DE69810560T2 - Indanol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Indanol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indanol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Sie betrifft insbesondere:
- - die Indanol-Verbindungen der Formel I:
- in der:
- -- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylgruppe oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkinylgruppe mit jeweils gerader oder verzweigter Kette, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Trifluormethylgruppe, CHO, COOH, COO(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, CO(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, CH&sub2;OH, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkenoxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkinoxy, Benzyloxy, Cyano, Nitro,
- worin R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, -CO(C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe oder -COO(C&sub1;-C&sub5;)- Alkylgruppe darstellen, bedeuten; oder
- -- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils in Gruppen von zwei in benachbarter Position zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist und aus Atomen gebildet ist, die aus Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind, und die verbleibenden Gruppen, die nicht Zweiergruppen in benachbarter Position darstellen, Wasserstoff- atome bedeuten;
- -- X-Y:
- N-CH&sub2;, C=CH, CH-CH&sub2; oder
- darstellen;
- -- A mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an die es gebunden ist, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bildet, der eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist und ein oder zwei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält;
- -- Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxygruppe bedeutet und
- -- Z' ein Wasserstoffatom oder eine Oxo-, Hydroxy-, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy- oder CH&sub2;OH- Gruppe darstellt,
- in Form der cis- oder trans-Isomeren, wobei die Verbindungen jeweils in Form des Racemats oder in optisch aktiver Form vorliegen, und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
- In der Formel (I) stellt die Gruppe
- insbesondere eine der folgenden Gruppen dar:
- in denen Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Bis zum heutigen Tage wurde eine große Vielzahl von Rezeptor-Untertypen vom Serotonin identifiziert. Selbst in der Klasse der Rezeptoren 5-HT&sub1; haben biomolekulare und pharmakologische Untersuchungen eine Untergruppierung in fünf unterschiedliche Rezeptoren ermöglicht, nämlich 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F (P. P. A. Humphrey et al., A proposed new nomenclature of 5-HT receptors, Trends in Pharmacological Sciences, 14 (1993), 233).
- Frühere Arbeiten, die bei der Anmelderin durchgeführt worden sind (US-Patent 5,194,437) haben gezeigt, daß die Verbindungen vom Typ:
- antagonistische Wirkungen bezüglich der serotoninergischen Rezeptoren 5-HT1A besitzen.
- Bei zusätzlichen Untersuchungen, die seitdem in den Laboratorien der Anmelderin durchgeführt worden sind, konnten Substanzen identifiziert werden, die sich strukturell von den obigen durch die Anwesenheit einer Alkoholfunktion am Fünfring der Indan-Gruppe unterscheiden, was den neuen Verbindungen eine erhöhte Sicherheit bei der Anwendung verleiht, als Folge einer besseren Selektivität der erfindungsgemäßen Produkte für die Rezeptoren. In der Tat ist es in dieser Weise möglich geworden, das Verhältnis zwischen den Affinitäten für 5-HT1A und α&sub1; einerseits zu den Affinitäten bezüglich 5-HT1A und D2 andererseits zu erhöhen unter Verringerung der Effekte im Bereich der Bindungsstellen α&sub1; und D&sub2;. Die neuen Verbindungen verhalten sich damit als deutlich selektivere 5-HT1A-Liganden und führen aufgrund dieser Tatsache zu geringeren Nebeneffekten. Der Stand der Technik kann daher durch das Patent WO 87/02035 verdeutlicht werden, welcher cyclische Aminoalkohole der allgemeinen Formel beansprucht:
- in der NR&sub3;R&sub4; die folgende Gruppe bedeutet:
- Dieser Derivate werden jedoch bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen (Antihypertensiva, Plättchen-Antiaggregationsmittel, Spasmolytika, etc...) verwendet und können daher weder die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nahelegen noch deren Anwendung in den nachfolgend beanspruchten Bereichen.
- Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführte in vivo-Untersuchungen haben die mit in vitro-Bindungsuntersuchungen erzielten Ergebnisse bestätigt und den Wirkungsort präzisiert, da die Rezeptoren 5-HT1A sowohl im prä-synaptischen als auch im post-synaptischen Bereich lokalisiert sind.
- Insbesondere ermöglicht die Aufzeichnung einer einheitlichen extrazellulären elektrischen Affinität im Nucelus dorsalis der Nahtlinie bei der Ratte den 5-HT1A-agonistischen oder -antagonistischen Charakter im prä-synaptischen Bereich zu präzisieren, während der Körpertemperatur-Test bei der Ratte es ermöglicht, den post-synaptischen agonistischen oder antagonistischen Charakter der erfindungsgemäßen Produkte zu zeigen. Schließlich weist der Ultraschallschrei- Test bei der Ratte in wirksamer Weise auf die anxiolytischen Wirkungen der untersuchten Produkte hin.
- Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Vorteil bei Erkrankungen des Zentralnervensystems verwendet werden, insbesondere der Angst, von Depressionen, Psychosen, der Schizophrenie, von Erkenntnisstörungen, der Anorexie sowie bei der Behandlung von Schmerzmanifestationen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der Formel II:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- in der α-Stellung der Keto-Funktion halogeniert zur Bildung einer Verbindung der Formel III:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
- welche Verbindung III mit einem Amin der Formel IV:
- in der X-Y, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird
- zur Bildung einer Verbindung der Formel V:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X-Y, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche zu einer Mischung von Aminoalkoholen der Formeln I trans und I cis reduziert wird:
- in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X-Y, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Die Verbindungen I trans und I cis werden anschließend mit Hilfe klassischer Trennmethoden für organische Verbindungen getrennt, das heißt, durch fraktionierte Umkristallisation, durch Trennung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Blitzchromatographie) oder durch HPLC-Trennung (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie).
- Die Gesamtheit der Verbindungen I trans und I cis bildet die Gesamtheit der Verbindungen der Formel I.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X-Y C=CH oder CH-CH&sub2; bedeutet, das heißt, die Verbindungen, die spezifisch der Formel Ia entsprechen:
- in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X'-Y' C=CH oder CH-CH&sub2; bedeuten,
- können auch mit Vorteil mit Hilfe einer Verfahrensweise hergestellt werden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel VI:
- in der:
- A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- L eine labile Gruppe ausgewählt aus Br, I und OSO&sub2;CF&sub3; darstellt,
- - mit Diethyl-(pyrid-1-yl)-boran unter den Bedingungen der Suzuki-Reaktion umsetzt,
- - zur Bildung einer Verbindung der Formel VII:
- in der A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- - welche man mit einer Verbindung der Formel III, wie sie oben definiert ist, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, Z, Z' und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- - welche man mit einem Metallborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel reduziert zur Bildung einer Mischung von Aminoalkoholen der Formel I'a trans und I'a cis:
- in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- - welche Aminoalkohole gewünschtenfalls erneut mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zu den Verbindungen der Formeln I"a trans und I"a cis reduziert werden:
- in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutüngeri besitzen,
- - und dann, wenn Z' die Bedeutung oxo besitzt, es sinnvoll ist, von einer Verbindung der Formel VII auszugehen, in der diese oxo-Funktion zunächst geschützt ist, beispielsweise in Form des 1,3-Dioxolans, und diese dann entweder in Form der Verbindungen I'a trans und I'a cis oder in Form der Verbindungen I"a trans und I"a cis von der Schutzgruppe befreit,
- - welche Verbindungen I'a trans und I'a cis einerseits und I"a trans und I"a cis andererseits anschließend mit Hilfe klassischer Trennmethoden für organische Verbindungen, das heißt, durch fraktionierte Umkristallisation, Trennung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule oder durch HPLC-Trennung getrennt werden.
- Die Gesamtheit der Verbindunge I'a trans, I'a cis, I"a trans und I"a cis bildet die Gesamtheit der Verbindungen der Formel Ia, welche von der Formel I eingeschlossen wird.
- Die Halogenierung der Verbindung II ist eine klassische Reaktion, die mit Hilfe einer großen Vielzahl von Reagenzien durchgeführt werden kann. Wenn das Halogenatom ein Bromatom darstellt, kann diese Reaktion mit Vorteil mit Hilfe von Tetrabutylammoniumtribromid in Methanol und Methylenchlorid durchgeführt werden.
- Die Reaktion der Verbindung III mit der Verbindung IV erfolgt unter anderem mit Vorteil in Dimethylformamid und in Gegenwart von K&sub2;CO&sub3;.
- Die Ausgangsmaterialien der Formel II und der Formel VI können, falls sie nicht im Handel erhältlich sind, ausgehend von bekannten Substanzen mit Hilfe von aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I können durch Aufspaltung der racemischen Formen der Verbindungen der Formel I oder ihrer Ester-Analoga im Bereich der Alkoholfunktion des Indanols mit Hilfe aus der Literatur bekannter Verfahrensweisen erhalten werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten.
- Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor, die 0,5 bis 25 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, raktalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
- Die Dosierung kann mit dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und begleitenden Behandlungen variieren und erstreckt sich von 0,5 bis 25 mg des Wirkstoffs bei 1 bis 3 Gaben täglich.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Schmelzpunkte (F) wurden entweder auf einer Kofler-Heizplatte (K) oder auf einer Heizplatte und dem Mikroskop (MK) gemessen.
- Man gibt zu 16,2 g (100 mMol) 6-Methoxy-indan-1-on in Lösung in 400 ml Methanol und 1 Liter Dichlormethan bei Raumtemperatur portionsweise im Verlaufe einer Viertelstunde 49,2 g (102 mMol) Tetra-n-butylammoniumtribromid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach dem Eindampfen nimmt man mit 500 ml Dichlormethan auf und wäscht zweimal mit 250 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Einengen und der schnellen Filtration über 500 g Siliciumdioxid. (Elutionsmittel: Dichlormethan) erhält man 23,4 g des gewünschten Produkts.
- Ausbeute: 97%
- Man rührt eine ausgehend von 25,3 g (100 mMol) der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung, 22,0 g (100 mMol) (2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperazin, 13,8 g (100 mMol) Kaliumcarbonat und 140 ml Dimethylformamid hergestellte Suspension während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man in 1,5 Liter Wasser, filtriert den gebildeten Feststoff (violett) ab, spült ihn mit Wasser, trocknet ihn im Vakuum und erhält 28,1 g des erwarteten Produkts.
