessend in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle hydriert, um die Benzylschutzgruppen zu entfernen. Die Dialkanoyloxy-Derivate, wie die wichtigen 7,8-Diacetoxy-Verbindungen, lassen sich auch durch direkte O-Acylierung von 7-Halogen-7,8-dihydroxy-1   -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid    in Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid herstellen.

  Die N- oder 3-nieder-Alkanoylverbindungen in der Dihydroxyreihe werden zweckmässigerweise durch N-Acylierung des Methylendioxy-Derivats unter anschliessender Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt. Auch die direkte N-Alkanoylierung der Hydroxyverbindungen ist möglich, wobei die Bedingungen und die Mengen der Reaktionsteilnehmer in an sich bekannter Weise kontrolliert   werden    Wie in den Beispielen erläutert, kann bei der O-Acylierung eine Hydrolysebehandlung unter milden Bedingungen erforderlich sein.



   Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III werden zweckmässigerweise durch Erwärmen von äquimolaren Mengen eines Styroloxids mit 3,4-Dialkoxyphenäthylamin, das entweder bekannt ist oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann, wobei beide Reaktionsteilnehmer in entsprechender Weise substituiert sein können, entweder allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt. Vorzugsweise wird die Erwärmung 12 bis 24 Stunden auf einem Dampfbad oder bei der
Rückflusstemperatur durchgeführt. Das erforderliche Styrol oxid wird zweckmässigerweise durch Umsetzung des   Vlid-   
Derivats von Natriumhydrid und Trimethylsulfoniumjodid mit dem entsprechend substituierten Benzaldehyd hergestellt.

 

   Die Verbindungen der Erfindung mit dopaminerger Wir kung stimulieren die peripheren Dopaminrezeptoren und steigern beispielsweise die Nierendurchblutung und haben als Endergebnis eine hypotensive Wirkung. Diese renale, ge fässerweiternde Wirkung der Benzazepine der allgemeinen
Formel I lässt sich am betäubten Hund messen. Dabei wird eine zu untersuchende Verbindung in progressiv (3fach) zu nehmenden Infusionsraten, beginnend bei 0,1   ybg/kg/min    bis zu 810   llg/kg/min    jeweils 5 Minuten einem betäubten, normotensiven Hund verabfolgt. Dabei werden die folgen den Parameter bestimmt: Nierenschlagaderdurchblutung,
Hüftschlagaderdurchblutung, arterieller Blutdruck und Herz frequenz. Die Ergebnisse werden als prozentuale Verände  rung, Zunahme bzw.

  Abnahme, zum Zeitpunkt der maximalen Reaktion (im Vergleich zu Kontrollen vor der Medikation) wiedergegeben. Eine signifikante Wirkung auf die Nierendurchblutung (Anstieg) und den Nierengefässwiderstand (Abnahme) soll etwa 10 Prozent oder mehr betragen. Die Wirkung auf den Nierengefässwiderstand kann aus einer Änderung der Nierendurchblutung und des arteriellen Blutdrucks berechnet werden. Zur Bestätigung des Wirkungsmechanismus werden repräsentative Verbindungen mit nierengefässerweiternder Wirkung auf ihre Blockierung durch Bulbocapnin, das ein bekannter spezifischer Blocker der Nieren-Dopaminrezeptoren ist, untersucht.

  Vorteilhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich in der 6-Stellung durch Chlor- oder Bromatome substituierte 7,8-Dihydroxy-   1-phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro-      lH-3-benzazepine    weisen bei der auf die vorstehend beschriebene Weise durchgeführten intravenösen Infusion einen ED15-Wert von 3,5 bzw. 22 (9)   ,ug/kg    auf, wobei sie eine geringe Wirkung auf den systemischen Blutdruck bei normotensiven Tieren zeigen.



  Der   EDIs-Wert    ist die kumulative Infusionsdosis, die eine 15prozentige Abnahme des Nierengefässwiderstands
Blutdruck in mm/Hg  (R =   3   
Durchblutung ml/min hervorruft. Als Nierengefässerweiterer ist die 6-Chlorverbindung beim betäubten Hund etwa lOfach stärker wirksam als die entsprechende 6-Deschlorverbindung. Eine weitere sehr aktive Verbindung, nämlich 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-p   -hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin    ergibt eine 26prozentige Abnahme des Nierenwiderstands und eine 29prozentige Zunahme der Durchblutung bei einer kumulativen Dosis von 30   llg/kg.   



   Die Verbindungen der Erfindung verursachen überraschenderweise bei einem Vergleich der vorstend beschriebenen   EDts-kardiovaskulären    Dosis eine Trennung von Nebenwirkungen bei Hunden, wie die durch blutdrucksteigernde Reaktionen bei Norepinephrin hervorgerufenen Nebenwirkungen. Die vorgenannten 6-Chlor- und 6-Brom-7,8-dihydroxy-Verbindungen weisen ein Trennverhältnis von 1233 bzw.  >  1388 im Vergleich mit der entsprechenden Deshalogenverbindung auf.



   Zusätzlich zu ihrer nierengefässerweiternden Aktivität aufgrund der dopaminergen Wirkung, weisen bestimmte Benzazepine der allgemeinen Formel I eine schwache diuretische Aktivität auf. Diese diuretische Aktivität wird nach dem Standardverfahren an Ratten mit Kochsalzlösung gemessen. Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal in Dosen von 10 bis 40 mg/kg verabfolgt. Als Parameter werden das Urinvolumen (stündlich für 3 Stunden) und die Konzentrationen an Natrium- und Kaliumionen gemessen.

  Es können auch herkömmliche diuretische Untersuchungen bei Hunden durchgeführt werden. 6-Chlor-7,8-di   hydroxy- 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin    ruft beim Phosphat-Mannit-Hund bei intravenöser Verabfolgung in kleinen Dosen, wie 5 und 10   llg/kg/min    einen signifikanten Anstieg des Plasmastroms in der Niere und Natriurese hervor. Ähnliche Ergebnisse werden bei oralen Dosen von 10 mg/kg (nur Nierendurchblutung) erzielt. Die 6-Chlor -7,8-diacetoxy-Verbindung weist nach oraler Absorption eine bessere Aktivität als die entsprechende 7,8-Dihydroxy-Ausgangsverbindung auf.



   Die Benzazepine der allgemeinen Formel I weisen auch aufgrund ihrer zentralen dopaminergen Aktivität eine Antiparkinsonismus-Wirkung auf, wie sich durch Anwendung eines modifizierten Standardtierversuchs nach Ungerstedt und Mitarb., Brain Research, Bd. 24 (1970), S. 485 bis 493, darlegen lässt. Dieses Verfahren beruht auf einer durch Arzneistoffe induzierten Rotation von Ratten mit ausgedehnten Verletzungen der Substantia nigra. Kurz zusammengefasst, wird bei diesem Versuch das Rotationsverhalten bei Ratten, an denen 6-Hydroxydopamin-Schädigungen des nigrostriatalen Dopaminsystems hervorgerufen worden sind, quantitativ festgestellt. Eine einseitige Gehirnverletzung in der linken Substantia nigra bewirkt, dass der linke Nucleus caudatus hypersensitiv wird, worauf sich eine Degeneration der nigralen Zellkörper anschliesst.

  Diese Schädigungen zerstören die Quelle des Neuroüberträgers Dopamin im Nucleus caudatus, lassen aber die Nucleus caudatus-Zellkörper und deren Dopaminrezeptoren intakt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Arzneistoffe, die im Verhältnis zur verletzten Seite des Gehirns eine gegenseitige Drehung auslöst, wird als Mass für zentrale dopaminerge Aktivität des Arzneistoffs genommen.



   Verbindungen, die als Wirkstoffe zur klinischen Kontrolle von Parkinsonismus aktiv sind, beispielsweise L-Dopa und Apomorphin, sind bei diesem Rattendrehversuch ebenfalls aktiv. Diese Verbindungen aktivieren direkt die Dopaminrezeptoren und veranlassen die verletzte Ratte zu einer entgegengesetzten Drehung.



   Die Rotationsaktivität wird als die Fähigkeit einer Verbindung, während einer 2stündigen Dauer nach der Verabfolgung, die im allgemeinen intraperitoneal erfolgt, 500 kontralaterale Drehungen hervorzurufen. Die Dosis, die 500 kontralaterale Drehungen in 2 Stunden bewirkt, wird als   RDsOO-Wert    bezeichnet.



   Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich 7-Chlor- und   7-Brom-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-    -tetrahydro-1H-3-benzazepin zeigen beim vorstehenden Rattenversuch ED500-Werte bei intraperitonealer Verabfolgung von 0,3 bzw. 0,27 mg/kg. Diese Verbindungen zeigen etwa die 4fache Aktivität der entsprechenden Deshalogenverbindungen. Ausserdem verursachen diese Verbindungen bei Verabfolgung der im Rattendrehversuch wirksamen Dosen kein Erbrechen oder stereotypes Verhalten.



   Die entsprechende 6-Bromverbindung weist beim Rattennieren-Clearancetest einen grösseren Nieren-Plasmadurchfluss (RPF) als die entsprechende Desbromverbindung auf.



  Bei einer Dosis von 15   Sg/kg/min    steigt der Nieren-Plasmadurchfluss um 60 Prozent gegenüber dem Kontrollversuch bei einer 85prozentigen Steigerung des Urinvolumens. Die 6-Chlorverbindung verursacht eine 80prozentige Volumensteigerung, eine 48prozentige Steigerung des Nieren-Plasmadurchflusses und eine Ausscheidung von Natriumionen. Somit weisen diese Verbindungen stärkere diuretische Eigenschaften als die entsprechende 6-Wasserstoffverbindung auf.



   Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneipräparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein entsprechendes Salz als Wirkstoff enthalten.

 

   Die Arzneipräparate werden in üblichen Dosiseinheiten hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein Isomeres oder ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer Säure einem nicht toxischen pharmakologisch verträglichen Trägerstoff nach üblichen Verfahren in einer nicht toxischen Menge, die ausreicht, um die gewünschte pharmakodynamische Wirkung beim Tier oder Menschen zu erzielen, einverleibt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer aktiven, aber nicht toxischen Menge von etwa 15 bis etwa 1000 mg pro Dosiseinheit. Diese Menge hängt jedoch von der gewünschten, speziellen biologischen Aktivität und dem Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen sind zur Stimulierung von zentralen Dopaminrezeptoren geringere Dosen als zur Stimulierung der peripheren Rezeptoren erforderlich.  



   Als Trägerstoffe können feste oder flüssige Trägerstoffe verwendet werden. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Oliven öl und Wasser. Ferner kann der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel auch übliche Stoffe zur verzögerten Wirkstoffabgabe enthalten, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs.



   Es können verschiedene Darreichungsformen verwendet werden. Bei Verwendung von festen Trägerstoffen für die orale Verabfolgung können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Pelletform in Hartgelatinekapseln gefüllt oder zu Pastillen verarbeitet werden. Die Menge an festem Trägerstoff kann stark variieren, beträgt aber vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers können die Präparate in Form von Sirups, Emulsionen, Weichgelatinekapseln, sterilen Injektionsflüssigkeiten, wie Ampullen, oder wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspensionen vorliegen.



   Die Arzneipräparate werden nach üblicher pharmakologischer Praxis hergestellt, indem man die Bestandteile je nach der Art des gewünschten Endprodukts vermischt, granuliert und gegebenenfalls verpresst oder vermischt und in Lösung bringt.



   Zur Erzielung einer dopaminergen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren, im allgemeinen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, in einer nicht toxischen, die gewünschte Wirkung hervorrufenden Menge intern verabfolgt. Als Verabfolgungswege kommen alle Wege in Frage, die einen Transport der Wirkstoffe zu den zu stimulierenden Dopaminrezeptoren gewährleisten, beispielsweise die orale oder parenterale Verabfolgung, wobei die orale Verabfolgung bevorzugt wird. Vorzugsweise werden mehrmals gleiche Dosen verabfolgt, beispielsweise 2- oder 3mal täglich bei einer täglichen Dosierung von etwa 50 mg bis etwa 2 g. Bei der Anwendung dieses Verfahrens wird eine hypotensive, diuretische oder Antiparkinsonismus-Aktivität mit einem Minimum an Nebenwirkungen erzielt.



   Die Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel 1
Ein Gemisch aus 100 g (0,55 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin und 66,2 g (0,55 Mol) Styroloxid in 200 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht unter Rückfluss erwärmt.



  Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit etwa 500 ml n-Butylchlorid versetzt. Das Gemisch wird leicht gekühlt Nach Filtration erhält man   N-[2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl] -2-    -phenyl-2-hydroxyäthylamin vom F. 92 bis   93"C.   



   71,5 g (0,238 Mol) dieses Phenäthylamins werden in 400 ml Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird gekühlt. Sodann wird die Lösung innerhalb von 30 bis 45 Minuten mit 16,9 g (0,238 Mol) Chlorgas versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit einer 40prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und unter Rühren mit etwa 250 ml Diäthyläther versetzt. Der erhaltene Feststoff wird   at.filtriert.    Man erhält N-[2-(2-Chlor   -4,5-dimethoxyphenyl)-äthyl]    -2-phenyl-2-hydroxyäthylamin vom F. 110 bis   1130C.   



   100 ml konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rühren zu 10 g (30 mMol) des vorstehenden Phenäthylamins gegeben. Nach etwa 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxidplätzchen und einer 40prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird mit Diäthyläther extrahiert.



  Der Extrakt wird getrocknet und auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt. Sodann wird Chlorwasserstoff in Di äthyläther zugegeben. Man erhält   6-Chlor-8,9-dimethoxy- 1-      -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid    vom F. 209 bis   210 C.   



   Durch 2stündiges Erwärmen der Dimethoxyverbindung in überschüssiger 48prozentiger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss und Abkühlen erhält man die entsprechende 8,9 Dihydroxyverbindung als Hydrobromid.



   Beispiel 2
200 g (1,32 Mol) Isovanillin werden in 1200 ml Chloroform suspendiert. Sodann werden 103 g (1,45 Mol) Chlor, gelöst in Tetrachlorkohlenstoff, in 3 Anteilen von je 500 ml zugegeben. Die Suspension wird während der Zugabe heftig gerührt. Dabei wird die Reaktion mit einem Wasserbad auf etwa   25"C    gehalten. Die Suspension wird 22 Minuten nach beendeter   Chlorzugabe    gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Methanol kristallisiert und aus Isopropanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 98,7 g (40 Prozent d.Th.)   2-Chlor-3 -hydroxy-4-methoxybenzaldehyd    vom F. 204 bis   206"C.   



   189,3 g (1,02 Mol) dieses Aldehyds werden in 1 Liter wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und mit 350 g Kaliumcarbonat versetzt. Sodann werden innerhalb von 20 Minuten 145 ml (124 g, 1,54 Mol) Dimethylsulfat zugetropft.



  Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt. Sodann werden 70 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird weitere 5 Minuten auf dem   Dampft    bad erhitzt. Das Gemisch wird sodann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird gewonnen und aus Essigsäure/ Wasser (800/50 ml) kristallisiert. Eine zweite Ausbeute erhält man aus der Mutterlauge. Nach dem Trocknen erhält man 180 g (90 Prozent d.Th.) 2-Chlor-3,4-dimethoxybenzaldehyd vom F. 69 bis   700C.   



