DE2607305A1 - 6-oxo-7-substituiert- und -7,7-disubstituiert-6h-indeno eckige klammer auf 5,4-b eckige klammer zu furan(und thiophen) carbonsaeuren - Google Patents

6-oxo-7-substituiert- und -7,7-disubstituiert-6h-indeno eckige klammer auf 5,4-b eckige klammer zu furan(und thiophen) carbonsaeuren

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Description

Die Erfindung betrifft bestimmte Indenofurane und Indenothiophene mit diuretisch-saluretischer, urikosurischer und antihypertonischer pharmakologischer Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende, sowohl für die Human- als auch für die Veterinärmedizin geeignete Arzneimittel, welche sich zur Behandlung von mit dem Elektrolyt-Ungleichgewicht und der KLüssigkeitsretention verbundenen Krankheitserscheinungen (wie Hypertonie-bedingten Ödemen) eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die allgemeine Pormel I dargestellt werden:
in der die punktierte Linie die 1,2-gesättigten oder -ungesättigten Varianten anzeigt, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R ein Aryl- oder substituierter Arylrest oder eine Thienyl- oder substituierte Ihienylgruppe ist, E einen Hieder-alkylrest darstellt, X einen Eieder-alkylrest
ρ oder ein Halogenatom bedeutet und X ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder ein Meder-alkylrest ist.
Unter die Erfindung fallen auch die Salze, Ester und Amide der vorgenannten Verbindungen.
Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nachstehend kollektiv als "Indenofurane" bezeichnet.
Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame diuretische, saluretische und urikosurische Mittel darstellen, welche sich für die Behandlung von mit der Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention verbundenen Zuständen bei der Hypertonietherapie eignen. Wenn man die Verbindungen in therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln verabfolgt, wird die Harnsäurekonzentration im Körper beim Vorbehandlungsniveau gehalten oder sogar herabgesetzt.
Zahlreiche herkömmliche Diuretika und Saluretika neigen zur Verursachung von Hyperurikämie, bei der es zu einer Harnsäure- und/oder Hatriumuratausscheidung im Körper kommen kann. Diese
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kann zu leichten oder schweren Erscheinungsformen von Gicht führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nunmehr (sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin) in wirksamer Weise und ohne Gichtverursachungsgefahr für diuretische und saluretische Behandlungszwecke eingesetzt werden. In geeigneten Dosen wirken die Verbindungen der Erfindung sogar als Urikosurika.
Die Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, Indenofurane des vorstehend generell beschriebenen Typs, Methoden zur Herstellung derartiger Verbindungen sowie solche Indenofurane enthaltende Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.
Zur Erläuterung können die erfindungsgemäßen Indenofurane (allgemeine Formel I) im einzelnen durch die allgemeinen Formeln II und III dargestellt werden.
(ID
(III)
2 1 In den allgemeinen Formeln II und III haben A» X , X , R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden jene Indenofurane» bei denen A ein Sauerstoffatom ist, R einen Arylrest (wie eine Phenylgruppe), einen substituierten Arylrest (wobei der Substituent ein Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom ist), eine Thienylgruppe oder eine substituierte Thienylgruppe (wobei der Substituent ein Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom ist) bedeutet, R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis
Β 0 9 B 3 6 f 1 0 1 4
etwa 6 Kohlenstoffatomen, darstellt, X ein Fieder-alkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom (wie ein Chlor-, Fluor oder Bromatom) ist und X ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder ein Ealogenatom (wie ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom) bedeutet.
Besonders bevorzugt werden jene Indenofurane, bei denen A ein Sauerstoffatom, R eine Phenyl-, p-Chlorphenyl- oder Thienylgruppe, R. einen Meder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X ein Chloratom oder eine Methylgruppe
und X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe darstellen.