- Ausbeute: 74%
- Man gibt zu 28,0 g (73,6 mMol) der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 220 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur portionsweise im Verlaufe von 15 Minuten 2,8 g (73,8 mMol) Natriumborhydrid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und dann während 4 Stunden am Rückfluß. Nach dem Eindampfen nimmt man den Rückstand mit 1 Liter Dichlormethan auf, wäscht zweimal mit 500 ml Wasser und trocknet dann über Magnesiumsulfat. Nach dem Einengen chromatographiert man den Rückstand über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 99/1, dann 98/2). Das zuerst eluierte Produkt entspricht dem cis-Isomeren. Seine Stereochemie wurde durch IR-Spektrum in Lösung in Chloroform nach der von H.-J. Rimek et al. (Justus Liebigs Ann. Chem., 726 (1969), 25-29) beschriebenen Methode nachgewiesen.
- IR-Spektrum (CHCL&sub3;): νOH gebunden: 3380 cm&supmin;¹ (breite Bande)
- Schmelzpunkt (MK): 207-210ºC.
- Das an zweiter Stelle bei der in der Stufe 3 des vorhergehenden Beispiels durchgeführten Chromatographie eluierte Produkt entspricht dem Titelprodukt. Seine Stereochemie wurde nach der gleichen wie oben beschriebenen Methode bestimmt.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;): νOH nicht gebunden: 3580 cm&supmin;¹ (schmale Bande)
- Schmelzpunkt (MK): 145-148ºC.
- Man bereitet die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 1, wobei man jedoch in der Stufe 1 5-Methoxyindan-1-on anstelle von 6- Methoxyindan-1-on einsetzt.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;): νOH gebunden: 3400 cm&supmin;¹ (breite Bande)
- Schmelzpunkt (MK): 214-217ºC.
- Man bereitet das Produkt in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 2, wobei man jedoch in der Stufe 1 des Beispiels 1 5-Methoxyindan-1-on anstelle von 6-Methoxyindan-1-on einsetzt.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;): νOH nicht gebunden: 3700 cm&supmin;¹ und 3600 cm&supmin;¹ (schmale Bande)
- Schmelzpunkt (MK): 137-140ºC.
- Man bereitet das Produkt in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 1, wobei man jedoch in der Stufe 1 Indan-1-on anstelle von 6-Methoxyindan-1-on verwendet.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;): νOH gebunden: 3400 cm&supmin;¹ (breite Bande)
- Schmelzpunkt (MK): 196-198ºC.
- Man bereitet die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 2, wobei man jedoch in der Stufe 1 des Beispiels 1 Indan-1-on anstelle von 6-Methoxy-indan-1-on verwendet.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;): νOH nicht gebunden: 3600 cm&supmin;¹ (schmale Bande)
- Schmelzpunkt (MK): 211-214ºC.
- Man behandelt 4,9 g des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts bei Raumtemperatur über Nacht mit 706 ml Essigsäureanhydrid und 141 ml Pyridin. Nach dem Einengen des Reaktionsmediums nimmt man mit Wasser und Methylenchlorid auf. Nach dem Dekantieren wäscht man die organische Phase, trocknet sie, dampft ein und reinigt sie säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Erhalt von 5,2 g des erwarteten Produkts.
- Man trennt die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 5,2 g des Produkts auf einer chiralen Phase durch HPLC. Mit Hilfe eines Elutionsmittels, welches aus einer Isooctan/Ethanol/Diethylamin-Mischung hergestellt worden ist, kann man 1,8 g einer Verbindung isolieren, die dem ersten reinen Peak entspricht, während das zweite Isomere (1,1 g) dem zweiten reinen Peak entspricht, welches man mit Hilfe eines Elutionsmittels bestehend aus einer n-Heptan/Ethanol/Diethylamin-Mischung erhält.
- Man behandelt die 1,8 g des bei der chromatographischen Trennung in der Stufe 2 erhaltenen ersten Produkts mit 1,28 g Kaliumhydroxid, 18 ml Wasser und 160 ml Methanol während 2 Stunden am Rückfluß. Man engt ein, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft ein, kristallisiert den Rückstand um und erhält 0,44 g eines Produkts, welches bei 184-186ºC (MK) schmilzt und welches der erwarteten Struktur mit einem Enantiomerenüberschuß von 99% entspricht.
- [α]20ºC (C = 0,5% in CH&sub3;OH):
- Man behandelt die 1,1 g des bei der chromatographischen Trennung erhaltenen zweiten Produkts in gleicher Weise wie im Verlaufe der Stufe 3 des Beispiels 7 und erhält 0,27 g eines Produkts, welches bei 186-189ºC (MK) schmilzt und welches der erwarteten Struktur mit einem Enantiomerenüberschuß von mehr als 97% entspricht.
- [α]20ºC (C = 0,5% in CH&sub3;OH):
- Man suspendiert 0,77 g des Produkts des Beispiels 1 bei -20ºC in Methylenchlorid. Dann gibt man tropfenweise 4,1 ml einer Bortribromidlösung (1 M in Methylenchlorid) zu. Man rührt während 3 Stunden bei -20ºC, läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt während 3 Tagen. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Methylenchlorid. Man verfestigt ihn in Wasser und erhält 0,58 g eines Produkts, welches dem Hydrobromid des erwarteten Produkts entspricht. Nach der Freisetzung des Salzes mit Hilfe einer Natriumbicarbonatlösung, der Extraktion mit Methylenchlorid, dem Eindampfen und dem Verfestigen erhält man 0,25 g des erwarteten Produkts.
- Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 bereitet man die Produkte der folgenden Beispiele:
- Schmelzpunkt (MK) = 210-213ºC
- Schmelzpunkt (MK) = 197-201ºC
- Schmelzpunkt (MK) = 209-210ºC
- In gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 2 bereitet man die Produkte der folgenden Beispiele:
- Schmelzpunkt (MK) = 220-224ºC
- Schmelzpunkt (MK) = 204-209ºC
- Schmelzpunkt (MK) = 148-150ºC
- Man vermischt 14,7 mMol Diethyl-(pyrid-4-yl)-boran, 22 mMol 5-Brom- 2,3-dihydro[1,4]benzodioxin, 44,1 Mol pulverförmiges KOH, 7,4 mMol Tetrabutylammoniumbromid und 0,74 mMol Palladium-Tetrakis(triphenylphosphin) in 75 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur, erhitzt dann während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gibt 225 ml Ethylacetat zu und wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über MgSo&sub4;, dampft ein und reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel CH&sub2;Cl&sub2; und dann CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;, 80/20).
- Ausbeute: 52%
- Man löst 2,41 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 2,45 g 2-Brom-indan-1-on in 35 ml Acetonund erhitzt während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab, filtriert den Feststoff ab, spült ihn mit Aceton, trocknet ihn im Vakuum und erhält 2,7 g des Produkts, welches der erwarteten Struktur entspricht.
- Man gibt zu 2,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Suspension in 50 ml Methanol portionsweise im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur 1, 18 g Natriumborhydrid (stark exotherme Reaktion) und rührt dann während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt dann 2,8 ml Essigsäure zu und dampft zur Trockne ein. Man nimmt mit 50 ml 1 N Natriumhydroxidlösung auf und extrahiert zweimal mit 50 ml Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet, dampft ein und chromatographiert über Siliciumdioxid unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;, 90/10, und dann mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH, 99/1. Man kristallisiert das zuerst eluierte Produkt aus Ethanol aus und erhält 0,27 g des erwarteten Produkts.
- Schmelzpunkt (MK) = 109-112ºC
- Die cis-Stereochemie dieses Produkts wurde durch Infrarotspektrum in Lösung in Chloroform bestimmt nach der von H. J. Rimek et al. (Justus Liebigs Ann. Chem., 726 (1969), 25-20) beschriebenen Methode.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;): νOH gebunden 3400 cm&supmin;¹ (breite Bande)
- Das zweite bei der in der Stufe 3 des vorhergehenden Beispiels eluierte Produkt entspricht dem Titelprodukt.
- Schmelzpunkt (MK) = 182-184ºC
- Die Stereochemie dieser Verbindung wurde nach der in dem vorhergehenden Beispiel verwendeten Methode bestimmt.
- IR-Spektrum (CHCl&sub3;): νOH nicht gebunden: 3600 cm&supmin;¹ (schmale Bande)
- Man stellt die Verbindung unter Anwendung der in den Beispielen 18 und 19 beschriebenen Methoden her, wobei man jedoch in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-5-fluorindan-1-on anstelle von 2-Bromindan-1-on verwendet. Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 198-202ºC (MK).
- Man bereitet dieser Verbindung dadurch, daß man die in den Beispielen 18 und 19 beschriebenen Methoden nacheinander durchführt, wobei man in der Stufe 1 des Beispiels 18 3,4-Dihydro-2H-thiochromen-8-yl-trifluormethansulfonat anstelle von 5-Brom-2,3-dihydro[1,4]benzodioxin und in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-5-fluor-indan-1-on anstelle von 2-Brom-indan-1-on verwendet.
- Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 143-147ºC (MK).
- Man bereitet diese Verbindung dadurch, daß man die in den Beispielen 18 und 19 beschriebenen Verfahrensweisen nacheinander durchführt, wobei man in der Stufe 1 des Beispiels 18 8-Brom-3,4-dihydro-2H-chromen und in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-5-fluor-indan-1-on einsetzt.
- Man hydriert 0,44 g des in Beispiel 19 erhaltenen Produkts in Lösung in 20 ml CH&sub3;OH bei Raumtemperatur in Gegenwart von Platinoxid bei Atmosphärendruck. Nach der Reinigung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule und der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 0,17 g eines Produkts, dessen Struktur derjenigen des erwarteten Produkts entspricht.
- Schmelzpunkt (MK) = 173-174ºC
- Man bereitet diese Verbindung dadurch, daß man die in den Beispielen 18, 19 und 23 beschriebenen Verfahren nacheinander durchführt, wobei man jedoch in der Stufe 1 des Beispiels 18 7-Brombenzofuran anstelle von 5-Brom-2,3- dihydro[1,4]benzodioxin und in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-5-fluorindan-1-on anstelle von 2-Brom-indan-1-on verwendet.
- Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 170-172ºC (MK).