   180 g (0,9 Mol) Dimethoxybenzaldehyd werden in 500 ml warmer Essigsäure gelöst. Sodann werden 61 g   (0,8    Mol) Ammoniumacetat und anschliessend 160 ml Nitromethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden heftig auf dem Dampfbad erhitzt. Anschliessend wird Wasser bis zum Trübungspunkt zugesetzt, wobei noch erwärmt wird. Nach dem Abkühlen der Lösung wird die Glaswand mit einem Glasstab gekratzt.   ,B-Nitrostyrol    beginnt als öl auszufallen und kristallisiert sodann. Anschliessend wird die Lösung gekühlt. Die gelben Kristalle werden gewonnen und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 175 g (80 Prozent d.Th.)   2-Chlor-3,4-dimethoxy-P-nitrostyrol    vom F. 88 bis   91"C.   



   80 g (0,33 Mol) des Nitrostyrols werden in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. In einem 5 Liter fassenden Dreihalskolben, der getrocknet und mit Argon gespült worden ist, werden 260 ml (0,36 Mol) einer 3,7 m Lithiumaluminiumhydridlösung gegeben. Sodann wird mit 500 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt. Die Nitrostyrollösung wird sodann in einem feinen Strahl zugesetzt. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt, so dass die Reaktionswärme für ein leichtes Rückflusskochen des Diäthyläthers sorgt.

 

  Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und anschliessend vorsichtig durch aufeinanderfolgende Zugabe von 36 ml Wasser, 36 ml einer.



  10prozentigen Natriumhydroxidlösung und 108 ml Wasser aufgearbeitet, wobei das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt wird.



   Der Niederschlag wird gesammelt, gründlich mit Diäthyl äther gewaschen und verworfen. Das Diäthyläther/Tetrahydrofuran-Gemisch wird eingedampft.  



   Die vorstehende Umsetzung wird mit 83 g Nitrostyrol wiederholt. Die beiden Rohprodukte werden vereinigt und bei 0,5 Torr destilliert. Das Produkt mit einem Siedebereich von 142 bis 1550C (80 g) erweist sich dünnschichtchromatographisch als reines 2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin.



   25,7 g (0,12 Mol) Phenäthylamin werden in einem   ölbad    auf   1 150C    erwärmt. 14,4 g (0,12 Mol) Styroloxid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf etwa   30"C    wird ein   2:1-Gemisch    aus Petroläther und Aceton zugegeben, um das öl in Lösung zu bringen. 15 g (37 Prozent d.Th.) N-[(2-Hydroxy-2-phe   nyläthyl)]-N-[2-(2'-chlor-3',4'-dimethoxyphenyl)-äthyl]    -amin vom F. 100 bis   101"C    kristallisieren aus.



   15 g (0,445 Mol) Hydroxyphenäthylamin werden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 4,05 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Grossteil der Trifluoressigsäure abgestreift. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, mit einer 10prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2 mal mit Diäthyl äther extrahiert. Der Diäthyläther wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,0 g   6-Chlor-7,8-dimethoxy-1-phenyl-      -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin    als Feststoff vom F. 115 bis   121 C.   



   Der verbleibende Diäthyläther wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Man erhält 3,2 g Hydrochlorid vom F. 234 bis   236"C    (Gesamtausbeute 62 Prozent d.Th.). Das Dimethoxy-Derivat wird unter Verwendung von Bortribromid in 77prozentiger Ausbeute zum 6-Chlor-7,8-dihydroxy-   1 -phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1    H-3 -benzazepin-hydrobromid vom F. 259 bis 2600C übergeführt.



   Beispiel 3
280 g (0,75 Mol)   7,8-Dimethoxy- 1 -phenyl-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-3-benzazepin werden in 700 ml Essigsäure gelöst.



  Sodann werden 280 g (1,75) Brom in einem dünnen Strahl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt.



  Der Niederschlag, der sich nach 1 Stunde bildet, wird gewonnen u. mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird er in siedendem Methanol gelöst und zur Beseitigung von überschüssigem Brom mit Aceton versetzt. Aus dem Methanol kristallisiert   6-Brom-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1    H-3 -benzazepin-hydrobromid. Aus der Mutterlauge erhält man durch Zusatz von Diäthyläther eine zweite Ausbeute. Die Gesamtausbeute beträgt 298 g (77 Prozent d.Th.) und der F. 236 bis   238"C.    Die Bromierung kann auf beliebige 7,8 Dialkoxy- oder -alkanoyloxybenzazepine mit einer freien 6 Stellung angewendet werden.



   Das Hydrobromid wird in einem Gemisch aus überschüssiger 10prozentiger Natriumhydroxidlösung und Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält eine feste Base, die aus Toluol/Hexan kristallisiert. Der F. beträgt 125 bis 1280C und die Ausbeute 238 g (97 Prozent d.Th.).



   12 g (0,033 Mol) der Base werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird   auf -15"C    abgekühlt.



  Sodann werden 15,4 ml (16 Mol) Bortribromid vorsichtig zugegeben. Die Umsetzung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Sodann wird das Lösungsmittel abgestreift und der Kolben   auf -15"C    gekühlt. Zur Zersetzung der Bortribromid-Komplexe wird wasserfreies Methanol zugegeben, das anschliessend abgestreift wird. Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert und sodann zur Unterstützung der Trocknung der Verbindung in Acetonitril gekocht. Die Ausbeute an   6-Brom-7,8-dihydroxy- 1-phenyl-2,3,      4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepinhydrobromid    nach Trocknung unter vermindertem Druck beträgt 10,36 g (75 Prozent d.Th.) und der F. 240 bis   242"C.   



   Weitere Verbindungen mit einer freien 6-Stellung und ohne störende Gruppen, wie ungesättigte oder aromatische aktivierende Zentren, die an sich bekannt ist, können auf ähnliche Weise bromiert werden.



   Beispiel 4
13 g (0,0355 Mol) 6-Brom-7,8-dimethoxy-1-phenyltetrahydrobenzazepin werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Sodann werden 10 g (0,07 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und anschliessend 4,2 ml (0,0355 Mol) Benzylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und das Filtrat abgestreift. Das erhaltene öl wird in Diäthyläther gelöst, filtriert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der kristalline Niederschlag des N-Benzylderivats wird abfiltriert und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert. Der F. beträgt 160 bis   165"C.   



   Der Feststoff wird sodann in Methylenchlorid gelöst und 2 mal mit überschüssiger 10prozentiger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Das Lösungsmittel wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Benzol gelöst. Das Benzol wird zur azeotropen Entfernung von Wasser destilliert. Nach einer Wiederholung dieses Vorgehens wird das öl an eine Vakuumpumpe angeschlossen, um das Benzol zu entfernen. Man erhält 12,5 g (80 Prozent d.Th.)   N-Benzyl-6-brom-7,8-dimethoxy- 1-phenyl-2,3,4,5-      -tetrahydro-1 H-3-benzazepin.   



   12,5 g (0,277 Mol) 6-Brombenzyl-Derivat werden durch Umsetzung mit n-Butyllithium in Diäthyläther in das 6-Lithiumsalz, das ein wichtiges Zwischenprodukt darstellt, übergeführt. 29 ml (2,2 m, 0,064 Mol) n-Butyllithium werden mittels einer Spritze unter Argonatmosphäre in einen Dreihalskolben gegeben. Sodann wird mit wasserfreiem Diäthyl äther auf das 3- oder 4fache Volumen verdünnt und in einem Trockeneis/Propanol-Bad   auf -78"C    abgekühlt. Die Benzylverbindung wird in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther in einem dünnen Strahl innerhalb von 5 Minuten zugesetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten   bei -78"C    gerührt und sodann mit 13 g (0,0554 Mol) Hexachloräthan in 75 ml Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag löst sich sofort.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die Ätherphase wird zurückbehalten. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther erhält man einen Niederschlag, der zunächst aus Äther/Methanol und dann aus Essigsäureäthylester kristallisiert wird. Man erhält 9,4 g (80 Prozent d.Th.)   3-Benzyl-6-chlor-7,8-dimethoxy- 1 -phenyl-      -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-hydrochlorid    vom F. 201 bis   205"C.   



   5,33 g (0,013 Mol) der N-Benzylverbindung werden durch Extraktion einer alkalisch gemachten Lösung des Hydrochlorids mit Methylenchlorid vom Hydrochlorid befreit.

 

  Das Methylenchlorid wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst. Sodann wird zur azeotropen Entfernung von verbleibendem Wasser abgestreift. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst.



   1,53 g (0,144 Mol) Bromcyan werden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst und auf   55"C    erwärmt. Die N-Benzylverbindung wird tropfenweise in Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt. Anschliessend werden die flüchtigen Bestandteile abgestreift. Der verbleibende Feststoff wird mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 4,0 g (89 Prozent d.Th.) des N-Cyanoderivats vom F. 149 bis    151"C.   



   4,0 g (0,127 Mol! dieses Materials werden in einer Lösung von 50 ml Essigsäure, 6 ml konzentrierter Salzsäure  und 31 ml Wasser gelöst. Sodann wird über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. Anschliessend werden die Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wird in heissem Methanol gelöst. Nach Zusatz von Diäthyläther erhält man 3,85 g (90 Prozent d.Th.) kristallines 6-Chlor-7,8-dimethoxy-1-phenyl   -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrochlorid    vom F. 241 bis   244"C.   



   Beispiel 5
Von 3,27 g (0,0103 Mol) des Produkts von Beispiel 4 wird das Hydrochlorid entfernt, indem man dessen wässrige Lösung alkalisch macht und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird sorgfältig getrocknet und mit einem Methanol-Eisbad   auf - 150C    gekühlt.



  Hierauf werden 4 ml Bortribromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Sodann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Tribromid abgestreift und der Kolben auf -780C gekühlt. Anschliessend wird vorsichtig Methanol zugegeben, bis sich das gesamte Material löst. Das Methanol wird abgestreift und der Rückstand aus heissem Wasser kristallisiert. Die Kristalle werden 1 Stunde in wasserfreiem Acetonitril gekocht und sodann gewonnen. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-phe   nyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-hydrobromid    vom F. 256 bis   260"C    in einer Ausbeute von 56 Prozent d.Th.



   Beispiel 6
50 g (0,17 Mol) 7,8-Dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahy   dro-1H-3-benzazepin    werden in 500 ml Benzol suspendiert.



  Sodann werden rasch 150 g (0,71 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Nach vollständiger Zugabe des Anhydrids löst sich der gesamte Feststoff. Die Lösung wird 1 weitere Stunde gerührt und anschliessend werden die flüchtigen Bestandteile abgestreift. Es verbleibt das N,O,O -Tris-trifluoracetyl-Derivat als öl in quantitativer Ausbeute.



  Dieses öl wird direkt zu 500 ml Methanol gegeben. Sodann wird einige Minuten Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgestreift. Es verbleibt ein öl, das mit Diäthyläther verrieben wird. Man erhält 49 g (82 Prozent d.Th.) 7,8-Dihydroxy-   -phenyl3 -trifluoracetyl-2,3 ,4,5-      -tetrahydro-l H3-benzazepin    vom F. 182 bis   188"C.   



   5,35 g (0,015 Mol) der N-Acylverbindung werden in 200 ml Essigsäure suspendiert. Sodann werden 1,83 ml (0,36 Mol) Brom auf einmal zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch in ein Becherglas mit einem Gehalt an Eiswasser und Natriumhydrogensulfit gegossen. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. So dann wird mit Wasser und anschliessend mit Hydrogencarbonat gewaschen, bis die gesamte Essigsäure entfernt ist. Der Diäthyläther wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure  äthylester/Hexan kristallisiert. Man erhält 4,1 g (54 Prozent d.Th.) 6,9-Dibromverbindung vom F. 155 bis   1620C.   



   3,0 g (0,0059 Mol) dieser Verbindung werden in 100 ml Methanol in einem Dreihalskolben gelöst. Sodann werden
10 ml einer 40prozentigen Natriumhydroxidlösung in einen Trichter mit Druckausgleich und einem Argon-Einlassrohr am oberen Ende gegeben. Der Kolben weist einen Vakuum auslasse auf. Die gesamte Apparatur wird durch Smaliges
Evakuieren und Füllen mit Argon von Sauerstoff befreit.



   Sodann wird die Lösung der Dibromverbindung mit der
Alkalilösung versetzt und   /2    Stunde gerührt.



   Anschliessend wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in
Diäthyläther bis zur sauren Reaktion der Lösung zugesetzt.



   Das gesamte Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von
Alkohol und Diäthyläther abgestreift. Hierauf wird heisses
Wasser bis zur Lösung aller Bestandteile zugesetzt. Anschliessend tritt Kristallisation ein. Das 6,9-Dibrom-7,8-di    hydroxy- 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3 -benzazepin-hydro-    chlorid wird gewonnen und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,24 g (47 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 205 bis 2070C.



   Beispiel 7
1,0 g 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenäthylamin werden mit 0,70 g p-Methoxystyroloxid auf die vorstehend beschriebene Weise zu   Hydw:typhenäthylamin    vom F. 118,5 bis   121"C    umgesetzt. Diese Verbindung (2,16 g) wird bei Raumtemperatur in 15 ml Trifluoressigsäure mit einem Gehalt an 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure gerührt. Nach dem Aufarbeiten auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man nach Reinigung an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit Chloroform und einem Gemisch aus Chloroform und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel 0,78 g des gewünschten 6-Chlor-7,8-dimethoxy-1-p-methoxy   phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepins.   



   Beispiel 8
0,87 g (2,50 mMol) des Produkts von Beispiel 7 werden in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und in einem Eis/Methanolbad gekühlt und tropfenweise mit 12,5 ml (25,0 mMol) Bortribromid in Methylenchlorid versetzt. Nach 4stündigem Rühren wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, wobei sorgfältig Methanol zugesetzt wird. Nach Kristallisation aus Methanol/Essigsäureäthylester erhält man 0,37 g   6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-      -tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid    vom F.   215"C.   



   Die Base wird aus dem Hydrobromid unter Verwendung einer Natriumcarbonatlösung in 85prozentiger Ausbeute gewonnen. Durch Behandlung der Base in Methanol/Tetrahydrofuran mit verschiedenen Säuren erhält man die folgenden Salze: dl-Tartrat, Acetat, Fumarat, Hydrochlorid, Sulfat und das am besten wasserlösliche Methylsulfonat vom F.   272"C.   



   Beispiel 9
500 ml wasserfreies Dimethylformamid werden durch 4maliges Evakuieren und Füllen des evakuierten Kolbens mit Argon von Sauerstoff befreit. Sodann werden 53,4 g (0,152 Mol) 7,8-Dihydroxy- 1-phenyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-3-benzazepin zugesetzt. Nachdem die Lösung gebildet ist, wird der Kolben ein weiteres Mal von Sauerstoff befreit. Hierauf werden 52,5 g (0,3 Mol) Methylenbromid, 50 g (0,36 Mol) Kaliumcarbonat und 1,3 g Kupfer(II)-oxid zugegeben. Schliesslich wird die Lösung noch einmal von Sauerstoff befreit. Sodann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Argon auf   1500C    erwärmt.



   Das Reaktionsgemisch wird durch Eingiessen in 2 Liter Eiswasser unter Rühren aufgearbeitet. Die wässrige Suspension wird 4 mal mit 300 bis 400 ml Diäthyläther extrahiert.

 

  Der Äther wird 3 mal mit 1,5 Liter Wasser rückextrahiert.



  Sodann wird der Äther getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 35,3 g (64 Prozent d.Th.) 7,8-Methylendioxy-   1-phenyl-3-trifluoracetyl-2,3 ,4,5-tetrahydro-    1H -3-benzazepin vom F. 94 bis   96"C    (aus Cyclohexan).



