DE2751258C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 bis 5 gekennzeichneten Gegenstände.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich beispielsweise ableiten von anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele dafür sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phoshorsäure und Salpetersäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe, die eine starke periphere oder zentrale dopaminerge Wirkung haben.
In den US-PS 33 93 192 und 40 11 319, der GB-PS 11 18 688 und der CH-PS 5 55 831 sind bestimmte 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepine sowie allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. In diesen Literaturstellen sind jedoch keine speziellen benz-trisubstituierten Verbindungen beschrieben. Die 8,9-disubstituierten Verbindungen haben im Vergleich zu den 7,8-disubstituierten Verbindungen der Erfindung eine realtiv geringe biologische Aktivität.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Racemate vorliegen, die in die optischen d- und l-Isomeren gespalten werden können. Die Spaltung der Racemate wird zweckmäßig durch fraktionierende Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren aus entsprechenden Lösungsmitteln durchgeführt. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind jeweils sämtliche Isomeren oder deren Gemisch gemeint. Sofern die Racemate gespalten sind, herrscht im allgemeinen die gewünschte pharmakologische Aktivität bei einem der Isomeren vor.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in an sich bekannter Weise in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der
X eine Hydroxylgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Thienylmethylrest und
R₁ ein Halogenatom,
R₂ und R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methoxy-, Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Acetoxygruppe bedeutet,
einer intramolekularen Cyclisierung unterworfen. Als Cyclisierungsmittel kann eine starke Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Schwefelsäure in Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Methansulfonsäure in Methylenchlorid oder Bromwasserstoffsäure, oder eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Zinn(II)-chlorid, die das gewünschte Carboniumion aus dem Substituenten X bildet, verwendet werden.
Wenn R₂ oder R₃ einen C₁-C₅-Äthylrest oder R₄ eine Methoxygruppe bedeutet, wird bei der Cyclisierung in 48prozentiger Bromwasserstoffsäure die Ätherbindung gespalten, wodurch man die gewünschten cyclischen Verbindungen mit Hydroxylgruppen erhält.
Mit gemischten Alkoxyresten substituierte Verbindungen werden hergestellt, indem man das entsprechende Phenäthylamin als Ausgangsmaterial verwendet. Zur Herstellung von Benzazepinen, in denen R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Cyclisierung der entsprechenden mit Methoxygruppen substituierten Zwischenprodukte mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure bei der Rückflußtemperatur 2 bis 4 Stunden durchgeführt werden, wobei, wie erwähnt, die gleichzeitige Demethylierung der Methoxygruppen eintritt.
Die bei diesem Verfahren verwendeten Phenäthylamine (III) sind entweder bekannt oder lassen sich nach den Verfahren der US-PS 32 11 792, 38 69 474 und 38 04 839 oder nach Chem. Abst., Bd. 80, 95398 oder nach den Verfahren der folgenden Beispiele herstellen.
Die Verbindungen, bei denen R₁ ein Bromatom bedeutet, und R₂, R₃, R₄ und R chemisch inerte Gruppen der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung darstellen, lassen sich überraschenderweise durch direkte Bromierung der entsprechenden Verbindungen in der 6-Stellung in ausgezeichneten Ausbeuten herstellen. Diese Reaktion wird am zweckmäßigstens unter Verwendung von 2 Moläquivalenten Brom in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Ausbeute bei dem Produkt, bei dem R₁ ein Bromatom, R₂O- und R₃O- 7,8-Dimethoxy und R und R₁ ein Wasserstoffatom bedeuten, beträgt 70 bis 85 Prozent. Das Produkt fällt im Bromierungsgemisch als Komplex mit 1 Mol Brom aus. Das komplex gebundene Brom wird leicht durch Behandlung mit Methanol/Aceton entfernt.
Die 6-Bromverbindungen können auf verschiedene Weise als Zwischenprodukte verwendet werden, beispielsweise zur Herstellung der entsprechenden 6-Chlor- oder 6-Jodverbindungen, wie in den Beispielen erläutert ist. Die 6-Bromverbindungen eignen sich auch zur Herstellung von 6-Lithium- oder Grignard-Zwischenprodukten. Diese können mit einer Anzahl von üblichen Reaktanten zur Einführung der genannten 6-Substituenten, wie Jod, Halogenierungsmitteln, z. B. Hexachloräthan, Chlor, N-Chlorsuccinimid und anderen Reagentien zur Einführung von Halogensubstituenten, umgesetzt werden. Im Ergebnis handelt es sich also um einen Halogen- Halogen-Austausch über einen Metallsubstituenten.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, werden die entsprechenden Benzazepine, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach üblichen Verfahren mit einem reaktiven niederen Alkylhalogenid, wie einem Bromid oder Chlorid, oder einem reaktiven Alkenylhalogenid, wie einem Allylbromid oder -chlorid, alkyliert. Zur Herstellung von Produkten, bei denen R₂ und/oder R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, wird die Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel vorteilhafterweise an den entsprechenden methoxysubstituierten Benzazepinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Kaliumhydroxid oder -carbonat, durchgeführt. Die Behandlung des erhaltenen Produkts mit Bortribromid, Bromwasserstoffsäure, Bortrichloird oder anderen Reagentien zur Ätherspaltung ergibt die aktiven hydroxylsubstituierten Benzazepine.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet, werden zweckmäßigerweise aus den methoxysubstituierten Benzazepinen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit Ameisensäure/Formaldehyd hergestellt. Die Behandlung des erhaltenen Produkts mit Bortribromid ergibt die entsprechenden hydroxylsubstituierten Benzazepine.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ einen niederen Alkanoylrest bedeutet, werden die entsprechenden 3-Benzyl-dihydroxy-3-benzazepine (hergestellt durch N-Alkylierung von Hydroxybenzazepin mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat) mit dem entsprechenden Alkansäureanhydrid oder -chlorid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, behandelt. Das erhaltene alkanoyloxysubstituierte Benzazepin wird anschließend in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle hydriert, um die Benzylschutzgruppen zu entfernen. Die Dialkanoyloxy-Derivate, wie die wichtigen 7,8-Diacetoxy-Verbindungen, lassen sich auch durch direkte O-Acylierun von 6-Halogen-7,8-dihydroxy-1- phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid in Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid herstellen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III können hergestellt werden durch Erwärmen von äquimolaren Mengen eines Styroloxids mit einem 3,4-Dialkoxyphenäthylamin, das entweder bekannt ist oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann, wobei beide Reaktionsteilnehmer in entsprechender Weise substituiert sein können, entweder allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Vorzugsweise wird die Erwärmung 12 bis 24 Stunden auf einem Dampfbad oder bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Das erforderliche Styroloxid wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung des Ylid-Derivats von Natriumhydrid und Trimethylsulfoniumjodid mit dem entsprechend substituierten Benzaldehyd hergestellt.