Von den nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bevorzugt: Von den Salzen die Ammoniumsalze, die von Aminen abgeleiteten Salze und die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze; von den Estern jene mit niederen Alkanolen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; und von den Amiden jene, die sich von Mono- und Di-nieder-alkylaminen und Heteroaminen, wie Piperidin oder Morpholin, ableiten.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Indenofurane erfolgt im wesentlichen nach zwei Methoden, denen die Reaktionsschemata B und C zugrunde liegen.
Als Ausgangsmaterial beim Reaktionsschema B dient ein passend substituiertes 5-Methoxyindanonderivat mit einer der allgemeinen Formeln Ha oder Hb
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(Ha)
(lib)
12 1
in denen X1X1R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Synthese typischer Indanone der allgemeinen Formel Ha ist in der BE-PS 806 036 beschrieben. Die Indanone der allgemeinen Formel Hb werden aus einem passend substituierten Anisol durch Friedel-Crafts-Reaktion und anschließende modifizierte Mannich-Reaktion und Cycloalkylierung gemäß Reaktionsschema A hergestellt. Letzteres kann generell wie folgt dargestellt werden:
Reaktionsschema A
+ RCH2COZ (Ib)
AlCl3 CH3
£ch3)2n]2
(Ic) CH „
(Hb)
(Id)
€0983 6/1OU
Gemäß Reaktionsschema A wird ein passend substituiertes Anisol (la) nach Friedel-Crafts mit einem Carbonsäurehalogenid (Ib) (wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet) zum 4-Acylderivat (Ic) umgesetzt. Beispiele für zur Umsetzung geeignete Katalysatoren sind Aluminiumchlorid und Zinnchlorid. Die Reaktionstemperatur und die Art des verwendeten Lösungsmittels sind nicht ausschlaggebend; es kann vielmehr jedes beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden» welches sich gegenüber den Acylhalogenid/Anisol-Reaktionskomponenten inert verhält. Mit Rücksicht darauf eignen sich als Lösungsmittel beispielsweise aliphatisch^ und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan und Cyclohexan, Schwefelkohlenstoff und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylendichlorid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen von O0C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels; man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelkohlenstoff bei O0C.
Bas Eriedel-Crafts-Umsetzungsprodukt (ic) wird nach einer modifizierten Mannich-Reaktion, bei der die Verbindung (Ic) in Gegenwart von Essigsäureanhydrid mit Bis-(dimethylamine)-methan zur Umsetzung gebracht wird, in das 2'-Methylenderivat (Id) übergeführt. Durch Cycloalkylierung der Verbindung (Id) in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Schwefel-, Trifluoressig- oder Polyphosphorsäuref erhält man die Verbindung (lib).
Das Reaktionsschema B kann generell wie folgt dargestellt werden:
- 6 609838/10U-
15722
Reaktionsschema B
(lib)
R1
(lld)
Clais en-Umlagerung
Pyridin»HCl oder AlCU
CH2=CH-CH2Br
CH2=CH-CH2O
(lie)
R1
CH=CH
(Hf)
Persäure
(Hg)
CH2CH-CH2
O HOCH,
(Hh)
Χ' 0
Oxidation
(II)
■SO983S/10H
Gemäß Reaktionsschema B wird ein passend substituiertes Indanon (Ha) mit Hilfe eines Diaryl j odoniumhalogenids ([EJpJZ , wobei Z ein Halogenatom , insbesondere ein Jododer Bromatom, darstellt), zu einer Verbindung (lic) aryliert. Fach einer Alternativmethode wird eine "Verbindung (lib) analog mit einer Verbindung R Z alkyliert. Durch Umsetzung der Verbindung (lic) mit Pyridin-hydrochlorid oder Aluminiumchlorid in einem inerten Lösungsmittel erhält man das Indanon (lld).