- Man bereitet diese Verbindung dadurch, daß man die in den Beispielen 18, 19 und 23 beschriebenen Verfahren nacheinander durchführt, wobei man jedoch in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-6-fluor-indan-1-on anstelle von 2- Brom-indan-1-on einsetzt.
- Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 159-163ºC (MK).
- Man bereitet die Verbindung dadurch, daß man die in den Beispielen 18, 19 und 23 beschriebenen Methoden nacheinander durchführt, jedoch in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-5-methyl-indan-1-on einsetzt.
- Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 191-192ºC (MK).
- Man bereitet die Verbindung nach den in den Beispielen 18, 19 und 23 beschriebenen Methoden, wobei man in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-6- methylindan-1-on einsetzt.
- Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 225-226ºC (MK).
- Man bereitet das Produkt dadurch, daß man die in den Beispielen 18, 19 und 23 beschriebenen Methoden nacheinander durchführt, wobei man jedoch in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-5,6-difluorindan-1-on verwendet. Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 167-169ºC (MK).
- Man bereitet das Produkt dadurch, daß man die in den Beispielen 18, 19 und 23 beschriebenen Verfahren nacheinander durchführt, jedoch in der Stufe 1 des Beispiels 18 3,4-Dihydro-2H-6-fluorchromen-8-yl-trifluormethansulfonat anstelle von 5-Brom-2,3-dihydro[1,4]benzodioxin und in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-6-fluorindan-1-on anstelle von 2-Bromindan-1-on verwendet.
- Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 160-162ºC (MK).
- Man bereitet die Verbindung dadurch, daß man die in den Beispielen 18, 19 und 23 beschriebenen Methoden nacheinander durchführt, jedoch in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-5,6-methylendioxyindan-1-on verwendet.
- Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 212-215ºC (MK).
- Man bereitet die Verbindung dadurch, daß man die in den Beispielen 18, 19 und 23 beschriebenen Methoden nacheinander durchführt, jedoch in der Stufe 1 des Beispiels 18 7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran und in der Stufe 2 des Beispiels 18 2-Brom-5-fluorindan-1-on einsetzt.
- Das Titelprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 215-217ºC (MK).
- Man bereitet die Verbindung dadurch, daß man die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methoden nacheinander durchführt, jedoch in der Stufe 1 des Beispiels 1 5-Fluorindan-1-on und in der Stufe 2 des Beispiels 1 4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-hydroxypiperidin verwendet.
- Nach der in den Beispielen 24 bis 31 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die Produkte der folgenden Beispiele:
- Schmelzpunkt (MK) = 175-177ºC).
- Man erhält diese Verbindung dadurch, daß man in diesem Fall die Schutz/Schutzabspaltungs-Methode der oxo-Funktion anwendet.
- Man bestimmt die Affinität durch kompetitive Untersuchungen mit [³H]-8-OH-DPAT (NEN, Les Ulis, Frankreich). Man präpariert die Membranen, die man ausgehend von mit dem menschlichen Rezeptor 5-HT1A transfektierten CHO- Zellen hergestellt hat, wie von Newman-Tancredi et al., Neuropharmacol., 36 (1997), 451-459 beschrieben. Man inkubiert die Membranen dreifach mit 0,4 nM [³H]-8-OH-DPAT und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 1,0 ml während zweieinhalb Stunden bei 25ºC. Der Inkubationspuffer enthält 25 mM HE- PES-NaOH (pH 7,4) und 5 mM MgCl&sub2;. Man bestimmt die nichtspezifische Bindung mit 10 uM 5-HT. Am Ende der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium durch WHATMAN GF/B-Filter, die mit 0,1% Polyethylenimin imprägniert sind und wäscht dreimal mit 5 ml gekühltem Puffer. Man bestimmt die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Die Bindungsisothermen werden durch nichtlineare Regression unter Verwendung des Programms 'PRISM' (GraphPad Software Inc., S. Diego, USA) analysiert zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte. Sie werden mit Hilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung in die Dissoziationskonstante (Ki) umgewandelt:
- Ki = IC&sub5;&sub0;/(1 + L/Kd)
- in der L für die Konzentration von [³H]-8-OH-DPAT und Kd für die Dissoziationskonstante von [³H]-8-OH-DPAT des menschlichen Rezeptors h5-HT1A (0,65 nM) stehen.
- Als Beispiel und zur Verdeutlichung der Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte besitzt das Produkt des Beispiels 6 einen Ki-Wert von 1,73 nM.
- Man bestimmt die Affinität mit Hilfe von kompetitiven Untersuchungen mit [³H]-Prazosin (NEN, Les Ulis, Frankreich). Man präpariert die Membranen ausgehend von dem frontalen Kortex der Ratte, wie es von Millan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275 (1995), 885-898 beschrieben worden ist. Man inkubiert die Membranen dreifach mit 0,2 nM [³H]-8-OH-DPAT und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 1,0 ml während 60 Minuten bei 25ºC. Der Inkubationspuffer enthält 50 nM TRIS-HCl (pH 7,4), 4 mM CaCl&sub2;, 0,1% (Gew./Vol.) Ascorbinsäure und 10 uM Pargylin. Man bestimmt die nichtspezifische Bindung mit 10 uM Phentolamin. Nach der Inkubation filtriert man das Inkubationsmedium durch WHATMAN GF/B-Filter, die mit 0,1% Polyethylenimin imprägniert worden sind, und wäscht dreimal mit 5 ml gekühltem Puffer. Man bestimmt die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Man analysiert die Bindungsisothermen durch nichtlineare Regression unter Verwendung des Programms 'PRISM' (GraphPad Software Inc., 5. Diego, USA) zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte. Sie werden mit Hilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung in die Dissoziationskonstante (Ki) umgewandelt:
- Ki = IC&sub5;&sub0;/(1 + L/Kd)
- in der L für die Konzentration von [³H]-Prazosin und Kd für die Dissoziationskonstante [³H]-Prazosin des Rezeptors α&sub1; (0,1 nM) stehen.