   31,8 g (0,0876 Mol) dieser Verbindung werden in 105 ml Essigsäure gelöst. Sodann werden 4,86 ml (0,089 Mol) Brom auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der Kolben abgekühlt und der Feststoff gewonnen. Die Mutterlaugen werden erwärmt, mit Wasser verdünnt und anschliessend abgekühlt. Man erhält eine zweite Ausbeute. Die Mutterlauge wird mit einer geringen Menge an zusätzlichem
Brom versetzt. Nach 2tägigem Rühren bei Raumtemperatur  wird eine relativ geringe Menge an Niederschlag gewonnen.



   Das Rohmaterial wird aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 28 g (72 Prozent d.Th.) der 6-Bromverbindung vom
F. 160 bis   165"C.   



   28 g der 6-Bromverbindung werden in 250 ml Methanol suspendiert. Sodann werden 50 ml einer 40prozentigen Na triumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde ge rührt. Das Methanol wird abgestreift. Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther versetzt. Die Phasen werden geschüttelt und abgetrennt. Die wässrige Phase wird wie derum mit Diäthyläther gewaschen. Die Ätherphasen wer den getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der Rückstand wird aus Methanol/
Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 21,3 g  (88 Prozent d.Th.)   6-Brom-7,8-methylendioxy- 1 -phenyl-     -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-hydrochlorid vom
F. 240 bis 2480C.



   Beispiel 10
Ein Gemisch aus 4,5 g   6-Chlor-7,8-dimethoxy- l-phenyl-       -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin,    0,02 ml n-Butylbromid und 0,02 Mol Kaliumhydroxid wird in 120 ml wasserfreiem
Methanol gelöst und 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne ein gedampft, in Essigsäureäthylester aufgenommen und zur
Entfernung der anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.



  Man erhält   3-n-Butyl-6-chlor-7,8-dimethoxy- 1-phenyl-2,3,4,5     -tetrahydro- 1 H-3-benzazepin.



   0,01 Mol des 3-n-Butylbenzazepins werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und tropfenweise bei    -10"C    mit 0,032 Mol Bortribromid versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt.



   Das überschüssige Bortribromid wird durch tropfenweise
Zugabe von Methanol unter Eiskühlung zersetzt. Die kalte
Lösung wird zur Entfernung von Bromwasserstoff auf einem Dampfbad unter Rückfluss erwärmt und anschliessend eingedampft. Man erhält   3-n-Butyl-6-chlor-7,8-dibydroxy 1 -phe-      nyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-hydrobromid.   



   Beispiel 11
Ein Gemisch aus 9,7 g Natriumhydrid, 38 g Trimethylsulfoniumjodid und 25,2 g (0,185 Mol)   o-Methoxybenzal-    dehyd wird zu o-Methoxystyroloxid umgesetzt.



   Ein Gemisch aus 34 g 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl äthylamin und 28 g o-Methoxystyroloxid wird unter Argon auf einem Dampfbad über Nacht gerührt. Durch Kühlen und Rühren erhält man N-[2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)   -äthyl]-2-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-äthylamin    als Produkt.



   Eine Lösung von 5 g des vorstehend erhaltenen Äthylamins in 35 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird unter Argon 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und das Hydrobromid in die freie Base übergeführt, wobei Hydrogencarbonat und Carbonat in Wasser bei einem pH-Wert von 8,5 verwendet werden. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäure äthylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Die erhaltene freie Base wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man erhält   6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-(2-hydroxy-    phenyl)-2,3 ,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrochlorid.



   Beispiel 12
5,20 g   6-Brom-7,8-dihydroxy- 1 -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-    -lH-3-benzazepin in Form der freien Base werden unter Stickstoff aufgeschlämmt und auf etwa   0 C    gekühlt. Sodann werden 1,68 g (0,020 Mol) Natriumhydrogencarbonat als
Feststoff zugegeben. Hierauf wird das Gemisch tropfen weise innerhalb von 2 bis 3 Stunden mit 5,69 g (0,040 Mol)
Methyljodid in 60 ml Aceton versetzt. Nach beendeter Zu gabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 40 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung eines weiteren Fest stoffs eingedampft. Die vereinigten Feststoffe werden zur Entfernung von anorganischen Salzen in Wasser aufgeschlämmt, filtriert und der Feststoff wird getrocknet.

  Man erhält   6-Brom-7,8-dihydroxy-3,3-dimethyl-      -phenyl-2,3,4, 5-     -tetrahydro-l H-3-benzazepiniumj odid.



   Beispiel 13
3,9 g   6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1 -phenyi-2,3,4,5-tetrahydro-       -lH-3-benzazepin    werden in 25 ml Aceton aufgeschlämmt und mit 0,7 g (0,016 Mol, 10prozentiger   Überschuss)    Äthylenoxid versetzt. Das Gemisch wird in ein Druckgefäss gegeben und etwa 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 60 bis 800C erwärmt, abgekühlt und filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats erhält man einen Feststoff, der in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit Diäthyläther wieder gefällt wird. Dieser Feststoff wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff   m    Diäthyläther behandelt. Man erhält   6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-(2-hydroxy-      äthyl)- 1 -phenyl-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-hydro-    chlorid.



   Beispiel 14
Ein Gemisch aus 42,0 g 57prozentigem in öl dispergiertem Natriumhydrid und 700 ml Dimethylsulfoxid wird 1 bis   1/2    Stunden bei 70 bis   75"C    gerührt. Sodann wird die Lösung unter Stickstoff mit 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt und auf   0 C    gekühlt. Hierauf werden portionsweise 200 g (1,0 Mol) Trimethylsulfoniumjodid zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0 bis   5"C    gehalten wird.



  Anschliessend wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 70,4 g (0,50 Mol) o-Chlorbenzaldehyd in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Diäthyl äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält o-Chlorstyroloxid.



   Eine Lösung von 27,5 g N-Benzyl-2-chlor-3,4-dimethoxyphenyläthylamin und 23,3 g (0,15 Mol) m-Chlorstyroloxid in 500 ml Methanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Das als Rückstand erhaltene N-Benzyl -N-   [2-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthylj    -2-hydrcxy-2-(2 -chlorphenyl)-äthylamin wird ohne weitere Reinigung   redu    ziert. 0,01 Mol dieser Probe werden in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Dieses wird in 90 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch aus 0,5 g Palladium-auf-Aktivkohle in 10 ml Essigsäure äthylester gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur und 4,2 kg/cm2 hydriert. 

  Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält   N-[2-(2-Chlor-3,4-d.meth-    oxyphenyl)-äthyl ] -2-hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-äthyiamin -hydrochlorid.



   Eine Lösung von 6,0 g (0,0161 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6-Chlor-1-(2   chlorphe-        nyl)-7,8-dihydroxy-2, 3 ,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hy-    drobromid.



   Beispiel 15
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 14 erhält man unter Verwendung von 42,0 g einer 57prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, 200 g (0,1 Mol) Trimethylsulfoniumjodid und 70,4 g (0,50 Mol) o-Brombenzaldehyd o-Bromstyroloxid.



   In ähnlicher Weise werden 2,71 g N-Benzyl-2-chlor-3,4 -dimethoxyphenäthylamin und 2,33 g (0,015 Mol) o-Bromstyroloxid in Methanol zu   N-Benzyl-N-[2-(2-chlor-3,4-di-      methoxyphenyl)-äthyl-2-hydroxy-2-(2-bromphenyl)- thyl-    amin umgesetzt. Das letztgenannte Produkt wird in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Dieses wird in 90 ml Methanol gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur über 1 g   10%-Palladium-auf-Aktivkohle    in 10 ml Essigsäure äthylester hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

  Es verbleibt   N-[2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hydroxy-      -2-(2-bromphenyl)-äthylamin-hydrochlorid   
Eine Lösung von 4,0 g des vorstehenden Hydrochlorids in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält   6-Chlor- 1 -(2-bromphenyl)-7,8-di-      hydroxy-2,3 .4,5-tetrahydro- 1    H-3-benzazepin-hydrobromid.



   Bei Verwendung von Trifluormethyl-, Fluor-, Methyl-, Äthyl- oder Äthoxystyroloxid erhält man Verbindungen der Erfindung, die die entsprechend substituierten l-Phenylreste aufweisen.



   Beispiel 16
Eine Lösung von 3,7 g   6-CMor-7,8-dimethoxy-1-phenyl-      -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin    in 15 ml Ameisensäure und 10 ml Formaldehyd wird 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und mit 20 ml 6 n Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird wiederum zur Trockne eingedampft, wobei man eine Flüssigkeit erhält. Diese wird mit 20 ml 10prozentiger Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft. Man erhält 6-Chlor-7,8-dimethoxy-3-methyl-l   -phenyl-2, 3 ,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepin.   



   2,6 g des vorstehend erhaltenen 3-Methylbenzazepins werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und   bei - 100C    tropfenweise mit 6,8 g (0,027 Mol) Bortribromid versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das überschüssige Bortribromid wird mit Methanol zersetzt, das tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt wird. Sodann wird die Lösung auf einem Dampfbad zur Entfernung von Bromwasserstoff unter Rückfluss erwärmt und hierauf zur Trockne eingedampft. Man erhält   6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl- 1 -phenyl-2,3,4,5-tetra-    hydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 247 bis   249"C.   



   Beispiel 17
4,0 g   3-Benzyl-6-chlor-7,8-dihydroxy- 1 -phenyl-2,3,4,5-      -tetrahydro-1 H-3-benzazepin    (hergestellt aus dem 3-unsubstituierten Benzazepin durch Umsetzung mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Eiswasser versetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäure äthylester verrieben. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein öl. Dieses wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt, wodurch 3-Benzyl-6-chlor-7,8 -diacetoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid ausgefällt wird.



   3,5 g der vorstehenden Diacetoxyverbindung werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g   10 %-Palla-    dium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 500C in einer Parr-Apparatur bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm2 hydriert. Das nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Filtrat wird eingedampft. Man erhält   6-Chlor-7,8-diacetoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-      -3 -benzazepin-hydro chlorid.   



   Ferner werden 10 g   6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1 -phenyl-      -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrobromid    in Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit einer stöchiometrischen Menge an Acetylchlorid umgesetzt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands erhält man das gewünschte Diacetoxyderivat.



   Bei Verwendung von anderen Alkanoylanhydriden oder -chloriden erhält man verschiedene 7,8-Alkanoylderivate.



   Beispiel 18
Gemäss dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur N-Alkylierung werden unter Verwendung von 6-Chlor-7,8 -dimethoxy- 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-   lH-3-benzazepin als    Modellverbindung die N-Allyl-, N-Butyl-, N-Amyl- und N-2,2-Dimethylallyl-Derivate hergestellt. Durch Hydrolyse der Methoxygruppen auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man die aktivere   6-Chlor-7,8-dihydroxy-Verbindung.   



   Beispiel 19
Unter Verwendung von stöchiometrischen Mengen an 2-Fluor-3,4-dimethoxyphenäthylamin im Verfahren von Beispiel 2 erhält man   6-Fluor-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-      -tetrahydro-lH-3-benzazepin.    Nach Hydrolyse mit Bortribromid gemäss Beispiel 2 erhält man 6-Fluor-7,8-dihydroxy   -1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.    Bei Verwendung von 2-Trifluormethyl-3,4-dimethoxy-toluol im Verfahren von Beispiel 2 erhält man 6-Trifluormethyl-7,8-dimeth   oxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin,    aus dem sich nach Hydrolyse mit Bortribromid 6-Trifluormethyl-7,8   -dihydroxy-1 -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin    ergibt.



   Beispiel 20
Ein Gemisch aus 4,84 g einer   50prozentigen    Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird 80 Minuten bei 65 bis 700C gerührt.



  Nach Verdünnung mit 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird das Gemisch auf   0 C    gekühlt, wobei eine Lösung von 19,0 g (0,093 Mol) Trimethylsulfoniumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Anschliessend wird eine Lösung von 12,6 g (0,0928 Mol) m-Anisaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran rasch zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei   0 C    und   1i    Stunden bei   25"C    gerührt und anschliessend in   1/2    Liter Eis/Wasser-Gemisch gegossen und gründlich mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 13 g rohes Epoxid. Dieses wird mit 13,0 g   2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin    vermischt und 4 Stunden auf   110"C    erwärmt. 

  Das Produkt wird an Kieselgel mit Chloroform mit einem Gehalt an 3 Prozent Methanol chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden aufgearbeitet. Man erhält 1,9 g N-[2-(2   -Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl    ]-2-hydroxy-2-(m-methoxyphenyl)-äthylamin vom F. 95,5 bis   96,5"C.     



   Die p-Chlorphenyl-Verbindung weist einen F. von 99 bis 1000C und die p-Methoxyphenyl-Verbindung einen F. von 117 bis 1180C auf.



   1,7 g des m-methoxysubstituierten Hydroxyphenäthylamin-Zwischenprodukts werden 3 Stunden in 25 ml einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff auf 135 bis   140"C    erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol 2-Propanol gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel eingedampft. Der erhaltene bernsteinfarbene Sirup wird in Acetonitril/2-Propanol aufgenommen. Nach Zugabe von Diäthyläther scheidet sich ein weisser Feststoff ab. Nach Umkristallisation aus Acetonitril/ Diäthyläther erhält man 1,2 g 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-(m   -hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydro-    bromid vom F. 195 bis   200"C.   



   Die p-Chlorphenyl-Verbindung weist einen F. von 243 bis   246"C    und die p-Methylphenyl-Verbindung einen F. von 250 bis 2530C auf.



   Beispiel 21
Ein Gemisch aus 8,0 g   2-Chlor-3,4-dimethoxyphenäthyl-    amin und 5,25 g m-Trifluormethyl-a-methoxyphenäthylbromid wird   2/2    Stunden auf 100 bis   105"C    erwärmt. Das Produkt wird zwischen Essigsäureäthylester und einer Sprozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird entfernt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 350 g Kieselgel gegeben, wobei Chloroform mit einem Gehalt an 1 bis 2 Prozent Methanol als Elutionsmittel verwendet wird.



  Das erhaltene Produkt stellt ein   öl    dar, dessen Hydrochlorid bei 200 bis 2020C schmilzt. 2,5 g der Base in   ölform    werden mit 50 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure erwärmt und auf die vorstehende Weise aufgearbeitet. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-   1-(m-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-      -tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrobromid    vom F. etwa   2500C.   



   5 g   6-Brom-7,8-dimethoxy- 1-phenyl-3-trifluoracetyl-    -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (hergestellt durch Umsetzung von Trifluoressigsäureanhydrid in Benzol mit der N-Wasserstoffverbindung) werden mit einem Überschuss an Butyllithium in Diäthyläther gemäss Beispiel 4 zum 6-Lithiumsalz-3-Butyllithium-Addukt umgesetzt. Dieses Zwi   bchenprodukt    wird ohne Isolation mit Jod umgesetzt. Nach Hydrolyse mit Wasser erhält man 6-Jod-7,8-dimethoxy-1   -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin.    Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 3 mit Bortribromid behandelt.



  Man erhält das 7,8-Dihydroxyderivat.



   2-Chlor-3-hydroxy-4-methoxybenzaidehyd wird mit Bromwasserstoff zu 2-Chlor-3,4-dihydroxybenzaldehyd umgesetzt.



  Diese Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Dibrommethan in das entsprechende Methylendioxyderivat übergeführt. Dieses Produkt wird mit Nitromethan kondensiert. Das erhaltene Nitroäthylen wird zum Phen äthylamin reduziert. Diese Verbindung wird mit p-Methoxystyroloxid kondensiert. Das erhaltene a-Hydroxyphenäthylamin-Zwischenprodukt wird 18 Stunden bei Raumtemperatur mit überschüssiger Trifluoressigsäure umgesetzt. Man erhält 6-Chlor-7,8-methyldioxy- 1   -phenyl-2,3,45-tetrahydro-    -1H-3-benzazepin. Diese Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von Bortrichlorid gespalten. Man erhält   6-Chlor-7,8-dihydroxy-l-p-methoxy-    phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-   1 H-3-benzazepin.   