Den Ergebnissen (ED₁₅-Werte) der vorstehenden Tabelle läßt sich entnehmen, daß die Verbindungen der Erfindung eine periphere dopaminerge Wirkung haben. Diese beruht auf einer Stimulierung der peripheren Dopaminrezeptoren; dadurch steigern die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise die Nierendurchblutung und haben als Endergebnis eine blutdrucksenkende Wirkung. Diese renale, gefäßerweiternde Wirkung der Benzazepine der allgemeinen Formel I läßt sich am betäubten Hund messen. Dabei wird eine zu untersuchende Verbindung in progressiv (3fach) zunehmenden Infusionsraten, beginnend bei 0,1 µg/kg/min bis zu 810 µg/kg/min jeweils 5 Minuten einem betäubten, normotensiven Hund verabfolgt. Dabei werden die folgenden Parameter bestimmt: Nierenschlagaderdurchblutung, Hüftschlagaderdurchblutung, arterieller Blutdruck und Herzfrequenz. Die Ergebnisse werden als prozentuale Veränderung, Zunahme bzw. Abnahme, zum Zeitpunkt der maximalen Reaktion (im Vergleich zu Kontrollen vor der Medikation) wiedergegeben. Eine signifikante Wirkung auf die Nierendurchblutung (Anstieg) und den Nierengefäßwiderstand (Abnahme) soll etwa 10 Prozent oder mehr betragen. Die Wirkung auf den Nierengefäßwiderstand kann aus einer Änderung der Nierendurchblutung und des arteriellen Blutdrucks berechnet werden. Zur Bestätigung des Wirkungsmechanismus werden repräsentative Verbindungen mit nierengefäßerweiternder Wirkung auf ihre Blockierung durch Bulbocapnin, das ein bekannter spezifischer Blocker der Nieren-Dopaminrezeptoren ist, untersucht. Vorteilhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich in der 6- Stellung durch Chlor- oder Bromatome substituierte 7,8-Dihydroxy- 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, weisen bei der auf die vorstehend beschriebene Weise durchgeführten intravenösen Infusion einen ED₁₅-Wert von 3,5- bzw. 9 µg/kg auf, wobei sie eine geringe Wirkung auf den systemischen Blutdruck bei normotensiven Tieren zeigen. Der ED₁₅-Wert ist die kumulative Infusionsdosis, die eine 15prozentige Abnahme des Nierengefäßwiderstandes
hervorruft. Als Nierengefäßerweiterer ist die 6-Chlorverbindung beim betäubten Hund etwa 10fach stärker wirksam als die entsprechende 6-Deschlorverbindung. Eine weitere sehr aktive Verbindung, nämlich 6-Chlor- 7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin ergibt eine 26prozentige Abnahme des Nierenwiderstandes und eine 29prozentige Zunahme der Durchblutung bei einer kumulativen Dosis von 30 µg/kg.
Die vorstehend beschriebene kardiovaskuläre ED₁₅-Dosis der Verbindungen der Erfindung verursacht überraschenderweise eine Trennung von Nebenwirkungen bei Hunden, wie den durch blutdrucksteigernde Reaktionen bei Norepinephrin hervorgerufenen Nebenwirkungen. Die vorgenannten 6-Chlor- und 6-Brom- 7,8-dihydroxy-Verbindungen weisen ein Trennverhältnis von 1233 bzw. <1388 im Vergleich mit der entsprechenden Deshalogenverbindung auf.
Zusätzlich zu ihrer nierengefäßerweiternden Aktivität aufgrund der vorgenannten, der Tabelle zu entnehmenden peripheren dopaminergen Wirkung, weisen bestimmte Benzazepine der allgemeinen Formel I eine schwache diuretische Aktivität auf. Diese diuretische Aktivität wird nach dem Standardverfahren an Ratten mit Kochsalzlösung gemessen. Die zu untersuchende Verbindung wird intraperitoneal in Dosen von 10 bis 40 mg/kg verabfolgt. Als Parameter werden das Urinvolumen (stündlich für 3 Stunden) und die Konzentrationen an Natrium- und Kaliumionen gemessen. Es können auch herkömmliche diuretische Untersuchungen bei Hunden durchgeführt werden. 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin ruft beim Phosphat-Mannit-Hund bei intravenöser Verabfolgung in kleinen Dosen, wie 5 und 10 µg/kg/min einen signifikanten Anstieg des Plasmastroms in der Niere und Natriurese hervor. Ähnliche Ergebnisse werden bei oralen Dosen von 10 mg/kg (nur Nierendurchblutung) erzielt. Die 6-Chlor-7,8- diacetoxy-Verbindung weist nach oraler Absorption eine bessere Aktivität als die entsprechende 7,8-Dihydroxy-Ausgangsverbindung auf.