- Als Beispiel und zur Verdeutlichung der Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte ist festzuhalten, daß das Produkt des Beispiels 6 einen Ki-Wert von 932 nM aufweist.
- Diese beiden Ergebnisse verdeutlichen die ausgezeichnete Selektivität der erfindungsgemäßen Produkte für den Rezeptor 5-HT1A gegenüber dem Rezeptor α&sub1;, was die Herstellung von Produkten ermöglicht, die frei sind von kardiovaskulären Nebenwirkungen und die insoweit eine bessere Anwendungssicherheit besitzen.
- Die Verabreichung eines serotoninergischen Agonisten 5-HT1A verringert in dosisabhängiger Weise die Entladungsfrequenz der Neuronen. Dieser Effekt wird durch den selektiven 5-HT1A-Antagonisten WAY 100,635 umgekehrt.
- Man betäubt die Ratten mit Chloralhydrat (400 mg/kg, i.p.) und bringt sie nach der Einführung eines Katheters in die Oberschenkelvene in eine Stereotaxie-Vorrichtung (Unimecanique, Frankreich). Man hält das Betäubungsniveau durch eine intraperitoneale Verabreichung von Chloralhydrat alle Stunden aufrecht und hält die Rektaltemperatur mit Hilfe einer thermostatisierten Heizdecke bei 37 ± 1ºC. Man führt eine Wolfram-Mikroelektrode (10 MΩ 1 uM) mit Hilfe eines elektronischen Einführungsgeräts (Unimecanique, Frankreich) im Bereich des Nucleus dorsalis der Ratte ein (AP: -7,8/Bregma; L: 0,0; H: 5,0-6,5/Dura; Atlas von Paxinos und Watson (1986)). Man charakterisiert die serotoninergischen Zellpotentiale über ihre Morphologie (zweiphasige Positiv/Negativ-Potentiale mit einer Dauer von weniger als 2,5 msec) und ihren langsamen und regelmäßigen Entladungsrhythmus zwischen 0,5 und 2,5 Hz. Man zeichnet lediglich eine einzige Zelle pro Tier auf.
- Nach einer Zeitdauer von ≥5 min (Basalaktivität) und einer ersten Injektion des Trägermaterials (mit einigen Tropfen verdünnter Milchsäure versetztes destilliertes Wasser mit einem pH-Wert, der mit 1 N NaOH auf 5 gebracht worden ist) verabreicht man das erfindungsgemäße Produkt auf intravenösem Wege in kumulierenden wachsenden Dosierungen mit einem Intervall von 5 Minuten.
- Die Aufzeichnung der Daten erfolgt mit Hilfe des Rechners Spike2 (Cambridge Electronic Design, England). Man mißt die Entladungsfrequenz während einer Minute im Maximum der Veränderung zwischen jeder Injektion und gibt sie als Prozentsatz der Variation im Vergleich zu der Basalaktivität an (Mittelwert der der ersten Behandlung vorausgehenden 5 Minuten), die als 100% definiert ist. Die Berechnung des ID&sub5;&sub0;-Werts erfolgt mit Hilfe einer einfachen linearen Regressionsmethode unter Anwendung wiederholter Messungen.
- Die folgende Tabelle verdeutlicht als Beispiel die Wirkungen des Produkts von Beispiel 6.
- Individuelle Werte (n = 3). Mittelwert ± Standardabweichung.
- Der ID&sub5;&sub0;-Wert der Verbindung des Beispiels 6 beträgt bei diesem Test 0,59 ug/kg, wenn das Produkt auf intravenösem Wege verabreicht wird. Das Ergebnis zeigt, daß in vivo die Wirkungsstelle der erfindungsgemäßen Produkte im Bereich der Rezeptoren 5-HT1A angegeben ist, wie es bereits in vitro gezeigt werden konnte, und daß das Produkt des Beispiels 6 sich im prä-synaptischen Bereich als ein serotoninergischer Agonist 5-HT1A erweist.
- Die Verabreichung eines serotoninergischen Agonisten 5-HT1A, wie beispielsweise 8-OH-DPAT, führt in dosisabhängigerweise zu einer Verringerung der Körpertemperatur. Dieser Effekt wird durch 5-HT1A-Antagonisten umgekehrt, wie es von M. J. Millan (J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 (1993), 1346-1316) gezeigt woden ist. Nach der von dieserm Autor beschriebenen Methode werden die erfindungsgemäßen Produkte, die allein verabreicht werden und eine Verringerung der Körpertemperatur bewirken, als post-synaptische serotoninergische 5-HT1A- Agonisten bezeichnet. Im Gegensatz dazu werden die erfindungsgemäßen Produkte, welche die durch den prototypischen 5-HT1A-Agonisten 8-OH-DPAT umkehren als post-synaptische 5-HT1A-Antagonisten identifiziert.