Das Indanon (lld) wird dann mit Allylbromid zum entsprechenden 5-Allyläther (lie) umgesetzt. Das Allylbromid wird zweckmäßig im Überschuß eingesetzt; es kann die !"unktion des Reaktions-lösungsmittels erfüllen. Man kann auch andere Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, daß sie den gewünschten Reaktionsablauf nicht stören; Beispiele dafür sind Äthanol und Dimethylformamid. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie eines Natriumalkoxids oder von Kaliumcarbonat, bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa 10O0C durchgeführt. Sie ist nach etwa 30 Min. bis etwa 2 Std«, im. wesentlichen abgeschlossen. Die zum 4-Allylderivat (Hf) führende Claisen-Umlagerung wird durch fortgesetztes Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa bis etwa 2200C vorgenommen. Nach einer Alternativmethode isoliert man das 5-Allyloxyderivat , löst es in einem Lösungsmittel, wie ΙΓ,Ν-Dimethylanilin oder Ν,ΙΤ-Diäthylanilin, und erzeugt das 4-Allylderivat (Hf) durch 30 Min. bis 4 Std. langes Erhitzen auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Ind eno furans truktur (Hh) wird aus dem 4-Allylderivat (Hf) dadurch erzeugt, daß man letzteres mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, Chloroform oder Essigsäure, bei Temperaturen von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt; dabei geht das zunächst entstehende Epoxid (Hg) durch Ringschluß in die
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Verbindung(llh.)über. Durch. Oxidation des hydroxymethylsubstituierten Indenofurans (Hh) erhält man die erfindungsgemäßen Indenofurane (II). Zur Oxidation verwendet man zweckmäßig Oxidationsmittel, wie Chromsäure oder Kaliumpermanganat. Die Eeaktionstemperatur liegt zweckmäßig im Bereich, von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Das Reaktionsschema B eignet sich sehr gut für die Synthese der gesättigten Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. gener mit der allgemeinen Formel II.
Das Reaktionsschema C eignet sich insbesondere für die Synthese der 1,2-ungesättigten Varianten, d.h. der Verbindungen mit der allgemeinen Formel III; die gesättigten 1,2,7»8-Tetrahydroderivate lassen sich daraus leicht durch Reduktion herstellen. Ausgangsverbindung beim Reaktionsschema C ist eine passend 6,7-disubstituierte Benzofuran(oder benzothiophen)-2-carbonsäure der allgemeinen Formeln IHa bzw. IHb ■
(lila)
HOC
(nib)
2 1
in denen X und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Derartige Benzofuran- und Benzothiophenderivate sind bekannt und verfügbar; vgl. z.B. die USA-Patentschriften 3 627 785 und 3 651 094. Ansonsten können diese Verbindungen leicht nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die Benzofuranderivate (IHa) können z.B. in einfa-
— 9 _
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eher Yfeise aus einem passend in der Z- und 3-Stellung substituierten Phenol hergestellt werden, wobei man das Phenol in konzentrierter Schwefelsäure mit Äpfelsäure zum entsprechenden disubstituierten Cumarin umsetzt, welches nach Bromierung und anschließender Umsetzung mit äthanolischer Kalilauge das Benzofuranderivat (lila) liefert.
Das Reaktionsschema C kann generell wie folgt dargestellt werden:
Reaktionsschema C
Il
R-CH2-C-Z
3*
AlCl,
(Ilia) (IIIb)
HN(CH3)2-HC1
Paraformaldehyd
CH2
(IV)
(VI)
Cycloalkylierung
- 10 -
6 0 9 8 3 6 / 1 0 U
Gemäß Reaktionsschema C wird eine passend substituierte Benzofuran-2-carbonsäure (lila) oder Benzothiophen-2-carbonsäure (IHb) nach Friedel-Crafts mit einem Carbonsäur ehal ο genid (oder dem entsprechenden Säureanhydrid) der nachstehenden allgemeinen Formel
O
RCH2C-Z
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder Bromatom) darstellt, zum entsprechenden 5-Acylderivat der allgemeinen Formel IV
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, umgesetzt. Als Katalysatoren für die Umsetzung eignet sich z.B. Aluminiumchlorid und Zinn(IV)Chlorid. Die Reaktionstemperatur und die Art des verwendeten Lösungsmittels sind nicht ausschlaggebend; man kann vielmehr jedes beliebige Lösungsmittel verwenden, welches sich gegenüber den Acylhalogenid/Benzof uran (B enzothiophen)-Reaktionskomponenten inert verhält. Mit Rücksicht darauf eignen sich als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol, und Halogenkohl env/ass er stoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylendichlorid. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von O0C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.