Die 6-Bromverbindung weist beim Rattennieren- Clearancetest einen größeren Nieren-Plasmadurchfluß (RPF) als die entsprechende Desbromverbindung auf. Bei einer Dosis von 15 µg/kg/min steigt der Nieren-Plasmadurchfluß um 60 Prozent gegenüber dem Kontrollversuch bei einer 85prozentigen Steigerung des Urinvolumens. Die 6-Chlorverbindung verursacht eine 80prozentige Volumensteigerung, eine 48prozentige Steigerung des Nieren-Plasmadurchflusses und eine Ausscheidung von Natriumionen. Somit weisen diese Verbindungen stärkere diuretische Eigenschaften als die entsprechende 6-Wasserstoffverbindung auf.
Weiter zeigen die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle (RD₅₀₀- Werte), daß die Benzazepine der allgemeinen Formel I aufgrund ihrer zentralen dopaminergen Aktivität auch eine Antiparkinsonismus- Wirkung aufweisen, wie sich durch Anwendung eines modifizierten Standardtierversuchs nach Ungerstedt und Mitarb., Brain Research, Bd. 24 (1970), S. 485 bis 493, darlegen läßt. Dieses Verfahren beruht auf einer durch Arzneistoffe induzierten Rotation von Ratten mit ausgedehnten Verletzungen der Substantia nigra. kurz zusammengefaßt, wird bei diesem Versuch das Rotationsverhalten bei Ratten, an denen 6-Hydroxydopamin-Schädigungen des nigrostriatalen Dopaminsystems hervorgerufen worden sind, quantitativ festgestellt. Eine einseitige Gehirnverletzung in der linken Substantia nigra bewirkt, daß der linke Nucleus caudatus hypersensitiv wird, worauf sich eine Degeneration der nigralen Zellkörper anschließt. Diese Schädigungen zerstören die Quelle des Neuroüberträgers Dopamin im Nucleus caudatus, lassen aber die Nucleus caudatus- Zellkörper und deren Dopaminrezeptoren intakt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Arzneistoffe, die im Verhältnis zur verletzten Seite des Gehirns eine gegenseitige Drehung auslöst, wird als Maß für die zentrale dopaminerge Aktivität des Arzneistoffs genommen.
Verbindungen, die als Wirkstoffe zur klinischen Kontrolle von Parkinsonismus aktiv sind, beispielsweise L-Dopa und Apomorphin, sind bei diesem Rattendrehversuch ebenfalls aktiv. Diese Verbindungen aktivieren direkt die Dopaminrezeptoren und veranlassen die verletzte Ratte zu einer entgegengesetzten Drehung.
Die Rotationsaktivität wird als die Fähigkeit einer Verbindung, während einer 2stündigen Dauer nach der Verabfolgung, die im allgemeinen intraperitoneal erfolgt, 500 kontralaterale Drehungen hervorzurufen. Die Dosis, die 500 kontralaterale Drehungen in 2 Stunden bewirkt, wird als RD₅₀₀-Wert bezeichnet.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich 6-Chlor- und 6-Brom-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin, zeigen beim vorstehenden Rattenversuch RD₅₀₀-Werte bei intraperitonealer Verabfolgung von 0,3 bzw. 0,27 mg/kg. Diese Verbindungen zeigen etwa die 4fache Aktivität der entsprechenden Deshalogenverbindungen. Außerdem verursachen diese Verbindungen bei Verabfolgung der im Rattendrehversuch wirksamen Dosen kein Erbrechen oder stereotypes Verhalten.
Die Arzneipräparate werden in üblichen Dosiseinheiten hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein Isomeres oder ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer Säure einem nicht toxischen pharmakologisch verträglichen Trägerstoff nach üblichen Verfahren in einer nicht toxischen Menge, die ausreicht, um die gewünschte pharmakodynamische Wirkung beim Tier oder Menschen zu erzielen, einverbleibt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer aktiven, aber nicht toxischen Menge von etwa 15 bis etwa 1000 mg pro Dosiseinheit. Diese Menge hängt jedoch von der gewünschten, speziellen biologischen Aktivität und dem Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen sind zur Stimulierung von zentralen Dopaminrezeptoren geringere Dosen als zur Stimulierung der peripheren Rezeptoren erforderlich.