- Als Beispiele und zur Verdeutlichung der Produkte der erfindungsgemäßen Verbindungen kehrt das Produkt des Beispiels 6 die Wirkungen von 8- OH-DPAT mit einem ID&sub5;&sub0;-Wert von 1,3 mg/kg s.c. um. Es verhält sich also als ein post-synaptischer serotoninergischer 5-HT1A-Antagonist.
- Wenn man eine Ratte in eine Umgebung einbringt, die mit einer früheren unangenehmen Erfahrung (elektrische Schläge auf die Pfoten) verbunden ist, manifestiert sich die Angst des Tieres durch das Ausstoßen von nicht hörbaren Schreien (oder Ultraschallschreie). Die anxiolytische Wirkung eines Produkts manifestiert sich in einer Verringerung der Dauer dieser Schreie.
- Man bringt Standardkäfige (Coulbourn Instruments) in schalldichte und belüftete Behälter ein und versieht sie mit einem Boden, der mit elektrifizierbaren Metallgitterstäben (Schockgenerator und Scrambler Med Associates Inc.) und einem Mikrophon, das in der Mitte der Decke vorgesehen ist, ausgerüstet ist. Die Ultraschalltöne werden in einen hörbaren Bereich umgewandelt (Bat-Detektor Buitenbedrijf). Die in dieser Weise modifizierten Signale werden filtriert und dann aufgezeichnet (Programm RTS, Engineering Design). Die erhaltenen Spektrogramme werden auf DAT-Bänder aufgezeichnet.
- Man bringt männliche Ratten vom Stamm Wistar mit einem Gewicht von 180-200 g nach ihrer Ankunft während fünf Tagen vor Beginn der Untersuchung bis zu deren Ende zu jeweils vier Tieren in Käfige mit freiem Zugang zu Wasser und Futter ein. Die angewandte Prozedur verläuft in drei aufeinanderfolgenden Stufen, die durch jeweils 24 Stunden getrennt sind und die als Training, Auswahl und Test bezeichnet werden. Während der Trainingssitzung werden die Tiere einzeln in die Käfige eingebracht und erfahren dort sechs elektrische Schläge (0,8 mA, 8 s), die willkürlich über eine Periode von sieben Minuten verteilt werden. Die Auswahl besteht darin, jedes Tier während zwei Minuten in einen Käfig einzubringen, in dem es lediglich einen einzigen Schlag erfährt, und es dann 30 Minuten später für eine Aufzeichnungssitzung der Ultraschallschreie während 10 Minuten wieder in den Käfig einzubringen. Die Tiere, deren Dauer der Schreie weniger als 90 Sekunden beträgt, werden aus der weiteren Untersuchung herausgenommen. Die Testphase verläuft in ähnlicher Weise wie die Stufe der Auswahl, wobei das Produkt oder das Trägermaterial am Ende der Sitzung von zwei Minuten verabreicht werden.
- Beispielsweise zeigt die folgende Tabelle die Wirkung des Produkts des Beispiels 6, welches auf subkutanem Wege in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht worden ist.
- n: Anzahl der Ratten
- Vergleich gegenüber dem Trägermaterial (Dunnett-Test): ** p < 0,01
- Bei Dosierungen von 0,16 und 2,5 mg/kg führt dieses Produkt zu einer Verkürzung der Dauer der Schreie, was seine anxiolytische Aktivität manifestiert.
Claims (34)
1. Indanol-Verbindungen der Formel I:
in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein
Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenylgruppe
oder (C&sub1;-C&sub5;)-Alkinylgruppe mit jeweils gerader oder verzweigter Kette, eine
Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der
Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Trifluormethylgruppe, CHO,
COOH, COO(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, CO(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, CH&sub2;OH, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkenoxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkinoxy, Benzyloxy, Cyano, Nitro,
worin R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein
Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, -CO(C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe oder -COO(C&sub1;-C&sub5;)-
Alkylgruppe darstellen, bedeuten; oder
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils in Gruppen von zwei in benachbarter Position
zusammen mit den Kohlenstoffatomen des Phenylkerns, an die sie gebunden sind,
einen Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der eine oder mehrere
Doppelbindungen aufweist und aus Atomen gebildet ist, die aus Kohlenstoff-, Sauerstoff-,
Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind, und die verbleibenden
Gruppen, die nicht Zweiergruppen in benachbarter Position darstellen, Wasserstoff-
atome bedeuten;
- X-Y:
N-CH&sub2;, C=CH, CH-CH&sub2; oder
darstellen;
- A mit den beiden Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an die es gebunden ist,
einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Kettengliedern bildet, der eine oder mehrere
Doppelbindungen aufweist und ein oder zwei gleichartige oder verschiedene
Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält;
- Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxygruppe bedeutet und
- Z' ein Wasserstoffatom oder eine Oxo-, Hydroxy-, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy- oder CH&sub2;OH-
Gruppe darstellt,
in Form der cis- oder trans-Isomeren, wobei die Verbindungen jeweils in Form des
Racemats oder in optisch aktiver Form vorliegen, und deren Additionssalze mit
einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I (wie sie in Anspruch 1
definiert ist), in der:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X-Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
die Gruppe
insbesondere:
darstellt, worin Z und Z' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in
Form der cis- oder trans-Isomeren, jeweils in racemischer Form oder optisch
aktiver Form vorliegen können, und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-6-methoxyindan-1-ol.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl]-piperazin-1-yl]-5-methoxyindan-1-ol.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
Trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-indan-1-ol.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (+
)-trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-indan-1-ol.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
(-)-trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-indan-1-ol.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-piperazin-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-{4-[2,3-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-[1,4]-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl}-6-methoxyindan-1 -ol.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiochromen-8-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)-5-fluorindan-1-ol.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl]-indan-1-ol.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(Benzofuran-7-yl)-piperid-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl]-6-fluorindan-1-ol.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl]-5-methylindan-1-ol.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl]-6-methylindan-1-ol.