- 11 -
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<l
Aus dem Friedel-Crafts-Reaktionsprodukt (IV) werden die 'Zwischenprodukte, aus denen die erfindungsgemäßen Indenofuran-Endprodukte durch. Cyclοalkylierung hergestellt werden, wie folgt erzeugt. Man stellt aus der Verbindung (IV) durch Umsetzung mit Paraldehyd und einem sek. Amin,wie (CHO2NH.HCl, über ein Mannich-Zwischenprodukt (V) ein 2'-Methylenderivat (VI) gemäß folgendem Reaktionsschema her:
Paraformaldehyd
(VI)
Das 2'-Methylenderivat (VI) wird aus dem Mannich-Zwischenprodukt (V) durch Behandlung mit wäßrigem Natriumbicarbonat Natriumacetat oder wasserfreiem Dimethylformamid erhalten.
Durch Cyclοalkylierung der auf diese Weise hergestellten Verbindungen (VI) erhält man die erfindungsgemäßen Indenofurane. Die Cyclοalkylierung erfolgt durch Umsetzung der genannten Verbindungen mit einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Bortrifluorid,
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"bei Temperaturen von etwa O "bis etwa 6O0C gemäß nachstehender Reaktionsgleichung:
(VI) Cycloalkylierung „ > HOC
(VII)
Aus den vorstehend "beschriebenen 1,2-ungesättigten Verbindungen können alle erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. Die 1,2-Dihydroverbindungen lassen sich in einfacher Weise durch Reduktion mit Natriumamalgam und Oxidation der erhaltenen Carbinole (welche ebenfalls diuretisch/saluretisch, urikosurisch und airfcihypertonisch wirksam sind) zur gewünschten Ketoform herstellen. Dieses Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema generell erläutert:
HOC
(VIII)
Oxidation
(IX)
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Die Reduktion wird zweckmäßig in überschüssiger wäßriger .Natriumbicarbonatlösung durchgeführt. Pur den vollständigen Reaktionsablauf sind bei O bis etwa 250C in der Regel 2 bis etwa 24 Std. erforderlich. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die Oxidation wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton oder Wasser, durchgeführt.
Die 7»7-disubstituierten Derivate lassen sich schließlich zweckmäßig durch Alkylierung der Verbindungen (VII) oder (IX) gemäß folgender genereller Reaktionsgleichung herstellen:
(D
12 1 In der obigen Reaktionsgleichung haben A, R , R, X und X sowie die punktierte Linie jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung, während Z ein Halogenatom, wie ein Brom-, Chlor- oder Jodatom, darstellt. Die Alkylierung wird dadurch vorgenommen, daß man zunächst das 7-substituierte Indenofuran mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalihydrid (z.B. Uatriumhydrid) oder einem Alkalialkoxid (z.B. Kalium-tert.-butylat) umsetzt (weitere verwendbare Basen sind z.B. Matriumamid und Lithiumamid). Das erhaltene Carbanion wird dann mit einem Alkylierungsmittel R Z zur Umsetzung gebracht. Man kann jedes beliebige Lösungsmittel, welches sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder
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nahezu inert verhält, verwenden. Beispiele für geeignete lösungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan, tert.-Butanol, Benzol und Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa 10O0C vorgenommen werden.
Die Erfindung umfaßt, wie erwähnt, auch die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze der Säuren (I). Beispiele dafür sind die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze sowie die von Aminen, wie primären und sekundären Aminen und quaternären Ammoniumhydroxiden,abgeleiteten Salze. Besonders bevorzugte Metallkationen sind die Alkaliionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkaliionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie Kationen anderer Metalle, wie Aluminium-, Eisen- oder Zinkionen.