Zur Erzielung einer dopaminergen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren, im allgemeinen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, in einer nicht toxischen, die gewünschte Wirkung hervorrufenden Menge intern verabfolgt. Als Verabfolgungswege kommen alle Wege in Frage, die einen Transport der Wirkstoffe zu den zu stimulierenden Dopaminrezeptoren gewährleisten, beispielsweise die orale oder parenterale Verabfolgung, wobei die orale Verabfolgung bevorzugt wird. Vorzugsweise werden mehrmals gleiche Dosen verabfolgt, beispielsweise 2- oder 3mal täglich bei einer täglichen Dosierung von etwa 50 mg bis etwa 2 g. Bei der Anwendung dieses Verfahrens wird eine hypotensive, diuretische oder Antiparkinsonismus-Aktivität mit einem Minimum an Nebenwirkungen erzielt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
200 g (1,32 Mol) Isovanillin werden in 1200 ml Chloroform suspendiert. Sodann werden 103 g (1,45 Mol) Chlor, gelöst in Tetrachlorkohlenstoff, in 3 Anteilen von je 500 ml zugegeben. Die Suspension wird während der Zugabe heftig gerührt. Dabei wird die Reaktion mit einem Wasserbad auf etwa 25°C gehalten. Die Suspension wird 22 Minuten nach beendeter Chlorzugabe gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Methanol kristallisiert und aus Isopropanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 98,7 g (40 Prozent d. Th.) 2-Chlor-3-hydroxy-4-methoxybenz­ aldehyd vom F. 204 bis 206°C.
189,3 g (1,02 Mol) dieses Aldehyds werden in 1 Liter wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und mit 350 g Kaliumcarbonat versetzt. Sodann werden innerhalb von 20 Minuten 145 ml (124 g, 1,54 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt. Sodann werden 70 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird weitere 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird sodann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird gewonnen und aus Essigsäure/Wasser (800/50 ml) kristallisiert. Eine zweite Ausbeute erhält man aus der Mutterlauge. Nach dem Trocknen erhält man 180 g (90 Prozent d. Th.) 2-Chlor-3,4-dimethoxybenzaldehyd vom F. 69 bis 70°C.
180 g (0,9 Mol) Dimethoxybenzaldehyd werden in 500 ml warmer Essigsäure gelöst. Sodann werden 61 g (0,8 Mol) Ammoniumacetat und anschließend 160 ml Nitromethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden heftig auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird Wasser bis zum Trübungspunkt zugesetzt, wobei noch erwärmt wird. Nach dem Abkühlen der Lösung wird die Glaswand mit einem Glasstab gekratzt. β-Nitrostyrol beginnt als Öl auszufallen und kristallisiert sodann. Anschließend wird die Lösung gekühlt. Die gelben Kristalle werden gewonnen und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 175 g (80 Prozent d. Th.) 2-Chlor-3,4-dimethoxy-b-nitrostyrol vom F. 88 bis 91°C.
80 g (0,33 Mol) des Nitrostyrols werden in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. In einem 5 Liter fassenden Dreihalskolben, der getrocknet und mit Argon gespült worden ist, werden 260 ml (0,36 Mol) einer 3,7 m Lithiumaluminiumhydridlösung gegeben.
Sodann wird mit 500 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt. Die Nitrostryrollösung wird sodann in einem feinen Strahl zugesetzt. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt, so daß die Reaktionswärme für ein leichtes Rückflußkochen des Diäthyläthers sorgt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und anschließend vorsichtig durch aufeinanderfolgende Zugabe von 36 ml Wasser, 36 ml einer 10prozentigen Natriumhydroxidlösung und 108 ml Wasser aufgearbeitet, wobei das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt wird.
Der Niederschlag wird gesammelt, gründlich mit Diäthyläther gewaschen und verworfen. Das Diäthyläther/Tetrahydrofuran-Gemisch wird eingedampft.
Die vorstehende Umsetzung wird mit 83 g Nitrostyrol wiederholt. Die beiden Rohprodukte werden vereinigt und bei 0,5 Torr destilliert. Das Produkt mit einem Siedebereich von 142 bis 155°C (80 g) erweist sich dünnschichtchromatographisch als reines 2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin.
25,7 g (0,12 Mol) Phenäthylamin werden in einem Ölbad auf 115°C erwärmt. 14,4 g (0,12 Mol) Styroloxid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf etwa 30°C wird ein 2 : 1-Gemisch aus Petroläther und Aceton zugegeben, um das Öl in Lösung zu bringen. 15 g (37 Prozent d. Th.) N- [(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)]-N-[2-(2′-chlor-3′,4′-dimethoxyphenyl)- äthyl]-amin vom F. 100 bis 101°C kristallisieren aus.
15 g (0,445 Mol) Hydroxyphenäthylamin werden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 4,05 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Großteil der Trifluoressigsäure abgestreift. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, mit einer 10prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthyläther wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,0 g 6-Chlor-7,8-dimethoxy-1- phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin als Feststoff vom F. 115 bis 121°C.
Der verbleibende Diäthyläther wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Man erhält 3,2 g Hydrochlorid vom F. 234 bis 236°C (Gesamtausbeute 62 Prozent d. Th.). Das Dimethoxy-Derivat wird unter Verwendung von Bortribromid in 77prozentiger Ausbeute zum 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 259 bis 260°C übergeführt.
Beispiel 2
280 g (0,75 Mol) 7,8-Dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin werden in 1700 ml Essigsäure gelöst. Sodann werden 280 g (1,75 Mol) Brom in einem dünnen Strahl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag, der sich nach 1 Stunde bildet, wird gewonnen und mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird er in siedendem Methanol gelöst und zur Beseitigung von überschüssigem Brom mit Aceton versetzt. Aus dem Methanol kristallisiert 6-Brom-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid. Aus der Mutterlauge erhält man durch Zusatz von Diäthyläther eine zweite Ausbeute. Die Gesamtausbeute beträgt 298 g (77 Prozent d. Th.) und der F. 236 bis 238°C. Die Bromierung kann auf beliebige 7,8-Dialkoxy- oder -alkanoyloxybenzazepine mit einer freien 6-Stellung angewendet werden.