   Beispiel 22
1,0 g   6-Chlor-7,8-dihydroxy-1 -p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-      -tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrobromid    (Beispiel 8) wird in 200 ml Trifluoressigsäure aufgeschlämmt und sodann mit 1,29 ml Acetylbromid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann 2 Stunden gerührt. Der nach dem Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird in Benzol aufgenommen und eingeengt. Man erhält einen Feststoff, der aus Essigsäureäthylester/Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 0,77 g 6-Chlor-7,8-diacetoxy-1-(p   -acetoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydro-    bromid vom F. 214,5 bis   217"C.   



   Beispiel 23
Eine Lösung von 0,74 g (0,002 Mol) 6-Chlor-7,8-dihy    droxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydro-    chlorid, 0,55 g (0,0025 Mol) p-Trifluormethylbenzoylchlorid, 0,17 g (0,002 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 40 ml eines   1:1-Gemisches    von Aceton und Wasser werden unter Stickstoff über Nacht gerührt. Anschliessend wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das extrahierte Material wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von Methanol/Essigsäureäthylester als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält   6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1 -phenyl-3- [p-tri-    fluormethylbenzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-   lH-3-benzazepin    vom F. 243 bis   245"C    (Zers.).



   Diese Verbindung (1,65 g, 0,00357 Mol) wird in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml 1 m Lösung von Borhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird Methanol und 10 ml 6 n Salzsäure zugesetzt. Der nach dem Eindampfen der Lösung erhaltene weisse Feststoff wird in 50 ml 6 n Salzsäure gelöst.



  Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und wieder eingedampft. Der weisse Rückstand wird mit Metha   nol/Essigsäureäthylester/Diäthyläther    gereinigt. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1   -phenyl-3-(p-trifluormethylbenzyl)-      -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrochlorid    vom F. 239 bis   241"C    (Zers.).



   Nach ähnlichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-(p-methoxybenzoyl)- 1 -phenyl -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin vom F. 224 bis   225"C    und 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-(p-methoxybenzyl)-   1-phenyl-2,3 ,4,5-      -tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrochlorid    vom F. 190 bis    193"C.   



   Beispiel 24
Gemäss den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen   hergestelit:    6-Chlor-7,8-dimethoxy- 1 -phenyl-3-a-thenoyl-2,3,4,5-tetra   hydro- 1 H-3-benzazepin,    gelbe Flüssigkeit, 6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1   -phenyl-3-z-thenoyl-2,3,4,5-tetra-      hydro- 1H-3-benzazepin,    grüner Feststoff, 6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1   -phenyl-3-a-thenyl-2,3,4,5-tetrahydro-    -1H-benzazepin-hydrochlorid, F.

   237 bis   240po,      6-Chlor-7, 8-dimethoxy-3-a-furoyl- 1 phenyl-2,3,4,5-tetra-      hydro- 1H-3-benzazepin,    gelbe Flüssigkeit,   6-Dihydro-7,8-dihydroxy-3-a-furoyl- 1 -phenyl-2,3,4,5-tetra-      hydro- 1 H-3-benzazepin,    brauner Feststoff,   6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-a-furylmethyl-    1 -phenyl-2,3,4,5   -tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrochlorid,    F. 239 bis   240"C,    3-Allyl-6-chlor- 1 -(p-chlor-m-hydroxyphenyl)-7,8-dihydroxy -2,3,4,5-tetrahydro-   1 H-3-benzazepin-hydrobromid,    F. 183 bis   186"C,      6-Chlor- 1-(p-chlor-m-hydroxyphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-      -tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid,    F. 

   270 bis   273"C,    6-Brom-7,8-dihydroxy- 1 -(p-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, F.   254"C    (Zers.).



     6-Chlor- 1 -(m,m-dichlor-p-hydroxyphenyl)-7,8-dihydroxy-        -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid,    F. 290 bis   292"C,      6-Brom-7,8-diacetoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-    -benzazepin-hydrobromid, F.   224"C    (Zers.).



  3 -Allyl-6-chlor- 1 -(p-chlor-m-methoxyphenyl)-7,8-dimethoxy   -2,3 4,5-tetrahydro- 1    H-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 163 bis   165"C,      3-Allyl-6-chlor-1-(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-2'3,4'5-      -tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid    F. 192 bis   194"C,    6-Chlor- 1   -(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-3-a-furylmethyl-      -2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-hydrochlorid,    F. 241 bis   243"C,       6-Chlor-7,8-dimethoxy-3 -a-furylmethyl- 1 -(m-methylphenyl)-      -2,3,4,5-tetrahydro-    1 H-3-benzazepin-hydrochlorid, F.

   235 bis   237"C,       7,8-Dihydroxy-l-(p-hydroxyphenyl)-6-trif uormethyl-2,3,4,5-      -tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-hydrochlorid,    Erweichung   189"C,    Zers. bei   223"C,       6-Chlor-1-(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4'S4etrahydro-    -1H-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 160 bis 1630C, 6-Chlor- 1   -(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-3-methyl-2,3,4,5-      -tetrahydro-1H-3-benzazepin-fumarat,    F. 197 bis   199"C,       o-Chlor-l -(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-3-methyl- ,4,5-      -tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrobromid,    F.

   263 bis   265"C,    3-Allyl-6-chlor- 1   -(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid, F. 258 bis   260"C,    6-Chlor-7,8-dimethoxy- 1   -(m-methylphenyD-2,3,4,5-tetrahy-      dro- 1 H-3-benzazepin-hydrochlorid,    F. 136 bis   1400C,    6-Chlor-7,8-dimethoxy-3-methyl- 1 -(m-methylphenyl)-2,3,4,5 -tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-fumarat, F. 185 bis   187"C,       6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-(m-methylphenyl)-2,3,4,5-      -tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrobromid,    F.

   263 bis   265"C,      3-Allyl-6-chlor-7,8-dimethoxy- 1    -(m-methylphenyl)-2,3,4,5   -tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid,    F. 175 bis   180"C,       3-Allyl-6-chlor-7,8-dihydroxy- 1 -(m-methylphenyl)-2,3,4,5-      -tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrochlorid,    F. 270 bis 2730C,   6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-a-furylmethyl-    1 -(m-methylphenyl)   -2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-3-benzazepin-hydrochlorid,    F. 262 bis 2650C,   6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-    1 -(m-trifluormethylphenyl)   -2,3,4,5-tetrahydro- I H-3-benzazepin-hydrobromid,    F. 264 bis   266"C.   



   Beispiel 25 Bestandteile mg pro Kapsel   6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1 -phenyl-    125 (freie Base)   -2,3,4,5-tetrahydro-    1 H-3-benzazepin (als Salz mit einer Säure) Magnesiumstearat 2 Lactose 200
Die vorstehend genannten Bestandteile werden gründlich vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt. Diese Kapseln werden 1 bis 5 mal täglich oral verabfolgt, um eine dopaminerge Aktivität zu induzieren.



   Beispiel 26 Bestandteile mg pro Tablette   6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1 -phenyl-    -2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin (als Salz mit einer Säure) 200 (freie Base) Maisstärke 30 Polyvinylpyrrolidon 12 Maisstärke 16 Magnesiumstearat 3
Die beiden erstgenannten Bestandteile werden gründlich vermischt und granuliert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet, mit der verbleibenden Maisstärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst.



   Die auf diese Weise erhaltenen Kapseln oder Tabletten werden Tieren oder Menschen verabreicht, bei denen eine Stimulation der zentralen oder peripheren Dopaminrezeptoren erforderlich ist. Dabei werden die vorstehend erläuterten Dosen angewendet. In ähnlicher Weise können die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die gemäss den Beispielen erhaltenen Verbindungen zu wertvollen Arzneipräparaten verarbeitet werden.



   Wie vorstehend erwähnt, ist 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-(p   -hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1    H-3-benzazepin ein äusserst aktiver peripherer dopaminerger Wirkstoff. Sein   ED,s-    Wert beträgt 0,3   llg/kg    im Vergleich zu 3,5 für die entsprechende Deshydroxyverbindung. Somit weist diese Verbindung im Vergleich zum Wirkstoff der Beispiele 25 und 26 etwa die 10fache Aktivität auf. Beim Phosphat-Mannit -Nieren-Clearance-Test am Hund ist sie in Dosen von 10 und 20 mg/kg bei oraler Verabfolgung aktiv, während sie bei intraperitonealer Gabe von 10 mg/kg beim Rotationstest bei Ratten keine Aktivität zeigt.

 

      6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl- 1-phenyl-2,3,4,5-tetra-    hydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid weist beim Rotationstest an Ratten einen   RDs00-Wert    von 0,03 mg/kg (intraperitoneal) auf. Der   RD1000-Wert    beträgt 1,79 mg/kg (oral) unter verminderter Wirkung auf die Nierendurchblutung oder den Gefässwiderstand. Auch hier liegt im Vergleich zum Wirkstoff der Beispiele 25 und 26 eine etwa   10fach    Aktivität als zentraler dopaminerger Wirkstoff vor. 



  
 

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   PATENT CLAIMS
1.  Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepines of the general formula I
EMI1. 1
 in the
R represents a hydrogen atom, a benzyl, hydroxyethyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkanoyl, propargyl, phenethyl, furoyl, thenoyl, furylmethyl, thienylmethyl, benzoyl or phenacyl radical, the phenyl radical of which , Furyl or thienyl groups are optionally substituted,
R1 represents a halogen atom or a trifluoromethyl group,
R2 and R3 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, a lower alkanoyl radical having 2 to 5 carbon atoms or together a methylene or ethylene group and
R4 represents a hydrogen atom or 1 to 3 substituents from the group consisting of halogen atoms, trifluoromethyl, methyl, methoxy, hydroxyl or acetoxy radicals,

   and their salts with acids. 



   2nd  Compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R2 and R3 each represent a hydrogen atom and the radicals R20 and R30 are in the 7 and 8 positions. 



   3rd  Compounds according to claim 2, characterized in that R represents a hydrogen atom or a methyl group
4th  Compounds according to claim 3, characterized in that R4 represents a hydrogen atom, a p-hydroxyl or p-acetoxy group. 



   5.  Compounds according to claim 2, characterized in that R1 represents a chlorine atom. 



   6.    6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- -lH-benzazepine and its salts with acids as compounds according to claim 1. 



   7.  A compound according to claim 6 in the form of the free base. 



   8th.  A compound according to claim 6 in the form of the hydrobromide or hydrochloride. 



   9.  6-bromo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-111- -3-benzazepine as a compound according to claim 1. 



   10th  6-chloro-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine, its O-acetyl derivatives and its salts as compounds according to claim 1. 



   11.    6-chloro-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine and its hydrochloride as compounds according to claim 1. 



   12.  6-chloro-7, 8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine methylsulfonate as a compound according to claim 1. 



   13.    6-chloro-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-l H-3-benzazepine and its salts as compounds according to claim 1. 



   14.  Medicinal product, characterized in that it contains at least one compound according to claim 1 as an active ingredient. 



   The invention relates to a group of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepines with at least 3 substituents in the benz ring of the nucleus, one of which is a halogen atom or a halogen-containing group in the 6-position .  These compounds are valuable medicinal substances which, due to their peripheral dopaminergic activity, have in particular a diuretic and / or cardiovascular effect.  They also prove to be active in animal experiments that allow prediction of antiparkinsonism activity due to the effect on the central dopamine receptors.  Generally speaking, the compounds have strong peripheral or central dopaminergic activity. 



   A halogen atom is characteristic of the compounds of the invention, i. H.  a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom, or a halogen-containing substituent, such as a trifluoromethyl or trifluoroethyl group, in the 6-position of the 1-phenyltetrahydro-3 -benzazepine system.    



   The invention relates to compounds of general formula I.
EMI1. 2nd
 in the
R is a hydrogen atom, a benzyl radical, lower alkanoyl radical with 1 to 5 carbon atoms, such as the formyl, acetyl or trifluoroacetyl group, lower alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, hydroxyethyl radical, lower alkenyl radical with 3 to 5 carbon atoms, propargyl, phen ethyl, Furoyl, thienyl, furylmethyl, thienylmethyl, benzoyl or phenacyl radical, the phenyl, furyl or thienyl groups optionally substituted by conventional substituents, such as methyl, methoxy, hydroxyl, acetoxy or trifluoromethyl groups or halogen atoms or similar conventional substituents could be,
R1 represents a halogen atom or a trifluoromethyl group,
R and R3 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms,

   represent a lower alkanoyl radical having 2 to 5 carbon atoms or together a methylene or ethylene group and
R4 represents a hydrogen atom or 1 to 3 substituents from the group consisting of halogen atoms, such as F, Cl or Br, trifluoromethyl, methyl, methoxy, acetoxy or hydroxyl groups, similar to the groups defined for R above. 



     R20 and R, O are preferably hydroxyl groups in the 7 and 8 positions.  The corresponding compounds show the highest biological activity. 



   In a preferred subgroup of the group of compounds of the general formula I defined above, the individual radicals have the following meanings:
R represents a hydrogen atom or a methyl group,
R2 and R3 have the same meanings and represent what



  are hydrogen atoms, methyl or acetyl groups, where R20 and R30 are in the 7- and 8-positions and
R4 represents a hydrogen atom, an acetoxy or hydroxyl group, preferably in the p-position. 



   Particularly preferred compounds have the general formula II
EMI2. 1
 in the
R represents a hydrogen atom or a methyl group,
R represents a chlorine or bromine atom,
R2 and R3 have the same meaning and represent hydrogen atoms or acetyl groups and
R4 represents a hydrogen atom, a p-hydroxyl or acetoxy group. 



   Compounds of the general formula II are particularly active in which (1) R1 represents a chlorine atom and R2, R3 and R4 represent hydrogen atoms (2) R1 represents a chlorine atom, R2, R3 and R4 represent hydrogen atoms and R represents a methyl group (this is a very strong central dopaminergic agent, which has, for example, anti-Parkinsonism activity), (3) R1 is a chlorine atom, R, R2 and Rs is a hydrogen atom and R4 is a p-hydroxyl group, (this is a strong and specific peripheral dopaminergic agent with cardiovascular effect) and (4) R1 is a chlorine atom, R is a hydrogen atom and R2, R3 and R4 are acetoxy groups, where R4 is in the p-position. 



   The compounds of the invention may also have a fourth Benz substituent, for example in the 9 position.  However, from a biological point of view, these compounds show no particular additional advantage.  The compounds in which R2 and R3 form an alkylene chain, for example compounds with a methylenedioxy radical in the 7,8 position, are of particular interest as intermediates, as are the N-acyl derivatives.  Another group of methylenedioxy-3-benzazepines is described in U.S. Patent 3,795,683. 



   The invention also relates to the salts of the compounds of the general formula I, in particular the pharmacologically acceptable salts.  These salts have the same effect as the free bases.  The salts can be prepared by conventional methods using both inorganic and organic acids.  Examples include maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, pamoic acid, succinic acid, bismethylene salicylic acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, propionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, aspartic acid, stearic acid, gluconic acid, palamic acid, palmitic acid, palmitic acid, palmitic acid, palmitic acid, palmitic acid, , Benzenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, cyclohexylsulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid. 

  The salts also include the quaternary salts which are obtainable with organic halides, for example methyl iodide, ethyl iodide and benzyl chloride. 



   In USP 3 393 192 and 4011 319, GB-PS 1118 688 and CH-PS 555 831 are certain 1-phenyl -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and general processes for their preparation described.  In these references, however, no benz-trisubstituted compounds, no 6-substituted compounds and also the advantages of halogen substitution in the 6-position are not described. 