Zur Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze eignen sich u.a. Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre Amine sowie quaternäre Ammoniumhydroxide, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, IT-Methylhexylamin, Benzylamin, a-Phenäthylamin, Äthylendiamin, Piperidin, 1-Methylpiperazin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Ithanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylglueamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Diese Salze eignen sich insbesondere für parenterale Lösungen, da sie in pharmakologisch geeigneten Medien, wie Wasser oder Äthanol, sehr gut löslich sind.
Ebenfalls unter die Erfindung fallen, wie erwähnt, die Ester und Amide der Verbindungen (i). Ihre Synthese erfolgt in herkömmlicher Weise. Die Ester lassen sich beispielsweise durch Umsetzung einer erfindungsgemäßen Indenofuran- oder Indenothiophen-2-carbonsäure mit einem Alkohol (z.B. einen niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol) herstellen. 'Die Amide können dadurch hergestellt werden, daß man eine
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solche Säure mit TMonylChlorid in das Säurechlorid überführt und dieses mit Ammoniak, einem passenden Mono-nieder-alkylamin, Di-nieder-alkylamin oder Heteroamin, wie Piperidin oder Morpholin, zur Umsetzung "bringt. Diese und andere gleichwertige Herstellungsmethoden für die Ester und Amide der Säuren (I) sind dem Fachmann durchaus geläufig. Soweit die genannten Derivate nicht-toxisch und physiologisch verträglich sind, stellen sie funktionelle Grleichwerte der entsprechenden erfindungsgemäßen freien Säuren dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom(e) (d.h. in 2- und 7-Stellung des Indenofuranrings) .Die Diastereomeren können in herkömmlicher Weise aufgespalten und-die optischen Antipoden, wie im folgenden beschrieben, getrennt werden. Die Erfindung umfaßt daher nicht nur die racemischen Indeno[5>4-bJ-furan-2-carbonsäure-Diastereomeren, sondern auch deren optisch aktive Antipoden.
Ob das eine oder andere (oder beide) der möglichen Diastereomeren entsteht, hängt weitgehend von der Struktur der Verbindung (Hg) sowie von den Reaktionsbedingungen, bei welchen der Furanring gebildet wird, d.h. den bei der Umwandlung von (Hg) in (Hh) herrschenden Bedingungen, ab. Niedrige Reaktionstemperaturen (z.B. von O0C bis Raumtemperatur) begünstigen die Bildung des oc-Diasteriomeren (vgl. Beispiel 1), während höhere Temperaturen (z.B. von 65 bis 1250C) die Bildung des ß-Diasteriomeren fördern (vgl. Beispiel 2). Wenn Gemische der beiden Diasteriomeren anfallen, kann man diese in herkömmlicher Weise auftrennen und identifizieren (beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation bzw. Chromatographie), da die Diasteriomeren genügend verschiedene Schmelzpunkte und Löslichkeitsparameter aufweisen.
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Die Auftrennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren kann dadurch erreicht werden, daß man ein Salz des racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wei (+)- oder (-)-Amphetamin, (-)-Cinchonidin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-a-Methylbenzylamin, (+)- oder (-)-a-(i-Naphthyl)-äthylamin, Brucin oder Strychnin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Benzol, Acetonitril, Nitromethan oder Aceton, erzeugt. Auf diese Weise "bilden sich in der Lösung zwei diastereomere Salze, die gewöhnlich eine unterschiedliche Löslichkeit im betreffenden Lösungsmittel aufweisen. Durch wiederholte Umkristallisation des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Enantiomeres. Die optisch reine Indeno[5»4-b]furan-2-carbonsäure wird durch Einwirkung einer Mineralsäure auf das Salz, Extraktion in Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des optisch reinen Antipoden erhalten.
Der andere optisch reine Antipode läßt sich im allgemeinen dadurch gewinnen, daß man eine andere Base zur Erzeugung des diastereomeren Salzes einsetzt. Es ist zweckmäßig, die teilweise in die Antipoden aufgespaltene Säure aus den Piltraten der Eeinigung des einen diastereomeren Salzes zu isolieren und diese Substanz mit Hilfe einer anderen optisch aktiven Base weiter zu reinigen.