Das Hydrobromid wird in einem Gemisch aus überschüssiger 10prozentiger Natriumhydroxidlösung und Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält eine feste Base, die aus Toluol/Hexan kristallisiert. Der F. beträgt 125 bis 128°C und die Ausbeute 238 g (97 Prozent d. Th.).
12 g (0,033 Mol) der Base werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -15°C abgekühlt. Sodann werden 15,4 ml (16 Mol) Bortribromid vorsichtig zugegeben. Die Umsetzung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Sodann wird das Lösungsmittel abgestreift und der Kolben auf -15°C gekühlt. Zur Zersetzung der Bortribromid-Komplexe wird wasserfreies Methanol zugegeben, das anschließend abgestreift wird. Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert und sodann zur Unterstützung der Trocknung der Verbindung in Acetonitril gekocht. Die Ausbeute an 6-Brom-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydr-obromid nach Trocknung unter vermindertem Druck beträgt 10,26 g (75 Prozent d. Th.) und der F. 240 bis 242°C.
Beispiel 3
13 g (0,0355 Mol) 6-Brom-7,8-dimethoxy-1-phenyltetrahydrobenzazepin werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Sodann werden 10 g (0,07 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und anschließend 4,2 ml (0,0355 Mol) Benzylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und das Filtrat abgestreift. Das erhaltene Öl wird in Diäthyläther gelöst, filtriert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der kristalline Niederschlag des N-Benzylderivats wird abfiltriert und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert. Der F. beträgt 160 bis 165°C.
Der Feststoff wird sodann in Methylenchlorid gelöst und 2mal mit überschüssiger 10prozentiger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Das Lösungsmittel wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Benzol gelöst. Das Benzol wird zur azeotropen Entfernung von Wasser destilliert. Nach einer Wiederholung dieses Vorgehens wird das Öl an eine Vakuumpumpe angeschlossen, um das Benzol zu entfernen. Man erhält 12,5 g (80 Prozent d. Th.) N-Benzyl- 6-brom-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.
12,5 g (0,277 Mol) 6-Brombenzyl-Derivat werden durch Umsetzung mit n-Butyllithium in Diäthyläther in das 6-Lithiumsalz, das ein wichtiges Zwischenprodukt darstellt, übergeführt. 29 ml (2,2 m, 0,064 Mol) n-Butyllithium werden mittels einer Spritze unter Argonatmosphäre in einen Dreihalskolben gegeben. Sodann wird mit wasserfreiem Diäthyläther auf das 3- oder 4fache Volumen verdünnt und in einem Trockeneis/Propanol-Bad auf -78°C abgekühlt. Die Benzylverbindung wird in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther in einem dünnen Strahl innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei -78°C gerührt und sodann mit 13 g (0,0554 Mol) Hexachloräthan in 75 ml Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag löst sich sofort.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die Ätherphase wird zurückbehalten. Die wäßrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther erhält man einen Niederschlag, der zunächst aus Äther/Methanol und dann aus Essigsäureäthylester kristallisiert wird. Man erhält 9,4 g (80 Prozent d. Th.) 3-Benzyl-6-chlor-7,8- dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 201 bis 205°C.
5,33 g (0,013 Mol) der N-Benzylverbindung werden durch Extraktion einer alkalisch gemachten Lösung des Hydrochlorids mit Methylenchlorid vom Hydrochlorid befreit. Das Methylenchlorid wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst. Sodann wird zur azeotropen Entfernung von verbleibendem Wasser abgestreift. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst.
1,53 g (0,144 Mol) Bromcyan werden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst und auf 55°C erwärmt. Die N-Benzylverbindung wird tropfenweise in Bezon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile abgestreift. Der verbleibende Feststoff wird mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 4,0 g (89 Prozent d. Th.) des N-Cyanoderviats vom F. 149 bis 151°C.
4,0 g (0,127 Mol) dieses Materials werden in einer Lösung von 50 ml Essigsäure, 6 ml konzentrierter Salzsäure und 31 ml Wasser gelöst. Sodann wird über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. Anschließend werden die Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wird in heißem Methanol gelöst. Nach Zusatz von Diäthyläther erhält man 3,85 g (90 Prozent d. Th.) kristallines 6-Chlor-7,8- dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 241 bis 245°C.
3,27 g (0,0103 Mol) des Hydrochlorids werden in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird alkalisch gemacht und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird sorgfältig getrocknet und mit einem Methanol-Eisbad auf -15°C gekühlt. Hierauf werden 4 ml Bortribromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Tribromid abgestreift und der Kolben auf -78°C gekühlt. Anschließend wird vorsichtig Methanol zugegeben, bis sich das gesamte Material löst. Das Methanol wird abgestreift und der Rückstand aus heißem Wasser kristallisiert. Die Kristalle werden 1 Stunde in wasserfreiem Acetonitril gekocht und sodann gewonnen. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepin-hydrobromid vom F. 256 bis 260°C in einer Ausbeute von 56 Prozent d. Th.
Beispiel 4
1,0 g 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenäthylamin werden mit 0,70 g p-Methoxystyroloxid auf die vorstehend beschriebene Weise zu Hydroxyphenäthylamin vom F. 118,5 bis 121°C umgesetzt. Diese Verbindung (2,16 g) wird bei Raumtemperatur in 15 ml Trifluoressigsäure mit einem Gehalt an 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure gerührt. Nach dem Aufarbeiten auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man nach Reinigung an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit Chloroform und einem Gemisch aus Chloroform und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel 0,78 g des gewünschten 6-Chlor-7,8-dimethoxy-1-p-methoxyphenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepins.