  The 8,9-disubstituted compounds exhibit relatively low biological activity compared to the 7,8-disubstituted compounds, which are an important subset of the compounds of the invention. 



   It is obvious to the person skilled in the art that the compounds of the general formula I can exist as diastereomers which can be separated into the optical d- and isomers.  The optical isomers are conveniently separated by fractional crystallization of the salts with optically active acids from appropriate solvents.  Unless otherwise stated, all isomers, either separated or in a mixture, are meant in each case.  If the isomers are separated, the desired pharmacological activity generally prevails with one of the isomers. 



   The compounds of general formula I, in which R represents a hydrogen atom, are generally from intermediates of general formula III
EMI2. 2nd
 in the
X is a hydroxyl group or a functional equivalent thereof,
Y H2 or = 0,
R is a hydrogen atom or a chemically inert substituent, as defined above, Rl is a halogen atom or a trifluoromethyl group,
R2 and R3 are a lower alkyl radical or together a methylene or ethylene group and
R4 represents a hydrogen atom or one or more chemically inert substituents of the group defined above, prepared by intramolecular cyclization using a cyclizing agent such as a strong acid, for example sulfuric acid, sulfuric acid in trifluoroacetic acid, polyphosphoric acid,

   Polyphosphoric acid ester, methanesulfonic acid in methylene chloride or hydrobromic acid, or a Lewis acid, such as boron trifluoride, aluminum chloride or tin (II) chloride, which forms the desired carbonium ion from the substituent X, cyclizes.  The term chemically inert means that the substituent does not undergo any change under the conditions of the cyclization reaction, unless this is desired.   



  For example, when R2 or Ra represents a methyl group or R4 represents a methoxy group, the ether bond is cleaved upon cyclization in 48% hydrobromic acid, whereby the desired cyclic compounds with hydroxyl groups are obtained. 



   Compounds substituted with mixed alkoxy radicals are prepared by using the appropriate phenethylamine as a starting material.  To prepare benzazepines in which R2 and R3 represent a hydrogen atom, the cyclization of the corresponding methoxy-substituted intermediates with 48 percent hydrobromic acid can be carried out at the reflux temperature for 2 to 4 hours, whereby, as mentioned, the simultaneous demethylation of the methoxy groups occurs. 



   The phenethylamines (III) used in this process are either known or can be prepared by the processes of US Pat. Nos. 3,211,792, 3,869,474 and 3,804,839 or by Chem.  Abst. , Vol.  80, 95398 or by the methods of the following examples. 



   A further possibility for the preparation of the compounds of the general formula I, in particular if R is a hydrogen atom, is via 1-phenyl-2-oxo -2,3, 4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepines as intermediates Heating a corresponding phenylalkylamine with a mandelic acid ester to form an amide of the general formula III in which Y = 0.  The latter compound is then, as described above, cyclized to the 2-oxobenzazepine intermediate, which is chemically synthesized using customary methods for reducing amides, for example with borane, diborane, lithium aluminum hydride, sodium borohydride and propionic acid, diisobutylaluminum hydride or sodium bis - (2-methoxyethoxy ) aluminum hydride, is reduced to 1-phenyl-3-benz azepine. 



   The compounds in which R1 is a bromine atom and R2, R3, R4 and R only represent chemically inert groups can surprisingly be prepared in excellent yields by direct bromination of the corresponding compounds in the 6-position.  This reaction is most conveniently carried out using 2 molar equivalents of bromine in an appropriate solvent, such as acetic acid, at room or ambient temperature.  The yield of the product in which Rl is a bromine atom, R20 and R30- 7,8-dimethoxy and R and R1 are a hydrogen atom is 70 to 85 percent.  The product precipitates in the bromination mixture as a complex with 1 mol of bromine.  The complex-bound bromine is easily removed by treatment with methanol / acetone. 



   The 6-bromo compounds can be used as intermediates in various ways, for example for the preparation of the corresponding 6-chloro or 6-iodo compounds, as explained in the examples.  The 6-bromine compounds are also suitable for the production of 6-lithium or Grignard intermediates.  This can be done with a
Number of common reactants for the introduction of 6-sub-substituents, such as iodine, halogenating agents, e.g. B.  Hexachloroethane, chlorine, N-chlorosuccinimide and other reagents for the introduction of halogen substituents. 



   The result is a halogen-halogen exchange via a metal substituent.  The lithium salts are also the subject of the invention. 



   To prepare the compounds of the general formula I, in which R is a hydroxyethyl, lower alkyl or Al kenyl group, the corresponding benzaze pine.  in which R represents a hydrogen atom, by conventional methods with ethylene oxide, a reactive lower
Alkyl halide, such as a bromide or chloride, or a reactive alkenyl halide, such as an allyl bromide or chloride, alkylates.  To produce products in which R2 and / or R3 is a hydrogen atom, the reaction with the alkylating agent is advantageously carried out on the corresponding methoxy-substituted benzazepines in an inert solvent, such as methanol or acetone, preferably at the reflux temperature and in the presence of a basic condensing agent, such as Potassium hydroxide or carbonate. 

  Treatment of the product obtained with boron tribromide, hydrobromic acid, boron trichloride or other reagents for ether cleavage gives the active hydroxyl-substituted benzzazepines.    



   The compounds of the general formula I in which R denotes a methyl group are expediently prepared from the methoxy-substituted benzazepines in which R denotes a hydrogen atom by reaction with formic acid / formaldehyde.  Treatment of the product obtained with boron tribromide gives the corresponding hydroxyl-substituted benzazepines. 



   To prepare the compounds of the general formula I in which R1 or R2 denotes an alkanoyl group, the corresponding 3-benzyl-dihydroxy-3-benzazepines (prepared by N-alkylation of hydroxybenzazepine with benzyl bromide in the presence of potassium carbonate) with the corresponding alkanoic anhydride or -chloride, for example acetic anhydride, treated.  The alkanoyloxy-substituted benzazepine obtained is then hydrogenated in the presence of palladium on activated carbon in order to remove the benzyl protective groups.  The dialkanoyloxy derivatives, such as the important 7,8-diacetoxy compounds, can also be obtained by direct O-acylation of 7-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H Prepare -3-benzazepine hydrobromide in trifluoroacetic acid at ambient temperature with the appropriate acid anhydride or halide. 

  The N- or 3-lower alkanoyl compounds in the dihydroxy series are expediently prepared by N-acylation of the methylenedioxy derivative with subsequent removal of the protective group.  Direct N-alkanoylation of the hydroxy compounds is also possible, the conditions and the amounts of the reactants being controlled in a manner known per se. As explained in the examples, hydrolysis treatment under mild conditions may be required for O-acylation. 



   The intermediates of general formula III are conveniently obtained by heating equimolar amounts of a styrene oxide with 3,4-dialkoxyphenethylamine, which is either known or can be prepared by known processes, in which case both reactants can be substituted in a corresponding manner, either alone or in an inert manner organic solvents such as tetrahydrofuran.  The heating is preferably carried out on a steam bath or in the bath for 12 to 24 hours
Reflux temperature carried out.  The required styrene oxide is conveniently obtained by reacting the Vlid
Derivative of sodium hydride and trimethylsulfonium iodide with the appropriately substituted benzaldehyde. 

 

   The compounds of the invention with dopaminergic activity stimulate the peripheral dopamine receptors and, for example, increase renal blood flow and, as a result, have a hypotensive effect.  This renal, ge vasodilating effect of the benzazepines of the general
Formula I can be measured on the anesthetized dog.  A compound to be investigated is administered in progressive (3-fold) infusion rates, starting at 0.1 ybg / kg / min up to 810 llg / kg / min, 5 minutes each for an anesthetized, normotensive dog.  The following parameters are determined: renal artery blood flow,
Hip artery blood flow, arterial blood pressure and heart rate.  The results are presented as a percentage change, increase or 

  Decrease at the time of maximum response (compared to pre-medication controls).  Significant effects on renal blood flow (increase) and renal vascular resistance (decrease) should be about 10 percent or more.  The effect on renal vascular resistance can be calculated from a change in renal blood flow and arterial pressure.  To confirm the mechanism of action, representative compounds with a renal vasodilating effect on their blocking by bulbocapnin, which is a known specific blocker of the kidney dopamine receptors, are investigated. 

  Advantageous compounds of the general formula I, namely 7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines substituted in the 6-position by chlorine or bromine atoms, refer to the above intravenous infusion described ED15 value of 3.5 or  22 (9), ug / kg, showing little effect on systemic blood pressure in normotensive animals. 



  The EDIs value is the cumulative infusion dose, which is a 15 percent decrease in renal vascular resistance
Blood pressure in mm / Hg (R = 3
Blood circulation ml / min.  As an additional kidney vessel, the 6-chloro compound is about 10 times more effective in the anesthetized dog than the corresponding 6-deschlor compound.  Another very active compound, namely 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine, results in a 26 percent decrease in kidney resistance and a 29 percent increase in blood flow at a cumulative dose of 30 llg / kg.    



   The compounds of the invention surprisingly, when comparing the EDts cardiovascular dose described above, cause a separation of side effects in dogs, such as the side effects caused by hypertensive reactions in norepinephrine.  The aforementioned 6-chloro and 6-bromo-7,8-dihydroxy compounds have a separation ratio of 1233 and   > 1388 compared to the corresponding deshalogen compound. 



   In addition to their renal vasodilator activity due to the dopaminergic activity, certain benzazepines of general formula I have weak diuretic activity.  This diuretic activity is measured using the standard method on saline rats.  The compound to be examined is administered intraperitoneally in doses of 10 to 40 mg / kg.  The urine volume (hourly for 3 hours) and the concentrations of sodium and potassium ions are measured as parameters. 

  Conventional diuretic tests on dogs can also be performed.  6-Chloro-7,8-di hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine calls in the phosphate mannitol dog when administered intravenously in small doses, such as 5 and 10 llg / kg / min a significant increase in plasma flow in the kidney and natriuresis.  Similar results are achieved with oral doses of 10 mg / kg (renal blood flow only).  After oral absorption, the 6-chloro-7,8-diacetoxy compound has a better activity than the corresponding 7,8-dihydroxy starting compound. 



   Because of their central dopaminergic activity, the benzazepines of the general formula I also have an antiparkinsonism effect, as can be seen by using a modified standard animal experiment according to Ungerstedt and Mitarb. , Brain Research, Vol.  24 (1970), p.  485 to 493.  This method relies on drug-induced rotation of rats with extensive substantia nigra injuries.  Briefly summarized, this experiment quantitatively determines the rotational behavior in rats in which 6-hydroxydopamine damage to the nigrostriatal dopamine system has been caused.  A unilateral brain injury in the left substantia nigra causes the left caudate nucleus to become hypersensitive, which is followed by degeneration of the Nigerian cell bodies. 

  This damage destroys the source of the neurotransmitter dopamine in the caudate nucleus, but leaves the nucleus caudatus cell bodies and their dopamine receptors intact.  The activation of these receptors by drugs, which triggers a mutual rotation in relation to the injured side of the brain, is taken as a measure of central dopaminergic activity of the drug. 



   Compounds that are active as agents for the clinical control of Parkinsonism, for example L-dopa and apomorphine, are also active in this rat rotation test.  These compounds directly activate the dopamine receptors and cause the injured rat to turn in the opposite direction. 



   Rotation activity is said to be the ability of a compound to produce 500 contralateral rotations over a 2 hour period after administration, which is generally intraperitoneal.  The dose that causes 500 contralateral turns in 2 hours is called the RDsOO value. 



   The preferred compounds of general formula I, namely 7-chloro and 7-bromo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-1H-3-benzazepine, show ED500 in the above rat experiment. Intraperitoneal administration values of 0.3 or  0.27 mg / kg.  These compounds show about 4 times the activity of the corresponding deshalogen compounds.  In addition, these compounds do not induce vomiting or stereotypical behavior when the doses effective in the rat turning experiment are administered. 



   The corresponding 6-bromo compound has a higher kidney plasma flow (RPF) than the corresponding desbromo compound in the rat kidney clearance test. 



  At a dose of 15 Sg / kg / min, the kidney plasma flow increased by 60 percent compared to the control test with an 85 percent increase in urine volume.  The 6-chloro compound causes an 80 percent increase in volume, a 48 percent increase in renal plasma flow and an excretion of sodium ions.  Thus, these compounds have stronger diuretic properties than the corresponding 6-hydrogen compound. 



   The invention thus also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I or  contain a corresponding salt as an active ingredient. 

 

   The medicinal products are prepared in customary dose units by using a compound of the general formula I or  incorporates an isomer or a pharmacologically acceptable salt with an acid into a nontoxic pharmacologically acceptable carrier by conventional methods in a nontoxic amount sufficient to achieve the desired pharmacodynamic effect in animals or humans.  The preparations preferably contain the active ingredient in an active but non-toxic amount of about 15 to about 1000 mg per dose unit.  However, this amount depends on the specific biological activity desired and the condition of the patient.  In general, lower doses are required to stimulate central dopamine receptors than to stimulate peripheral receptors.   



   Solid or liquid carriers can be used as carriers.  Examples of solid carriers are lactose, kaolin, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate and stearic acid.  Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil and water.  Furthermore, the carrier or the diluent can also contain customary substances for delayed release of active ingredient, such as glycerol monostearate or glycerol distearate, optionally together with a wax. 



   Different dosage forms can be used.  When using solid carriers for oral administration, the preparations can be tabletted, filled in powder or pellet form in hard gelatin capsules or processed into pastilles.  The amount of solid carrier can vary widely, but is preferably from about 25 mg to about 1 g.  When using a liquid carrier, the preparations can be in the form of syrups, emulsions, soft gelatin capsules, sterile injection liquids, such as ampoules, or aqueous or non-aqueous liquid suspensions. 



   The medicinal products are produced in accordance with customary pharmacological practice by mixing, granulating and, if appropriate, compressing or mixing and dissolving the components depending on the type of end product desired. 



   To achieve a dopaminergic action, the compounds of general formula I or their pharmacologically acceptable salts with acids, generally together with a pharmacologically acceptable carrier, are administered internally in a non-toxic amount which produces the desired action.  All routes that ensure transport of the active ingredients to the dopamine receptors to be stimulated are possible as administration routes, for example oral or parenteral administration, oral administration being preferred.  The same doses are preferably administered several times, for example 2 or 3 times a day at a daily dosage of about 50 mg to about 2 g.  Hypotensive, diuretic or anti-Parkinsonism activity is achieved with a minimum of side effects when using this procedure. 



   The examples illustrate the invention. 



   example 1
A mixture of 100 g (0.55 mol) of 3,4-dimethoxyphenylethylamine and 66.2 g (0.55 mol) of styrene oxide in 200 ml of tetrahydrofuran is heated under reflux overnight. 



  The solvent is then evaporated off under reduced pressure.  About 500 ml of n-butyl chloride are added to the residue.  The mixture is cooled slightly. Filtration gives N- [2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl] -2- -phenyl-2-hydroxyethylamine of F.  92 to 93 "C.    



   71.5 g (0.238 mol) of this phenethylamine are dissolved in 400 ml of acetic acid.  This solution is cooled.  The solution is then mixed with 16.9 g (0.238 mol) of chlorine gas within 30 to 45 minutes.  The reaction mixture is then poured into water, made alkaline with a 40 percent sodium hydroxide solution, and about 250 ml of diethyl ether are added with stirring.  The solid obtained is at. filtered.     N- [2- (2-chloro-4,5-dimethoxyphenyl) ethyl] -2-phenyl-2-hydroxyethylamine of F.  110 to 1130C.    