20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-2-[4-(3,4-Dihydro-6-fluor-2H-
chromen-8-yl)-piperid-1-yl]-5-iluorindan-1-ol.
21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl]-5,6-methylendioxyindan-1-ol.
22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-2-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-
7-yl)-piperid-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-4-hydroxypiperid-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(7-Chlor-2,3-dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(3,4-Dihydro-2H-chromen-8-yl)-piperid-1-yl]-5-fluorindan-1-ol.
26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-[4-(2,3-Dihydro[1,4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl]-6-trifluormethylindan-1-ol.
27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-2-[4-(3,4-Dihydro[1,4]-2H-
chromen-8-yl)-piperid-1-yl]-indan-1-ol.
28. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-2-{4-[2,3-Dihydro-2-(hydroxymethyl)[1, 4]benzodioxin-5-yl)-piperid-1-yl}-5-fluorindan-1-ol.
29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-2-{4-[(3,4-Dihydro)-4-oxo-2H-
chromen-8-yl)-piperid-1-yl}-5-fluorindan-1-ol.
30. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-2-{4-((3,4-Dihydro)-4-hydroxy-
2H-chromen-8-yl)-piperid-1-yl}-5-fluorindan-1-ol.
31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man:
- ein Keton der Formel II:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
in der α-Stellung der Keto-Funktion halogeniert zur Bildung einer Verbindung der
Formel III:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein
Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
welche Verbindung III mit einem Amin der Formel IV:
in der X-Y, A, Z und Z' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umgesetzt wird
zur Bildung einer Verbindung der Formel V:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X-Y, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche zu einer Mischung von Aminoalkoholen der Formeln I trans und I cis
reduziert wird:
in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X-Y, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche Verbindungen I trans und I cis anschließend mit Hilfe klassischer
Trennmethoden getrennt werden und gewünschtenfalls
- man die racemischen Formen aufspaltet zur Bildung der entsprechenden
optisch aktiven Formen und/oder
- man die erhaltenen Verbindungen I mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren
in die entsprechenden Salze umwandelt.
32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
worin X-Y C=CH oder CH-CH&sub2; bedeutet, das heißt der Verbindungen, die genauer
der Formel Ia entsprechen:
in der:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, Y, Z und Z' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen
und X'-Y' C=CH oder CH-CH&sub2; bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI:
in der:
A, Z und Z' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
L eine labile Gruppe ausgewählt aus Br, I und OSO&sub2;CF&sub3; darstellt,
- mit Diethyl-(pyrid-1-yl)-boran unter den Bedingungen der Suzuki-Reaktion
umsetzt,
- zur Bildung einer Verbindung der Formel VII:
in der A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche man mit einer Verbindung der Formel III, wie sie in Anspruch 31
definiert ist, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, Z, Z' und Hal die in Anspruch 31 angegebenen
Bedeutungen besitzen,
- welche man mit einem Metallborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel
reduziert zur Bildung einer Mischung von Aminoalkoholen der Formel I'a trans
und I'a cis:
in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
- welche Aminoalkohole gewünschtenfalls erneut mit Wasserstoff in Gegenwart
eines geeigneten Katalysators zu den Verbindungen der Formeln I"a trans und
I"a cis reduziert werden:
in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, A, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
- und dann, wenn Z' die Bedeutung oxo besitzt, es sinnvoll ist, von einer
Verbindung der Formel VII auszugehen, in der diese oxo-Funktion zunächst geschützt
ist, und diese dann entweder in Form der Verbindungen I'a trans und I'a cis
oder in Form der Verbindungen I"a trans und I"a cis von der Schutzgruppe
befreit,
- welche Verbindungen I'a trans und I'a cis einerseits und I"a trans und I"a cis
andererseits anschließend mit Hilfe klassischer Trennmethoden für organische
Verbindungen getrennt werden,
und gewünschtenfalls:
- man die racemischen Formen aufspaltet zur Bildung der entsprechenden
optisch aktiven Formen und/oder
- man die erhaltenen Verbindungen Ia mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren
in die entsprechenden Salze umwandelt.
33. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 in Mischung oder in Kombination
mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien oder Bindemitteln.
34. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 33 enthaltend mindestens
einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 30 für die Behandlung von
Erkrankungen des Zentralnervensystems oder von Schmerzmanifestationen.
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