0,87 g (2,50 mMol) des erhaltenen Produkts werden in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und in einem Eis/Methanolbad gekühlt und tropfenweise mit 12,5 ml (25,0 mMol) Bortribromid in Methylenchlorid versetzt. Nach 4stündigem Rühren wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, wobei sorgfältig Methanol zugesetzt wird. Nach Kristallisation aus Methanol/Essigsäureäthylester erhält man 0,37 g 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 215°C.
Die Base wird aus dem Hydrobromid unter Verwendung einer Natriumcarbonatlösung in 85prozentiger Ausbeute gewonnen. Durch Behandlung der Base in Methanol/Tetrahydrofuran mit verschiedenen Säuren erhält man die folgenden Salze: dl-Tartrat, Acetat, Fumarat, Hydrochlorid, Sulfat und das am besten wasserlösliche Methylsulfonat.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 4,5 g 6-Chlor-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin, 0,02 ml n-Butylbromid und 0,02 Mol Kaliumhydroxid wird in 120 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, in Essigsäureäthylester aufgenommen und zur Entfernung der anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-n-Butyl-6-chlor-7,8-dimethoxy-1-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.
0,01 Mol des 3-n-Butylbenzazepins werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und tropfenweise bei -10°C mit 0,032 Mol Bortribromid versetzt. Die Lösung auf auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das überschüssige Bortribromid wird durch tropfenweise Zugabe von Methanol unter Eiskühlung zersetzt. Die kalte Lösung wird zur Entfernung von Bromwasserstoff auf einem Dampfbad unter Rückfluß erwärmt und anschließend eingedampft. Man erhält 3-n-Butyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 9,7 g Natriumhydrid, 38 g Trimethylsulfoniumjodid und 25,2 g (0,185 Mol) o-Methoxybenzaldehyd wird zu o-Methoxystyroloxid umgesetzt.
Ein Gemisch aus 34 g 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyläthylamin und 28 g o-Methoxystyroloxid wird unter Argon auf einem Dampfbad über Nacht gerührt. Durch Kühlen und Rühren erhält man N-[2-(2-Chlor- 3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-äthylamin als Produkt.
Eine Lösung von 5 g des vorstehend erhaltenen Äthylamins in 35 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird unter Argon 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und das Hydrobromid in die freie Base übergeführt, wobei Hydrogencarbonat und Carbonat in Wasser bei einem pH-Wert von 8,5 verwendet werden. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Die erhaltene freie Base wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man erhält 6-Chlor- 7,8-dihydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-- hydrochlorid.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 42,0 g 57prozentigem in Öl dispergiertem Natriumhydrid und 700 ml Dimethylsulfoxid wird 1 bis 1½ Stunden bei 70 bis 75°C gerührt. Sodann wird die Lösung unter Stickstoff mit 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt und auf 0°C gekühlt. Hierauf werden portionsweise 200 g (1,0 Mol) Trimethylsulfoniumjodid zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wird. Anschließend wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 70,4 g (0,50 Mol) o-Chlorbenzaldehyd in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält o-Chlorstyroloxid.
Eine Lösung von 27,5 g N-Benzyl-2-chlor-3,4-dimethoxyphenyläthylamin und 23,3 g (0,15 Mol) m-Chlorstyroloxid in 500 ml Methanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Das als Rückstand erhaltene N-Benzyl-N-[2-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl)- äthyl]-2-hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-äthylamin wird ohne weitere Reinigung reduziert. 0,01 Mol dieser Probe werden in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther angesäuert, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Dieses wird in 90 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch aus 0,5 g Palladium-auf-Aktivkohle in 10 ml Essigsäureäthylester gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur und 4,2 kg/cm² hydriert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält N-[2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hydroxy-2- (2-chlorphenyl)-äthylamin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 6,0 g (0,0161 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin- hydrobromid.
Beispiel 8
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 erhält man unter Verwendung von 42,0 g einer 57prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, 200 g (0,1 Mol) Trimethylsulfoniumjodid und 70,4 g (0,50 Mol) o-Brombenzaldehyd o-Bromstyroloxid.
In ähnlicher Weise werden 2,71 g N-Benzyl-2-chlor-3,4-dimethoxy­ phenäthylamin und 2,33 g (0,015 Mol) o-Bromstyroloxid in Methanol zu N-Benzyl-N-[2-(2-chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-2-hydroxy- 2-(2-bromphenyl)-äthylamin umgesetzt. Das letztgenannte Produkt wird in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Dieses wird in 90 ml Methanol gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur über 1 g 10%-Palladium-auf-Aktivkohle in 10 ml Essigsäureäthylester hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es verbleibt N-[2-(2- Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hydroxy-2-(2-bromphenyl)- äthylamin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 4,0 g des vorstehenden Hydrochlorids in 250 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 6-Chlor- 1-(2-bromphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- hydrobromid.
Bei Verwendung von Trifluormethyl-, Fluor- oder Methylstyroloxid erhält man Verbindungen der Erfindung, die die entsprechend substituierten 1-Phenylreste aufweisen.
Beispiel 9
Eine Lösung von 3,7 g 6-Chlor-7,8-dimethoxy-1-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin in 15 ml Ameisensäure und 10 ml Formaldehyd wird 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und mit 20 ml 6 n Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird wiederum zur Trockne eingedampft, wobei man eine Flüssigkeit erhält. Diese wird mit 20 ml 10prozentiger Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft. Man erhält 6-Chlor-7,8-dimethoxy-3- methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.