   100 ml of concentrated sulfuric acid are added to 10 g (30 mmol) of the above phenethylamine with stirring.  After about 20 minutes, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ethyl acetate.  The aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide cookies and a 40 percent sodium hydroxide solution.  The oil formed is extracted with diethyl ether. 



  The extract is dried and concentrated to about half its volume.  Hydrogen chloride in diethyl ether is then added.  6-Chloro-8,9-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride of F.  209 to 210 C.    



   By heating the dimethoxy compound in excess 48% hydrobromic acid under reflux and cooling for 2 hours, the corresponding 8.9 dihydroxy compound is obtained as the hydrobromide. 



   Example 2
200 g (1.32 mol) of isovanillin are suspended in 1200 ml of chloroform.  103 g (1.45 mol) of chlorine, dissolved in carbon tetrachloride, are then added in 3 portions of 500 ml each.  The suspension is stirred vigorously during the addition.  The reaction is kept at about 25 ° C. with a water bath.  The suspension is stirred 22 minutes after the addition of chlorine has ended.  The precipitate is filtered off, crystallized from methanol and recrystallized from isopropanol / ethyl acetate.  98.7 g (40 percent of theory) are obtained. Th. ) 2-chloro-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde from F.  204 to 206 "C.    



   189.3 g (1.02 mol) of this aldehyde are suspended in 1 liter of anhydrous dimethylformamide and 350 g of potassium carbonate are added.  145 ml (124 g, 1.54 mol) of dimethyl sulfate are then added dropwise over the course of 20 minutes. 



  After the addition, the reaction mixture is heated on a steam bath for 5 minutes.  Then 70 ml of water are added.  This is followed by heating on the steam bath for a further 5 minutes.  The mixture is then poured into ice water.  The precipitate is collected and crystallized from acetic acid / water (800/50 ml).  A second yield is obtained from the mother liquor.  After drying, 180 g (90 percent of theory Th. ) 2-chloro-3,4-dimethoxybenzaldehyde from F.  69 to 700C.    



   180 g (0.9 mol) of dimethoxybenzaldehyde are dissolved in 500 ml of warm acetic acid.  Then 61 g (0.8 mol) of ammonium acetate and then 160 ml of nitromethane are added.  The reaction mixture is heated vigorously on the steam bath for 3 hours.  Water is then added to the cloud point, with heating still taking place.  After the solution has cooled, the glass wall is scratched with a glass rod.    , B-nitrostyrene begins to precipitate as an oil and then crystallizes.  The solution is then cooled.  The yellow crystals are obtained and dried in a vacuum drying cabinet.  175 g (80 percent of theory) are obtained. Th. ) 2-chloro-3,4-dimethoxy-P-nitrostyrene of F.  88 to 91 "C.    



   80 g (0.33 mol) of the nitrostyrene are dissolved in 800 ml of anhydrous tetrahydrofuran.  260 ml (0.36 mol) of a 3.7 m lithium aluminum hydride solution are placed in a 5 liter three-necked flask which has been dried and flushed with argon.  It is then diluted with 500 ml of anhydrous diethyl ether.  The nitrostyrene solution is then added in a fine stream.  The flask is cooled in an ice bath so that the heat of reaction allows the diethyl ether to reflux slightly. 

 

  After the addition, the reaction mixture is heated under reflux for 1 hour and then carefully by successively adding 36 ml of water, 36 ml of one. 



  10 percent sodium hydroxide solution and 108 ml of water worked up, the reaction mixture being cooled in ice. 



   The precipitate is collected, washed thoroughly with diethyl ether and discarded.  The diethyl ether / tetrahydrofuran mixture is evaporated.   



   The above reaction is repeated with 83 g of nitrostyrene.  The two raw products are combined and distilled at 0.5 torr.  The product with a boiling range of 142 to 1550C (80 g) turns out to be pure 2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine by thin layer chromatography. 



   25.7 g (0.12 mol) of phenethylamine are heated to 1150C in an oil bath.  14.4 g (0.12 mol) of styrene oxide are added.  The reaction mixture is heated for 1 hour.  After cooling to about 30 "C, a 2: 1 mixture of petroleum ether and acetone is added to bring the oil into solution.  15 g (37 percent of theory Th. ) N - [(2-Hydroxy-2-phenylethyl)] - N- [2- (2'-chloro-3 ', 4'-dimethoxyphenyl) ethyl] amine from F.  100 to 101 "C crystallize out. 



   15 g (0.445 mol) of hydroxyphenethylamine are dissolved in 60 ml of trifluoroacetic acid and 4.05 ml of concentrated sulfuric acid are added.  The reaction mixture is heated under reflux for 2 hours.  After cooling, the majority of the trifluoroacetic acid is stripped off.  The residue is poured into water, made alkaline with a 10 percent sodium hydroxide solution and extracted twice with diethyl ether.  The diethyl ether is dried and evaporated.  6.0 g of 6-chloro-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine are obtained as a solid of F.  115 to 121 C.    



   The remaining diethyl ether is mixed with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether.  3.2 g of hydrochloride of F.  234 to 236 "C (total yield 62 percent d. Th. ).  Using boron tribromide, the dimethoxy derivative is converted into 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzzazepine hydrobromide of F. in 77 percent yield.  Transferred from 259 to 2600C. 



   Example 3
280 g (0.75 mol) of 7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine are dissolved in 700 ml of acetic acid. 



  Then 280 g (1.75) of bromine are added in a thin stream.  The reaction mixture is stirred for 2 hours. 



  The precipitate that forms after 1 hour is recovered u.  washed with diethyl ether.  It is then dissolved in boiling methanol and acetone is added to remove excess bromine.  6-Bromo-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3 -benzazepine hydrobromide crystallizes from the methanol.  A second yield is obtained from the mother liquor by adding diethyl ether.  The total yield is 298 g (77 percent of theory Th. ) and the F.  236 to 238 "C.     The bromination can be applied to any 7,8 dialkoxy or alkanoyloxybenzazepines with a free 6 position. 



   The hydrobromide is shaken in a mixture of excess 10 percent sodium hydroxide solution and methylene chloride.  The organic phase is separated off, dried and evaporated.  A solid base is obtained which crystallizes from toluene / hexane.  The F.  is 125 to 1280C and the yield is 238 g (97 percent of theory Th. ). 



   12 g (0.033 mol) of the base are dissolved in 200 ml of methylene chloride.  The solution is cooled to -15 "C. 



  Then 15.4 ml (16 mol) of boron tribromide are carefully added.  The reaction is carried out at room temperature for 2 hours.  The solvent is then stripped off and the flask is cooled to -15 "C.  Anhydrous methanol is added to decompose the boron tribromide complexes, which is then stripped off.  The residue is crystallized from water and then boiled in acetonitrile to aid drying of the compound.  The yield of 6-bromo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide after drying under reduced pressure is 10.36 g (75 percent of theory). Th. ) and the F.  240 to 242 "C.    



   Further compounds with a free 6-position and without interfering groups, such as unsaturated or aromatic activating centers, which are known per se, can be brominated in a similar manner. 



   Example 4
13 g (0.0355 mol) of 6-bromo-7,8-dimethoxy-1-phenyltetrahydrobenzazepine are dissolved in 200 ml of anhydrous acetone.  10 g (0.07 mol) of anhydrous potassium carbonate and then 4.2 ml (0.0355 mol) of benzyl bromide are then added.  The reaction mixture is heated under reflux for 4 hours.  After cooling, the solid is filtered off and the filtrate is stripped off.  The oil obtained is dissolved in diethyl ether, filtered and mixed with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether.  The crystalline precipitate of the N-benzyl derivative is filtered off and recrystallized from methanol / diethyl ether.  The F.  is 160 to 165 "C.    



   The solid is then dissolved in methylene chloride and extracted twice with excess 10 percent sodium hydroxide solution.  The solvent is dried and evaporated.  The residue is dissolved in anhydrous benzene.  The benzene is distilled to remove water azeotropically.  After repeating this procedure, the oil is connected to a vacuum pump to remove the benzene.  12.5 g (80 percent of theory) are obtained. Th. ) N-Benzyl-6-bromo-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-1H-3-benzazepine.    



   12.5 g (0.277 mol) of 6-bromobenzyl derivative are converted into the 6-lithium salt, which is an important intermediate, by reaction with n-butyllithium in diethyl ether.  29 ml (2.2 m, 0.064 mol) of n-butyllithium are introduced into a three-necked flask by means of a syringe under an argon atmosphere.  The mixture is then diluted to 3 or 4 times the volume with anhydrous diethyl ether and cooled to -78 ° C. in a dry ice / propanol bath.  The benzyl compound is added in 75 ml of anhydrous diethyl ether in a thin stream within 5 minutes. 



  The reaction mixture is stirred at -78 ° C. for 5 minutes and then 13 g (0.0554 mol) of hexachloroethane in 75 ml of diethyl ether are added.  The precipitate dissolves immediately. 



   The reaction mixture is then poured into water.  The ether phase is retained.  The aqueous phase is extracted with diethyl ether.  The extract is dried over magnesium sulfate.  After adding a solution of hydrogen chloride in diethyl ether, a precipitate is obtained which is first crystallized from ether / methanol and then from ethyl acetate.  9.4 g (80 percent of theory) are obtained. Th. ) 3-Benzyl-6-chloro-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride of F.  201 to 205 "C.    



   5.33 g (0.013 mol) of the N-benzyl compound are freed from the hydrochloride by extraction of an alkalized solution of the hydrochloride with methylene chloride. 

 

  The methylene chloride is dried and evaporated.  The residue is dissolved in benzene.  The remaining water is then stripped to remove it azeotropically.  The residue is dissolved in 50 ml of anhydrous benzene. 



   1.53 g (0.144 mol) of cyanogen bromide are dissolved in 50 ml of anhydrous benzene and heated to 55 ° C.  The N-benzyl compound is added dropwise in benzene.  The reaction mixture is stirred for 3 hours.  The volatile constituents are then stripped off.  The remaining solid is triturated with diethyl ether.  4.0 g (89 percent of theory) are obtained. Th. ) of the N-cyano derivative of F.  149 to 151 "C.    



   4.0 g (0.127 mol! Of this material are dissolved in a solution of 50 ml acetic acid, 6 ml concentrated hydrochloric acid and 31 ml water.  The mixture is then heated on a steam bath overnight.  The solvents are then stripped off.  The residue is dissolved in hot methanol.  After adding diethyl ether, 3.85 g (90 percent of theory) are obtained. Th. ) crystalline 6-chloro-7,8-dimethoxy-1-phenyl -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride of F.  241 to 244 "C.    



   Example 5
The hydrochloride is removed from 3.27 g (0.0103 mol) of the product from Example 4 by making its aqueous solution alkaline and the mixture extracted with methylene chloride.  The solvent is carefully dried and cooled to - 150C with a methanol ice bath. 



  4 ml of boron tribromide are then added.  The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. 



  The solvent and excess tribromide are then stripped off and the flask is cooled to -780C.  Then methanol is carefully added until the entire material dissolves.  The methanol is stripped off and the residue is crystallized from hot water.  The crystals are boiled in anhydrous acetonitrile for 1 hour and then recovered.  6-Chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrobromide of F.  256 to 260 "C in a yield of 56 percent d. Th. 



   Example 6
50 g (0.17 mol) of 7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahy dro-1H-3-benzazepine are suspended in 500 ml of benzene. 



  150 g (0.71 mol) of trifluoroacetic anhydride are then quickly added dropwise.  After the anhydride has been added completely, the entire solid dissolves.  The solution is stirred for a further 1 hour and then the volatile constituents are stripped off.  The N, O, O tris-trifluoroacetyl derivative remains as an oil in quantitative yield. 



  This oil is added directly to 500 ml of methanol.  Hydrogen chloride gas is then introduced for a few minutes.  The reaction mixture is stirred for 2 hours.  The solvent is then stripped off.  There remains an oil which is triturated with diethyl ether.  49 g (82 percent of theory) are obtained. Th. ) 7,8-dihydroxy-phenyl3-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H3-benzazepine from F.  182 to 188 "C.    



   5.35 g (0.015 mol) of the N-acyl compound are suspended in 200 ml of acetic acid.  Then 1.83 ml (0.36 mol) of bromine are added all at once.  The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature.  The mixture is then poured into a beaker containing ice water and sodium bisulfite.  The product is extracted with diethyl ether.  It is then washed with water and then with hydrogen carbonate until all of the acetic acid has been removed.  The diethyl ether is dried and evaporated.  The residue is crystallized from ethyl acetate / hexane.  4.1 g (54 percent of theory) are obtained. Th. ) 6,9-dibromo compound from F.  155 to 1620C.    



   3.0 g (0.0059 mol) of this compound are dissolved in 100 ml of methanol in a three-necked flask.  Then be
Place 10 ml of a 40 percent sodium hydroxide solution in a pressure balanced funnel and an argon inlet tube at the top.  The piston has a vacuum outlet.  The entire apparatus is made by Smaliges
Evacuate and fill with argon to remove oxygen. 



   Then the solution of the dibromo compound with the
Alkali solution added and stirred for 2 hours. 



   Then a solution of hydrogen chloride in
Diethyl ether added to the solution until an acidic reaction occurs. 



   The entire reaction mixture is used to remove
Stripped alcohol and diethyl ether.  Then it gets hot
Water was added until all components dissolved.  Crystallization then occurs.  The 6,9-dibromo-7,8-di hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzzazepine hydrochloride is obtained and recrystallized from water.  1.24 g (47 percent of theory) are obtained. Th. ) Product of F.  205 to 2070C. 



   Example 7
1.0 g of 2-chloro-3,4-dimethoxyphenethylamine are combined with 0.70 g of p-methoxystyrene oxide in the manner described above to give hydw: typhenethylamine of F.  118.5 to 121 "C implemented.  This compound (2.16 g) is stirred at room temperature in 15 ml of trifluoroacetic acid containing 4 drops of concentrated sulfuric acid.  After working up in the manner described above, after cleaning on a column packed with silica gel, eluting with chloroform and a mixture of chloroform and 10 percent methanol as eluent, 0.78 g of the desired 6-chloro-7,8-dimethoxy-1 was obtained -p-methoxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine.    



   Example 8
0.87 g (2.50 mmol) of the product from Example 7 are dissolved in 25 ml of anhydrous methylene chloride and cooled in an ice / methanol bath, and 12.5 ml (25.0 mmol) of boron tribromide in methylene chloride are added dropwise.  After stirring for 4 hours, the mixture is cooled in an ice bath, carefully adding methanol.  After crystallization from methanol / ethyl acetate, 0.37 g of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrobromide of F.    215 "C.    



   The base is recovered from the hydrobromide using a sodium carbonate solution in 85 percent yield.  Treatment of the base in methanol / tetrahydrofuran with various acids gives the following salts: dl-tartrate, acetate, fumarate, hydrochloride, sulfate and the most water-soluble methyl sulfonate of F.    272 "C.    



   Example 9
500 ml of anhydrous dimethylformamide are freed from oxygen by evacuating 4 times and filling the evacuated flask with argon.  53.4 g (0.152 mol) of 7,8-dihydroxy-1-phenyl-3-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine are then added.  After the solution is formed, the flask is again deoxygenated.  52.5 g (0.3 mol) of methylene bromide, 50 g (0.36 mol) of potassium carbonate and 1.3 g of copper (II) oxide are then added.  Finally, the solution is freed of oxygen again.  The reaction mixture is then heated to 150 ° C. for 2 hours under argon. 



   The reaction mixture is worked up by pouring it into 2 liters of ice water with stirring.  The aqueous suspension is extracted 4 times with 300 to 400 ml of diethyl ether. 