Obwohl Diuretika aufgrund der vorgenannten günstigen therapeutischen Wirkungen häufig lebensrettend sind, weisen die meisten von ihnen den Nachteil auf, daß sie die Ausscheidung beträchtlicher Mengen von Kaliumionen verursachen. Ein übermäßiger Kaliumionenverlust führt zu schwerer Muskelschwäche und einem Gefühl extremer körperlicher Erschöpfung. Somit scheidet der Patient zwar die unerwünschten Natrionionen aufgrund der Wirkung der Diuretika aus, die unbeabsichtigte Einbuße an Kaliumionen führt jedoch zu einem für die Dauer nicht tragbaren Ungleichgewicht.
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Die Erfindung umfaßt auch die gleichzeitige Verabreichung eines Indeno[5,4-b]furans mit einem Pyrazinoylguanidin (in Form eines Salzes und/oder als Gemisch mit einem Hydrochlorid eines Pyrazinoylguanidins), mit deren Hilfe der Verlust übermäßiger Mengen von Kaliumionen verhindert wird, wobei die beseitigte Natriumionenmenge nicht verändert oder sogar erhöht wird.
Das für die Erzielung der erfindungsgemäßen Ergebnisse bevorzugte Pyrazinoylguanidinderivat ist das u.a. aus der Patentliteratur bekannte lT-lmidino-3»5-diamino-6-chlorpyrazincarboxamid (Amilorid) bzw. dessen Hydrochlorid (Amilorid-hydrochlorid).
Ein weiterer Vorteil der lT-Amidino-3»5-diamino-6-chlorpyrazincarboxamid-Salze der Indeno[5»4-b]furan-Diuretika besteht in ihrer Unlöslichkeit,die eine langsamere Resorption im Magen-Darm-Trakt zur Folge hat . Dadurch wird auf chemischem Wege der gleiche Effekt wie im Falle einer Mikroverkapselung erzielt.
Die nachstehenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Indenofurane und Methoden zu ihrer Herstellung beschreiben. Sie dienen jedoch ausschließlich der Erläuterung, und der Fachmann wird leicht erkennen, daß sich alle von der vorstehenden Erfindungsbeschreibung umfaßten Verbindungen in analoger Weise unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien anstelle der in den Beispielen verwendeten Verbindungen herstellen lassen.
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609838/10 1 k
/3
Bei s pi e 1 1
4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[ 5»4-b Jfuran-2-carbonsäure (α-Isomeres)
Stufe A; 2f,3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon
Ein Gemisch von 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol und 66 g (0,62 Mol) Isobutyrylchlorid in 400 ml Methylendichlorid wird unter Rühren auf 50C abgekühlt und während 1 Std« mit 83 g (0,62 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird der Ansatz auf 250C erwärmen gelassen und nach 24 Std. in ein Gemisch aus 400 ml Eiswasser und 30 ml Salzsäure eingegossen. Die organische Phase wird mit 5 #iger Natronlauge und Wasser gewaschen und sodann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Destillation des Filtrats bei vermindertem Druck erhält man 68 g 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon vom Kp 120 bis 13O°C/O,5
C H
C11H12C12°2: ber.: 53,46 4,89
gef.: 54,25 5,07
Stufe B; 2-Brom-2', 3 f -dichlor-4' -methoxyisobutyrophenon
Eine lösung von 45 g (0,183 Mol) 2',3'-Dichlor-41-methoxyisobutyrophenon in 150 ml Essigsäure wird unter Rühren während 1 Std. mit 30 g (0,187 Mol) Brom versetzt. Danach wird der Ansatz 10 Min. gerührt und anschließend in 600 ml Eiswasser, welches 2 g Hatriumbisulfit enthält, eingegossen. Das sich abscheidende 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon (48 g) schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 72 bis 730C
40 C 3a H
ber.: 40 ,52 3, 40
gef.: ,68 38
- 19 -
60383 6/1OU
Stufe C: 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon
Eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon und 17»4 g (0,2 Mol) wasserfreiem Lithiümbromid in 200 ml Dimethylformamid wird in einer InertgasatmoSphäre 3 Std. bei 950C gerührt und anschliessend in 500 ml Eiswasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon schmilzt nach Ümkristallisation aus Petroläther bei 590C
H 4,11
Stufe D: 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 40 g (0,163 Mol) 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 24 Std. bei 250C stehengelassen und danach unter kräftigem Rühren allmählich in 500 ml Eiswasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methyl-5-methoxy-6»7-dichlor-1-indanon (40 g) schmilzt nach Ümkristallisation aus Methylcyclohexan bei 1290C.