2,6 g des vorstehend erhaltenen 3-Methylbenzazepins werden in 120 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und bei -10°C tropfenweise mit 6,8 g (0,027 Mol) Bortribromid versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das überschüssige Bortribromid wird mit Methanol zersetzt, das tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt wird. Sodann wird die Lösung auf einem Dampfbad zur Entfernung von Bromwasserstoff unter Rückfluß erwärmt und hierauf zur Trockne eingedampft. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 247 bis 249°C.
Beispiel 10
4,0 g 3-Benzyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin (hergestellt aus dem 3-unsubstituierten Benzazepin durch Umsetzung mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Eiswasser versetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester verrieben. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein Öl. Dieses wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt, wodurch 3-Benzyl-6-chlor-7,8-diacetoxy-1-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid ausgefällt wird.
3,5 g der vorstehenden Diacetoxyverbindung werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g 10%-Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50°C in einer Parr-Apparatur bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm² hydriert. Das nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Filtrat wird eingedampft. Man erhält 6-Chlor-7,8-diacetoxy-1-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid.
Ferner werden 10 g 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrobromid in Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit einer stöchiometrischen Menge an Acetylchlorid umgesetzt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands erhält man das gewünschte Diacetoxyderivat.
Bei Verwendung von anderen Alkanoylanhydriden oder -chloriden erhält man verschiedene 7,8-Alkanoylderivate.
Beispiel 11
Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur N-Alkylierung werden unter Verwendung von 6-Chlor-7,8-dimethoxy-1-phenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin als Modellverbindung die N-Allyl-, N-Butyl-, N-Amyl- und N-3,3-Dimethylallyl-Derivate hergestellt. Durch Hydrolyse der Methoxygruppen auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man die aktivere 6-Chlor-7,8-dihydroxy- Verbindung.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 4,84 g einer 50prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird 80 Minuten bei 65 bis 70°C gerührt. Nach Verdünnung mit 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird das Gemisch auf 0°C gekühlt, wobei eine Lösung von 19,0 g (0,093 Mol) Trimethylsulfoniumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt wird. Anschließend wird eine Lösung von 12,6 g (0,0928 Mol) m-Anisaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran rasch zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C und 1½ Stunden bei 25°C gerührt und anschließend in 1½ Liter Eis/Wasser-Gemisch gegossen und gründlich mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 13 g rohes Epoxid. Dieses wird mit 13,0 g 2-(2-Chlor-3,4- dimethoxyphenyl)-äthylamin vermischt und 4 Stunden auf 110°C erwärmt. Das Produkt wird an Kieselgel mit Chloroform mit einem Gehalt an 3 Prozent Methanol chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden aufgearbeitet. Man erhält 1,9 g N-[2-(2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hydroxy-2-(m-methoxyphen-yl)- äthylamin vom F. 95,5 bis 96,5°C.
Die p-Chlorphenyl-Verbindung weist einen F. von 99 bis 100°C und die p-Methylphenyl-Verbindung einen F. von 117 bis 118°C auf.
1,7 g des m-methoxysubstituierten Hydroxyphenäthylamin-Zwischenprodukts werden 3 Stunden in 25 ml einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff auf 135 bis 140°C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol/2-Propanol gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel eingedampft. Der erhaltene bernsteinfarbene Sirup wird in Acetonitril/2-Propanol aufgenommen. Nach Zugabe von Diäthyläther scheidet sich ein weißer Feststoff ab. Nach Umkristallisation aus Acetonitril/Diäthyläther erhält man 1,2 g 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-(m-hydroxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 195 bis 200°C.
Die p-Chlorphenyl-Verbindung weist einen F. von 243 bis 246°C und die p-Methylphenyl-Verbindung einen F. von 250 bis 253°C auf.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 8,0 g 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenäthylamin und 5,25 g m-Trifluormethyl-α-methoxyphenäthylbromid wird 2½ Stunden auf 100 bis 105°C erwärmt. Das Produkt wird zwischen Essigsäureäthylester und einer 5prozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird entfernt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 350 g Kieselgel gegeben, wobei Chloroform mit einem Gehalt an 1 bis 2 Prozent Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Das erhaltene Produkt stellt ein Öl dar, dessen Hydrochlorid bei 200 bis 202°C schmilzt. 2,5 g der Base in Ölform werden mit 50 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure erwärmt und auf die vorstehende Weise aufgearbeitet. Man erhält 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-(m-trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-- 1H-3-benzazepin-hydrobromid vom F. etwa 250°C.
5 g 6-Brom-7,8-dimethoxy-1-phenyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin (hergestellt durch Umsetzung von Trifluoressigsäureanhydrid in Bezol mit der N-Wasserstoffverbindung) werden mit einem Überschuß an Butyllithium in Diäthyläther gemäß Beispiel 3 zum 6-Lithiumsalz-3-Butyllithium-Addukt umgesetzt. Dieses Zwischenprodukt wird ohne Isolation mit Jod umgesetzt. Nach Hydrolyse mit Wasser erhält man 6-Jod-7,8-dimethoxy- 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 2 mit Bortribromid behandelt. Man erhält das 7,8-Dihydroxyderivat.