 

  The ether is back extracted 3 times with 1.5 liters of water. 



  The ether is then dried and evaporated.  The residue is dissolved in chloroform and chromatographed on silica gel.  35.3 g (64 percent of theory) are obtained. Th. ) 7,8-methylenedioxy-1-phenyl-3-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H -3-benzazepine from F.  94 to 96 "C (from cyclohexane). 



   31.8 g (0.0876 mol) of this compound are dissolved in 105 ml of acetic acid.  Then 4.86 ml (0.089 mol) of bromine are added all at once.  The reaction mixture is stirred at room temperature overnight.  The flask is then cooled and the solid is recovered.  The mother liquors are warmed, diluted with water and then cooled.  A second crop is obtained.  The mother liquor comes with a small amount of additional
Bromine added.  After stirring for 2 days at room temperature, a relatively small amount of precipitate is obtained. 



   The raw material is recrystallized from acetic acid.  28 g (72 percent of theory) are obtained. Th. ) of the 6-bromo compound from
F.  160 to 165 "C.    



   28 g of the 6-bromo compound are suspended in 250 ml of methanol.  Then 50 ml of a 40 percent sodium hydroxide solution are added.  The reaction mixture is heated to boiling.  The mixture is then stirred for 1 hour.  The methanol is stripped off.  The residue is mixed with water and diethyl ether.  The phases are shaken and separated.  The aqueous phase is washed again with diethyl ether.  The ether phases who dried and mixed with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether.  The residue is made from methanol /
Acetate recrystallized.  21.3 g (88 percent of theory) are obtained. Th. ) 6-bromo-7,8-methylenedioxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride from
F.  240 to 2480C. 



   Example 10
A mixture of 4.5 g of 6-chloro-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine, 0.02 ml of n-butyl bromide and 0.02 Mole of potassium hydroxide is anhydrous in 120 ml
Dissolved methanol and heated under reflux for 48 hours. 



   The reaction mixture is then evaporated to dryness, taken up in ethyl acetate and the
Filtered removal of the inorganic salts.  The filtrate is washed with water, dried and evaporated. 



  3-n-Butyl-6-chloro-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine is obtained. 



   0.01 mol of the 3-n-butylbenzazepine is dissolved in 120 ml of anhydrous methylene chloride and 0.032 mol of boron tribromide is added dropwise at -10 ° C.  The solution is warmed to room temperature and stirred for 2 hours. 



   The excess boron tribromide is dropped by
Addition of methanol decomposes with ice cooling.  The cold one
To remove hydrogen bromide, the solution is heated under reflux on a steam bath and then evaporated.  3-n-Butyl-6-chloro-7,8-dibydroxy 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrobromide is obtained.    



   Example 11
A mixture of 9.7 g sodium hydride, 38 g trimethylsulfonium iodide and 25.2 g (0.185 mol) o-methoxybenzaldehyde is converted to o-methoxystyrene oxide. 



   A mixture of 34 g of 2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl ethylamine and 28 g of o-methoxystyrene oxide is stirred under argon on a steam bath overnight.  Cooling and stirring gives N- [2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethylamine as a product. 



   A solution of 5 g of the ethylamine obtained above in 35 ml of 48% hydrobromic acid is heated under reflux under argon for 2 hours.  The reaction mixture is then evaporated and the hydrobromide is converted into the free base, using bicarbonate and carbonate in water at a pH of 8.5.  The aqueous solution is extracted with ethyl acetate.  The extract is dried and evaporated.  The free base obtained is dissolved in methanol and treated with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether.  6-Chloro-7,8-dihydroxy-1- (2-hydroxyphenyl) -2,3, 4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepine hydrochloride is obtained. 



   Example 12
5.20 g of 6-bromo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in the form of the free base are slurried under nitrogen and cooled to about 0 ° C.  Then 1.68 g (0.020 mol) of sodium hydrogen carbonate as
Solid added.  The mixture is then added dropwise with 5.69 g (0.040 mol) within 2 to 3 hours.
Methyl iodide in 60 ml acetone.  After the addition has ended, the mixture is warmed to room temperature and stirred for about 40 hours.  The reaction mixture is then filtered.  The filtrate is evaporated to form another solid.  The combined solids are slurried in water to remove inorganic salts, filtered and the solid is dried. 

  6-Bromo-7,8-dihydroxy-3,3-dimethyl-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepinium iodide is obtained. 



   Example 13
3.9 g of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine are slurried in 25 ml of acetone and mixed with 0.7 g (0.016 mol, 10 percent excess) added ethylene oxide.  The mixture is placed in a pressure vessel and stirred at room temperature for about 40 hours. 



  The reaction mixture is then heated to 60 to 800 ° C. for 30 minutes, cooled and filtered.  After concentrating the filtrate, a solid is obtained which is taken up in ethyl acetate and precipitated again with diethyl ether.  This solid is dissolved in ethanol and treated with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether.  6-Chloro-7,8-dihydroxy-3- (2-hydroxyethyl) -1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride is obtained. 



   Example 14
A mixture of 42.0 g of 57 percent sodium hydride dispersed in oil and 700 ml of dimethyl sulfoxide is stirred at 70 to 75 ° C. for 1 to 1/2 hours.  The solution is then diluted under nitrogen with 700 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C.  200 g (1.0 mol) of trimethylsulfonium iodide are then added in portions, the temperature being kept at 0 to 5 ° C. 



  The mixture is then stirred for 15 minutes and then a solution of 70.4 g (0.50 mol) of o-chlorobenzaldehyde in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise.  The mixture obtained is stirred for 4 hours at room temperature, poured into water and extracted with diethyl ether.  The extract is washed with brine, dried and evaporated under reduced pressure.  O-chlorostyrene oxide is obtained. 



   A solution of 27.5 g of N-benzyl-2-chloro-3,4-dimethoxyphenylethylamine and 23.3 g (0.15 mol) of m-chlorostyrene oxide in 500 ml of methanol is stirred overnight and heated under reflux.  The methanol is then removed under reduced pressure.  The N-benzyl -N- [2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylj -2-hydroxy-2- (2-chlorophenyl) ethylamine obtained as residue is reduced without further purification.  0.01 mol of this sample are dissolved in diethyl ether and acidified with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether, the hydrochloride precipitating out.  This is dissolved in 90 ml of methanol.  The solution is added to a mixture of 0.5 g of palladium-on-carbon in 10 ml of ethyl acetate.  The mixture is hydrogenated for 90 minutes at room temperature and 4.2 kg / cm 2.  

  After filtering the reaction mixture, the filtrate is evaporated under reduced pressure.  N- [2- (2-chloro-3,4-d. meth-oxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (2-chlorophenyl) ethylamine hydrochloride. 



   A solution of 6.0 g (0.0161 mol) of the compound obtained above in 250 ml of 48 percent hydrobromic acid is stirred for 3 hours and heated under reflux.  The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure.  6-Chloro-1- (2 chlorophenyl) -7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide is obtained. 



   Example 15
According to the procedure of Example 14, 42.0 g of a 57 percent suspension of sodium hydride in mineral oil, 200 g (0.1 mol) of trimethylsulfonium iodide and 70.4 g (0.50 mol) of o-bromobenzaldehyde o-bromostyrene oxide are obtained. 



   In a similar manner, 2.71 g of N-benzyl-2-chloro-3,4-dimethoxyphenethylamine and 2.33 g (0.015 mol) of o-bromostyrene oxide in methanol are converted into N-benzyl-N- [2- (2-chloro 3,4-dimethoxyphenyl) ethyl-2-hydroxy-2- (2-bromophenyl) thylamine implemented.  The latter product is converted into the corresponding hydrochloride.  This is dissolved in 90 ml of methanol and hydrogenated for 6 hours at room temperature over 1 g of 10% palladium on activated carbon in 10 ml of ethyl acetate.  The reaction mixture is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. 

  There remains N- [2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy- -2- (2-bromophenyl) ethylamine hydrochloride
A solution of 4.0 g of the above hydrochloride in 250 ml of 48 percent hydrobromic acid is stirred for 2 hours and heated under reflux.  The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure.  6-Chloro-1 - (2-bromophenyl) -7,8-di-hydroxy-2,3 is obtained. 4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide. 



   When using trifluoromethyl, fluorine, methyl, ethyl or ethoxystyrene oxide, compounds of the invention are obtained which have the correspondingly substituted 1-phenyl radicals. 



   Example 16
A solution of 3.7 g of 6-CMor-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in 15 ml of formic acid and 10 ml of formaldehyde is refluxed for 18 hours The reaction mixture is then evaporated to dryness and 20 ml of 6N hydrochloric acid are added.  The solution obtained is again evaporated to dryness, giving a liquid.  This is treated with 20 ml of 10 percent sodium hydroxide solution.  The mixture is extracted with diethyl ether.  The dried extract is evaporated.  6-Chloro-7,8-dimethoxy-3-methyl-l-phenyl-2, 3, 4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepine is obtained.    



   2.6 g of the 3-methylbenzazepine obtained above are dissolved in 120 ml of anhydrous methylene chloride and 6.8 g (0.027 mol) of boron tribromide are added dropwise at −100 ° C.  The solution obtained is warmed to room temperature and stirred for 2 hours.  The excess boron tribromide is decomposed with methanol, which is added dropwise with ice cooling.  The solution is then heated on a steam bath to remove hydrogen bromide under reflux and then evaporated to dryness.  6-Chloro-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine hydrobromide of F.  247 to 249 "C.    



   Example 17
4.0 g of 3-benzyl-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-1H-3-benzazepine (prepared from the 3-unsubstituted benzazepine by reaction with Benzyl bromide in the presence of potassium carbonate) are dissolved in 50 ml of acetic anhydride.  The solution is heated on the steam bath for 1 hour.  The reaction mixture is then cooled and ice water is added.  The solution is evaporated to dryness.  The residue is triturated with ethyl acetate.  The solution is washed with water and dried.  After evaporation of the solvent under reduced pressure, an oil remains.  This is dissolved in diethyl ether and a solution of hydrogen chloride in diethyl ether is added, so that 3-benzyl-6-chloro-7,8-diacetoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrochloride is precipitated. 



   3.5 g of the above diacetoxy compound are dissolved in 100 ml of ethanol.  1 g of 10% palladium on activated carbon is added to the solution.  The mixture is hydrogenated for 1 hour at 500C in a Parr apparatus under a hydrogen pressure of 3.5 kg / cm2.  The filtrate obtained after filtering the reaction mixture is evaporated.  6-Chloro-7,8-diacetoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepine hydrochloride is obtained.    



   Furthermore, 10 g of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide are dissolved in trifluoroacetic acid and reacted at room temperature with a stoichiometric amount of acetyl chloride.  The next day the reaction mixture is evaporated.  After recrystallization of the residue, the desired diacetoxy derivative is obtained. 



   When using other alkanoyl hydrides or chlorides, various 7,8-alkanoyl derivatives are obtained. 



   Example 18
According to the N-alkylation process described above, using 6-chloro-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine as the model compound, the N-allyl, N-butyl, N-amyl and N-2,2-dimethylallyl derivatives prepared.  Hydrolysis of the methoxy groups in the manner described above gives the more active 6-chloro-7,8-dihydroxy compound.    



   Example 19
Using stoichiometric amounts of 2-fluoro-3,4-dimethoxyphenethylamine in the procedure of Example 2 gives 6-fluoro-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-1H-3 -benzazepine.     After hydrolysis with boron tribromide according to Example 2, 6-fluoro-7,8-dihydroxy -1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine is obtained.     Using 2-trifluoromethyl-3,4-dimethoxy-toluene in the process of Example 2 gives 6-trifluoromethyl-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepine, which, after hydrolysis with boron tribromide, gives 6-trifluoromethyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine. 



   Example 20
A mixture of 4.84 g of a 50 percent suspension of sodium hydride in mineral oil and 70 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide is stirred for 80 minutes at 65 to 700C. 



  After dilution with 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran, the mixture is cooled to 0 ° C., a solution of 19.0 g (0.093 mol) of trimethylsulfonium iodide in 100 ml of dimethyl sulfoxide being added.  A solution of 12.6 g (0.0928 mol) of m-anisaldehyde in 40 ml of tetrahydrofuran is then added rapidly.  The mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at 25 ° C. for 1 hour and then poured into 1/2 liter of ice / water mixture and extracted thoroughly with water.  The combined organic phases are washed with brine, dried and evaporated.  13 g of crude epoxy are obtained.  This is mixed with 13.0 g of 2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine and heated to 110 "C for 4 hours.  

  The product is chromatographed on silica gel with chloroform containing 3 percent methanol.  The fractions containing the product are worked up.  1.9 g of N- [2- (2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxy-2- (m-methoxyphenyl) ethylamine of F.  95.5 to 96.5 "C.      



   The p-chlorophenyl compound has an F.  from 99 to 1000C and the p-methoxyphenyl compound has an F.  from 117 to 1180C. 



   1.7 g of the m-methoxy-substituted hydroxyphenethylamine intermediate are heated for 3 hours in 25 ml of a 48 percent solution of hydrogen bromide to 135 to 140 ° C.  The solvent is then evaporated under reduced pressure.  The residue is dissolved in methanol 2-propanol.  After treatment with activated carbon, the solvent is evaporated.  The amber syrup obtained is taken up in acetonitrile / 2-propanol.  After adding diethyl ether, a white solid separates out.  After recrystallization from acetonitrile / diethyl ether, 1.2 g of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (m -hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrobromide of F.  195 to 200 "C.    



   The p-chlorophenyl compound has an F.  from 243 to 246 "C and the p-methylphenyl compound has an F.  from 250 to 2530C. 



   Example 21
A mixture of 8.0 g of 2-chloro-3,4-dimethoxyphenethylamine and 5.25 g of m-trifluoromethyl-a-methoxyphenethylbromide is heated to 100 to 105 ° C. for 2/2 hours.  The product is partitioned between ethyl acetate and a percent sodium hydrogen carbonate solution.  The organic phase is removed, washed with brine, dried and evaporated.  The residue is poured over 350 g of silica gel, chloroform containing 1 to 2 percent methanol being used as the eluent. 



  The product obtained is an oil whose hydrochloride melts at 200 to 2020C.  2.5 g of the base in oil form are heated with 50 ml of 48 percent hydrobromic acid and worked up in the above manner.  6-Chloro-7,8-dihydroxy-1- (m-trifluoromethylphenyl) -2,3,4,5- -tetrahydro-l H-3-benzazepine hydrobromide of F.  about 2500C.    



   5 g of 6-bromo-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine (prepared by reacting trifluoroacetic anhydride in benzene with the N-hydrogen compound) are reacted with an excess of butyllithium in diethyl ether according to Example 4 to give the 6-lithium salt-3-butyllithium adduct.  This intermediate product is reacted with iodine without isolation.  After hydrolysis with water, 6-iodine-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine is obtained.     This compound is treated according to Example 3 with boron tribromide. 



  The 7,8-dihydroxy derivative is obtained. 



   2-Chloro-3-hydroxy-4-methoxybenzaidehyde is reacted with hydrogen bromide to 2-chloro-3,4-dihydroxybenzaldehyde. 



  This compound is converted into the corresponding methylenedioxy derivative in the manner described above using dibromomethane.  This product is condensed with nitromethane.  The nitroethylene obtained is reduced to phen ethylamine.  This compound is condensed with p-methoxystyrene oxide.  The a-hydroxyphenethylamine intermediate obtained is reacted with excess trifluoroacetic acid at room temperature for 18 hours.  6-Chloro-7,8-methyldioxy-1-phenyl-2,3,45-tetrahydro-1H-3-benzazepine is obtained.  This compound is cleaved in the manner described above using boron trichloride.  6-Chloro-7,8-dihydroxy-l-p-methoxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine is obtained.    