53 C
ber.: 53 ,90
gef.: ,72
ber.: 53 C 4 H
CllH10C12°2: gef..: 53 ,90 4 ,11
,84 ,00
Stufe E; 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 8,42 g (0,075 Mol) Kalium-tert.-butylat in 300 ml tert.-Butanol wird in eine unter Rückfluß kochende Lösung von 12,26 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlοr-1-indanon eingegossen. Man kocht den Ansatz weitere 2 Std. unter Rückfluß, fügt anschließend eine Suspension von 19 g (0,06 Mol) Diphenyl3odoniumchlorid in 1 Ltr. tert.-Butanol hinzu und kocht nochmals 2 Std. unter Rückfluß. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 250C abgekühlt, mit 300 ml
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Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 4»97 g 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, das nach Umkristallisation aus Benzol/ Cyclohexan (1:2) bei 161 bis 1630C schmilzt.
C H
ber.: 63,57 4,39
gef.: 63,24 4,68
Stufe 7: 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 4»94 g (0,015 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 50 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Std. unter Rühren auf 1750C erhitzt und dann in 500 ml Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (2,05 g) schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (2:1) bei 194 bis 1960C.
C H
C16H12Cl2O2: ber.: 62,56 3,94
gef.: 62,60 4,11
Stufe G: 2-Methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 15 g (0,049 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 7»4 g (0,053 Mol) Kaliumcarbonat und 6,58 g (0,054 Mol) Allylbromid in 80 ml Dimethylformamid wird 1 Std.' unter Rühren auf 550C. erwärmt und danach in 400 ml Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 1050C.
C H
C19H16Cl2O2: ber.: 65,72 4,64
gef.: 66,14 4,65
- 21 -
98 38/10U
Stufe H; 2-Methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 12,5 g (0,036 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-allyloxy-öjT-dichlor-i-indanon-und 120 ml Ν,ΪΓ-Diäthylanilin wird 90 Min. unter Rückfluß gekocht und anschließend in überschüssige, kalte, verdünnte Salzsäure eingegossen. Man extrahiert das Produkt in Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers erhält man 2-Methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, das nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei 1250C schmilzt.
C H
C19Hl6C12°2: ber.: 65,72 4,64
gef.: 65,65 4,7^
Stufe I: 4,5-Dichlor-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-niethyl-7-phenyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-inden[5»4-b jfuran (q-Isomeres)
Man versetzt eine Lösung von 8,2 g (0,024 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in 80 ml Dichlormethan mit 150 mg Natriumacetat und 6 ml 40 $iger Peressigsäure. Dann rührt man den Ansatz 12 Tage bei 250C, wobei man in Abständen von 4 Tagen zwei 1 ml-Portionen von 40 $iger Peressigsäure zusetzt. Danach wäscht man das Reaktionsgemisch mit Wasser, wäßriger Hatriumbicarbonatlösung und Hatriumchloridlösung. Hierauf dampft man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und erhitzt den öligen Rückstand 20 Min. auf 1200C. Man erhält 4,5-Dichlor-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-bJfuran (α-Isomeres), das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.