Wasserfreies Dimethylformamid wird durch 4maliges Evakuieren und Füllen des evakuierten Kolbens mit Argon von Sauerstoff befreit. 2-Chlor- 3,4-dihydroxybenzaldehyd wird zugegeben und gelöst, während die Lösung und der Kolben noch einmal von Sauerstoff befreit werden. Dibrommethan, Kaliumcarbonat und Kupfer(II)-Oxid werden zugesetzt. Die Lösung wird ein weiteres Mal von Sauerstoff befreit. Das Reaktionsgemisch wird sodann 2 Stunden unter Argon auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter Rühren in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Suspension wird 4mal mit Äther extrahiert. Der Äther wird 3mal mit Wasser rückextrahiert. Sodann wird die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-Chlor-3,4-methylendioxybenzaldehyd.
Diese Verbindung wird mit Nitromethan kondensiert. Das erhaltene Nitroäthylen wird zum Phenäthylamin reduziert. Diese Verbindung wird mit p-Methoxystyroloxid kondensiert. Das erhaltene α-Hydroxyphenäthylamin- Zwischenprodukt wird 18 Stunden bei Raumtemperatur mit überschüssiger Trifluoressigsäure umgesetzt. Man erhält 6-Chlor- 7,8-methylendioxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin. Diese Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von Bortrichlorid gespalten. Man erhält 6-Chlor-7,8- dihydroxy-1-p-methoxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin.
Beispiel 14
1,0 g 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrobromid (Beispiel 4) wird in 200 ml Trifluoressigsäure aufgeschlämmt und sodann mit 1,29 ml Acetylbromid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann 2 Stunden gerührt. Der nach dem Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird in Benzol aufgenommen und eingeengt. Man erhält einen Feststoff, der aus Essigsäureäthylester/Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 0,77 g 6-Chlor-7,8-diacetoxy-1- (p-acetoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 214,5 bis 217°C.
Beispiel 15
Gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-phenyl-3-α-thenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzazepin-hydrochlorid,
F. 237 bis 240°C;
6-Brom-7,8-dihydroxy-1-(p-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrobromid,
F. 254°C (Zers.);
6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-(m-methylphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid,
F. 263 bis 265°C;
3-Allyl-6-chlor-7,8-dihydroxy-1-(m-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-- 1H-3-benzazepin-hydrochlorid,
F. 270 bis 273°C;
6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-(m-trifluormethylphenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid,
F. 264 bis 266°C;
6-Chlor-1-(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrobromid,
F. 263 bis 265°C;
3-Allyl-6-chlor-1-(m-chlorphenyl)-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrobromid,
F. 258 bis 260°C.
Beispiel 16
Gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren werden ferner folgende Zwischenprodukt hergestellt:
3-Allyl-6-chlor-1-(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrochlorid,
F. 192 bis 194°C;
6-Chlor-1-(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepin-hydrochlorid,
F. 160 bis 163°C;
6-Chlor-1-(m-chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-- 1H-3-benzazepin-fumarat,
F. 197 bis 199°C;
6-Chlor-7,8-dimethoxy-1-(m-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-hydrochlorid,
F. 136 bis 140°C;
6-Chlor-7,8-dimethoxy-3-methyl-1-(m-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-- 1H-3-benzazepin-fumarat,
F. 185 bis 187°C;
3-Allyl-6-chlor-7,8-dimethoxy-1-(m-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-- 1H-3-benzazepin-hydrochlorid,
F. 175 bis 180°C.
Wie vorstehend erwähnt, ist 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-(p-hydroxyphenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin ein äußerst aktiver peripherer dopaminerger Wirkstoff. Sein ED₁₅-Wert beträgt 0,3 µg/kg im Vergleich zu 3,5 für die entsprechende Deshydroxyverbindung. Somit weist diese Verbindung im Vergleich zur entsprechenden 1- Phenyl-Verbindung etwa die 10-fache Aktivität auf. Beim Phosphat- Mannit-Nieren-Clearence-Test am Hund ist sie in Dosen von 10 und 20 mg/kg bei oraler Verabfolgung aktiv, während sie bei intraperitonealer Gabe von 10 mg/kg beim Rotationstest bei Ratten keine Aktivität zeigt.
6-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-hydrobromid weist beim Rotationstest an Ratten einen RD₅₀₀-Wert von 0,03 mg/kg (intraperitoneal) auf. Der RD₁₀₀₀-Wert beträgt 1,79 mg/kg (oral) unter verminderter Wirkung auf die Nierendurchblutung oder den Gefäßwiderstand. Auch hier liegt im Vergleich zur entsprechenden 1-Phenyl-Verbindung eine etwa 10-fache Aktivität als zentraler dopaminerger Wirkstoff vor.

Claims (5)

1. Trisubstituierte 6-Halogen-7,8-oxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine der allgemeinen Formel I in der
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Thienylmethylrest,
R₁ ein Halogenatom,
R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Acetoxygruppe bedeuten,
sowie deren Salze mit Säuren.
2. 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-p-hydroxyphenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin und dessen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel III in der
    X eine Hydroxylgruppe bedeutet, R und R₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
    R₂ und R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und
    R₄ mit Ausnahme der Hydroxylgruppe eine der in Anspruch 1 angegebenen Gruppen bedeutet,
    cyclisiert,
  • (2) vorhandene niedere O-Alkylreste entfernt,
  • (3) gewünschtenfalls, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, in die erhaltene Verbindung einen der übrigen Reste R einführt,
  • (4) gegebenenfalls das erhaltene Produkt einer O-Alkanoylierung unterwirft und
  • (5) gegebenenfalls ein Salz bildet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (2) zur Spaltung der niederen O-Alkylreste Bromwasserstoffsäure, Bortrichlorid oder Bortribromid verwendet.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Induktion einer dopaminergen Wirkung.
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