   Example 22
1.0 g of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide (Example 8) is slurried in 200 ml of trifluoroacetic acid and then mixed with 1.29 ml of acetyl bromide.  The mixture is heated under reflux for 2 hours and then stirred for 2 hours.  The residue obtained after evaporation to dryness is taken up in benzene and concentrated.  A solid is obtained which is recrystallized from ethyl acetate / hexane.  0.77 g of 6-chloro-7,8-diacetoxy-1- (p -acetoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrobromide of F.  214.5 to 217 "C.    



   Example 23
A solution of 0.74 g (0.002 mol) of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride, 0.55 g (0.0025 mol) of p-trifluoromethylbenzoyl chloride, 0.17 g (0.002 mol) of sodium hydrogen carbonate and 40 ml of a 1: 1 mixture of acetone and water are stirred under nitrogen overnight.  The mixture is then evaporated to dryness.  The residue is extracted with ethyl acetate.  The extracted material is purified on a column packed with silica gel using methanol / ethyl acetate as the eluent.  6-Chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-3- [p-trifluoromethylbenzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine of F.  243 to 245 "C (dec. ). 



   This compound (1.65 g, 0.00357 mol) is dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran and mixed with 15 ml of 1 M solution of borohydride in tetrahydrofuran.  After heating under reflux for 2 hours, methanol and 10 ml of 6N hydrochloric acid are added.  The white solid obtained after evaporating the solution is dissolved in 50 ml of 6N hydrochloric acid. 



  The solution is heated under reflux for 1 hour and evaporated again.  The white residue is cleaned with methanol / ethyl acetate / diethyl ether.  6-Chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-3- (p-trifluoromethylbenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride of F.  239 to 241 "C (dec. ). 



   The following compounds are prepared by similar processes: 6-chloro-7,8-dihydroxy-3- (p-methoxybenzoyl) -1-phenyl -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine from F.  224 to 225 "C and 6-chloro-7,8-dihydroxy-3- (p-methoxybenzyl) -1-phenyl-2,3, 4,5- -tetrahydro-l H-3-benzazepine hydrochloride from F.  190 to 193 "C.    



   Example 24
The following compounds are prepared according to the processes described above: 6-chloro-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3-a-thenoyl-2,3,4,5-tetra hydro-1 H-3-benzazepine, yellow liquid , 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-3-z-thenoyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine, green solid, 6-chloro-7,8- dihydroxy-1-phenyl-3-a-thenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine hydrochloride, F. 

   237 to 240po, 6-chloro-7, 8-dimethoxy-3-a-furoyl-1 phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine, yellow liquid, 6-dihydro-7, 8-dihydroxy-3-a-furoyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1 H-3-benzazepine, brown solid, 6-chloro-7,8-dihydroxy-3-a- furylmethyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride, F.  239 to 240 "C, 3-allyl-6-chloro-1 - (p-chloro-m-hydroxyphenyl) -7,8-dihydroxy -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide , F.  183 to 186 "C, 6-chloro-1- (p-chloro-m-hydroxyphenyl) -7,8-dihydroxy-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrobromide, F.  

   270 to 273 "C, 6-bromo-7,8-dihydroxy-1 - (p-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrobromide, F.    254 "C (dec. ). 



     6-chloro-1 - (m, m-dichloro-p-hydroxyphenyl) -7,8-dihydroxy- -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrobromide, F.  290 to 292 "C, 6-bromo-7,8-diacetoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3 -benzazepine hydrobromide, F.    224 "C (dec. ). 



  3-allyl-6-chloro-1 - (p-chloro-m-methoxyphenyl) -7,8-dimethoxy -2,3 4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride, F.  163 to 165 "C, 3-allyl-6-chloro-1- (m-chlorophenyl) -7,8-dimethoxy-2'3,4'5- -tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride F.  192 to 194 "C, 6-chloro-1 - (m-chlorophenyl) -7,8-dihydroxy-3-a-furylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrochloride, F .  241 to 243 "C, 6-chloro-7,8-dimethoxy-3-a-furylmethyl-1 - (m-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride, F. 

   235 to 237 "C, 7,8-dihydroxy-l- (p-hydroxyphenyl) -6-trif uormethyl-2,3,4,5- -tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride, softening 189" C, Decay  at 223 "C, 6-chloro-1- (m-chlorophenyl) -7,8-dimethoxy-2,3,4'S4etrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride, F.  160 to 1630C, 6-chloro-1 - (m-chlorophenyl) -7,8-dimethoxy-3-methyl-2,3,4,5- -tetrahydro-1H-3-benzazepine fumarate, F.  197 to 199 "C, o-chloro-l - (m-chlorophenyl) -7,8-dihydroxy-3-methyl-, 4,5- -tetrahydro-l H-3-benzazepine hydrobromide, F. 

   263 to 265 "C, 3-allyl-6-chloro-1 - (m-chlorophenyl) -7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine hydrobromide, F.  258 to 260 "C, 6-chloro-7,8-dimethoxy-1 - (m-methylphenyD-2,3,4,5-tetrahyroid-1 H-3-benzazepine hydrochloride, F.  136 to 1400C, 6-chloro-7,8-dimethoxy-3-methyl-1 - (m-methylphenyl) -2,3,4,5 -tetrahydro- 1 H-3-benzazepine fumarate, F.  185 to 187 "C, 6-chloro-7,8-dihydroxy-3-methyl-1- (m-methylphenyl) -2,3,4,5- -tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrobromide, F. 

   263 to 265 "C, 3-allyl-6-chloro-7,8-dimethoxy-1 - (m-methylphenyl) -2,3,4,5 -tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrochloride, F.  175 to 180 "C, 3-allyl-6-chloro-7,8-dihydroxy-1 - (m-methylphenyl) -2,3,4,5- -tetrahydro-l H-3-benzazepine hydrochloride, F.  270 to 2730C, 6-chloro-7,8-dihydroxy-3-a-furylmethyl-1 - (m-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine hydrochloride, F.  262 to 2650C, 6-chloro-7,8-dihydroxy-3-methyl-1 - (m-trifluoromethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro- I H-3-benzazepine hydrobromide, F.  264 to 266 "C.    



   Example 25 Ingredients mg per capsule 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-125 (free base) -2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine (as a salt with an acid) magnesium stearate 2 lactose 200
The above ingredients are mixed thoroughly and filled into hard gelatin capsules.  These capsules are administered orally 1 to 5 times a day to induce dopaminergic activity. 



   Example 26 Ingredients mg per tablet 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine (as salt with an acid) 200 (free base) corn starch 30 Polyvinylpyrrolidone 12 corn starch 16 magnesium stearate 3
The first two components are thoroughly mixed and granulated.  The granules obtained are dried, mixed with the remaining corn starch and magnesium stearate and pressed into tablets. 



   The capsules or tablets obtained in this way are administered to animals or humans who require stimulation of the central or peripheral dopamine receptors.  The cans explained above are used.  In a similar manner, the other compounds of the general formula I and the compounds obtained according to the examples can be processed into valuable medicinal products. 



   As mentioned above, 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p -hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine is an extremely active peripheral dopaminergic agent.  Its ED, s value is 0.3 llg / kg compared to 3.5 for the corresponding deshydroxy compound.  This compound thus has about 10 times the activity compared to the active ingredient of Examples 25 and 26.  In the phosphate-mannitol kidney clearance test in dogs, it is active in doses of 10 and 20 mg / kg when administered orally, whereas when intraperitoneally administered at 10 mg / kg it shows no activity in the rotation test in rats. 

 

      6-Chloro-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepine hydrobromide has an RDs00 value of 0.03 in the rotation test on rats mg / kg (intraperitoneal).  The RD1000 value is 1.79 mg / kg (oral) with a reduced effect on renal blood flow or vascular resistance.  Again, compared to the active ingredient of Examples 25 and 26, there is approximately 10-fold activity as the central dopaminergic ingredient.  

Claims (14)

PATENTANSPRÜCHE 1. Trisubstituierte 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- -benzazepine der allgemeinen Formel I EMI1.1 in der R ein Wasserstoffatom, einen Benzyl-, Hydroxyäthyl-, niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkanoyl-, Propargyl-, Phenäthyl-, Furoyl-, Thenoyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Benzoyl- oder Phenacylrest bedeutet, deren Phenyl-, Furyl- oder Thienylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom oder 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxyl- oder Acetoxyreste bedeutet,  PATENT CLAIMS 1. Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepines of the general formula I EMI1.1  in the R represents a hydrogen atom, a benzyl, hydroxyethyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkanoyl, propargyl, phenethyl, furoyl, thenoyl, furylmethyl, thienylmethyl, benzoyl or phenacyl radical, the phenyl radical of which , Furyl or thienyl groups are optionally substituted, R1 represents a halogen atom or a trifluoromethyl group, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, a lower alkanoyl radical having 2 to 5 carbon atoms or together a methylene or ethylene group and R4 represents a hydrogen atom or 1 to 3 substituents from the group consisting of halogen atoms, trifluoromethyl, methyl, methoxy, hydroxyl or acetoxy radicals, sowie deren Salze mit Säuren.  and their salts with acids. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und die Reste R20 und R30 sich in der 7und 8-Stellung befinden.  2. Compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R2 and R3 each represent a hydrogen atom and the radicals R20 and R30 are in the 7 and 8 position. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet  3. Compounds according to claim 2, characterized in that R represents a hydrogen atom or a methyl group 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Wasserstoffatom, eine p-Hydroxyl- oder p-Acetoxygruppe bedeutet. 4. Compounds according to claim 3, characterized in that R4 represents a hydrogen atom, a p-hydroxyl or p-acetoxy group. 5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Chloratom bedeutet.  5. Compounds according to claim 2, characterized in that R1 represents a chlorine atom. 6. 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- -lH-benzazepin und dessen Salze mit Säuren als Verbindungen nach Anspruch 1.  6. 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine and its salts with acids as compounds according to claim 1. 7. Verbindung nach Anspruch 6 in Form der freien Base.  7. A compound according to claim 6 in the form of the free base. 8. Verbindung nach Anspruch 6 in Form des Hydrobromids oder Hydrochlorids.  8. A compound according to claim 6 in the form of the hydrobromide or hydrochloride. 9. 6-Brom-7,8-dihydroxy- 1 -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 111- -3-benzazepin als Verbindung nach Anspruch 1.  9. 6-bromo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-111- -3-benzazepine as a compound according to claim 1. 10. 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5 -tetrahydro- 1 H-3-benzazepin, dessen O-Acetylderivate und dessen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.  10. 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine, its O-acetyl derivatives and its salts as compounds according to claim 1. 11. 6-Chlor-7,8-dihydroxy- 1 -p-hydroxyphenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepin und dessen Hydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 1.  11. 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine and its hydrochloride as compounds according to claim 1. 12. 6-Chlor-7, 8-dihydroxy- 1 -p-hydroxyphenyl-2,3,4,5 -tetrahydro- 1 H-3-benzazepin Methylsulfonat als Verbindung nach Anspruch 1.  12. 6-chloro-7, 8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine methylsulfonate as a compound according to claim 1. 13. 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl- 1 -phenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-l H-3-benzazepin und dessen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.  13. 6-chloro-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5- -tetrahydro-l H-3-benzazepine and its salts as compounds according to claim 1. 14. Arzneipräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.  14. Medicinal product, characterized in that it contains at least one compound according to claim 1 as an active ingredient. Die Erfindung betrifft eine Gruppe von 1-Phenyl-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-3-benzazepinen mit mindestens 3 Substituenten im Benz-Ring des Kerns, wovon einer ein Halogenatom oder eine halogenhaltige Gruppe in der 6-Stellung ist. Diese Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe, die aufgrund ihrer peripheren dopaminergen Aktivität insbesondere eine diuretische und/oder kardiovaskuläre Wirkung haben. Sie erweisen sich auch bei Tierversuchen, die eine Vorhersage über eine Antiparkinsonismus-Aktivität aufgrund der Wirkung auf die zentralen Dopaminrezeptoren erlauben, als aktiv. Allgemein ausgedrückt, weisen die Verbindungen eine starke periphere oder zentrale dopaminerge Aktivität auf.  The invention relates to a group of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepines with at least 3 substituents in the benz ring of the nucleus, one of which is a halogen atom or a halogen-containing group in the 6-position . These compounds are valuable medicinal substances which, due to their peripheral dopaminergic activity, have in particular a diuretic and / or cardiovascular effect. They also prove to be active in animal experiments that allow prediction of antiparkinsonism activity due to the effect on the central dopamine receptors. Generally speaking, the compounds have strong peripheral or central dopaminergic activity. Charakteristisch für die Verbindungen der Erfindung ist ein Halogenatom, d.h. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, oder ein halogenhaltiger Substituent, wie eine Trifluormethyl- oder Trifluoräthylgruppe, in der 6-Stellung des 1 -Phenyltetrahydro-3 -benzazepin-Systems.  Characteristic of the compounds of the invention is a halogen atom, i.e. a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom, or a halogen-containing substituent, such as a trifluoromethyl or trifluoroethyl group, in the 6-position of the 1-phenyltetrahydro-3-benzzazepine system. Zum Gegenstand der Erfindung gehören Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI1.2 in der R ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthylrest, niederen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl-, Phen äthyl-, Furoyl-, Thienyl-, Furylmethyl-, Thienylmethyl-, Benzoyl- oder Phenacylrest bedeuten, deren Phenyl-, Furyloder Thienylgruppen gegebenenfalls durch übliche Substituenten, wie Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Acetoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome oder ähnliche übliche Substituenten substituiert sein können, R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, R, und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,  The invention relates to compounds of general formula I. EMI1.2  in the R is a hydrogen atom, a benzyl radical, lower alkanoyl radical with 1 to 5 carbon atoms, such as the formyl, acetyl or trifluoroacetyl group, lower alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, hydroxyethyl radical, lower alkenyl radical with 3 to 5 carbon atoms, propargyl, phen ethyl, Furoyl, thienyl, furylmethyl, thienylmethyl, benzoyl or phenacyl radical, the phenyl, furyl or thienyl groups optionally substituted by conventional substituents, such as methyl, methoxy, hydroxyl, acetoxy or trifluoromethyl groups or halogen atoms or similar conventional substituents could be, R1 represents a halogen atom or a trifluoromethyl group, R and R3 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, einen niederen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom oder 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, wie F, Cl oder Br, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Acetoxy- oder Hydroxylgruppen, ähnlich den für R vorstehend definierten Gruppen, bedeutet.  represent a lower alkanoyl radical having 2 to 5 carbon atoms or together a methylene or ethylene group and R4 represents a hydrogen atom or 1 to 3 substituents from the group consisting of halogen atoms, such as F, Cl or Br, trifluoromethyl, methyl, methoxy, acetoxy or hydroxyl groups, similar to the groups defined for R above. R20 und R,O sind vorzugsweise Hydroxylreste in den 7und 8-Stellungen. Die entsprechenden Verbindungen zeigen die höchste biologische Aktivität.    R20 and R, O are preferably hydroxyl groups in the 7 and 8 positions. The corresponding compounds show the highest biological activity. In einer bevorzugten Untergruppe der vorstehend definierten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die einzelnen Reste folgende Bedeutungen: R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 und R3 haben gleiche Bedeutungen und stellen Was **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  In a preferred subgroup of the group of compounds of the general formula I defined above, the individual radicals have the following meanings: R represents a hydrogen atom or a methyl group, R2 and R3 have the same meanings and represent what ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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