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€ 0 9 8 3 6 / 1 0 U
Stufe J: 4>5-Pichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7 ,Q-
tetrahydro-6H-indeno [ 5 > 4-b jfuran-2-carbonsäure
(α-Isomeres)
Eine Lösung der in Stufe I erhaltenen Verbindung in 300 ml Aceton wird mit einer oxidierenden Lösung von 7 g Chromtrioxid in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 6»2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt den Ansatz 18 Std. bei 250C. Anschließend wird die das Produkt enthaltende Acetonlösung von den ausgeschiedenen Salzen abdekantiert, mit 300 ml Wasser verdünnt» mit 0,5 g Natriumsulfit versetzt und bei vermindertem Druck auf 300 ml eingeengt. Hierauf extrahiert man mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man erhält 4>5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b Jf uran-2-carbonsäure (α-Isomeres), welche nach Umkristallisation aus Nitromethan bei 2440C schmilzt.
C H Cl
O4: ber.: 60,49 3,74 18,80 gef.: 59,66 4,01 19,01
Beispiel 2
4,5-Dichlor-6-oxo-7-me thyl-7-phenyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-bjfuran-2-carbonsäure (ß-Isomeres)
Stufe A: 2 ', 3 'I)ichlor-4 t-methoxy-2-phenylacetophenon
395 g Aluminiumchlorid werden unter Rühren und Eisbadkühlung auf 50C in Form von Teilmengen in eine Lösung von 500 g 2,3-Dichloranisol und 392 ml PhenylacetylChlorid in 1,2 1 Schwefelkohlenstoff eingetragen. Nach der Zugabe wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wonach er eine feste Masse bildet. Man läßt diese über Nacht bei 20
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6 0 9 8 3 6 / 1 0 U
bis 250C stehen, spült das Reaktionsgefäß danach 15· Min. mit Stickstoff und fügt unter Eisbadkühlung abwechselnd langsam etwa 2 kg Eisstücken und 4OO ml 12n HCl hinzu. Der ausfallende hellgelbe, gummige !Feststoff wird durch Saugfiltration an einem Sinterglastrichter, wobei sowohl das Wasser als auch der Schwefelkohlenstoff abgetrennt werden, gewonnen. Dann wird das feste Produkt gut mit Wasser ausgewaschen und trockengesaugt. Um jeglichen dennoch zurückgebliebenen CSp zu beseitigen, reibt man das Produkt mit Hexan an und filtriert nochmals. Die Ausbeute nach 18-stündiger Trocknung in einem Dampfofen bei 7O0C beträgt 803»5 g (97 1o)\ Pp. 125 bis 1270C Eine aus Benzol/Hexan (2:1) umkristallisierte Probe schmilzt bei 128 bis 1290C.
ber.: 61 C 4 H
C15H12Cl2O2: gef.: 61 ,04 4 ,10
,46 ,11
Stufe B: 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-phenylacrylophenon
Man suspendiert 300 g 2 ', 3'-DiChIOrH' -me thoxy-2-phenylacetophenon bei 250C unter Stickstoff in 1 ltr. N,N,N,N-Tetramethylmethandiamin und versetzt die Suspension tropfenweise mit 1 Ltr. Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird durch Eisbadkühlung und Regelung der Geschwindigkeit der Anhydridzugabe unterhalb 400C gehalten. Man läßt den Ansatz dann 1 Std. bei 250C stehen und gießt ihn hierauf allmählich unter Rühren in mit Eisstücken versetztes Wasser (8 Ltr.) ein. Der weiße, feste Niederschlag wird durch Saugfiltration isoliert, mit Wasser ausgewaschen und 2 Tage bei 250C luftgetrocknet. Die Ausbeute beträgt 310,5 g (99 %) JTp. 87 bis 890C. Eine aus Benzol/Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 87 bis 890C.
C H
Cl6H12C12°2: ber.: 62,56 3,94
gef.: 62,67 4,04
• ·· - 24 -
6 0 9 8 3 6 η 0 H
Stufe C: 2-Phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 160 g 21,3I-Dichlor-4'-methoxy-2-phenylacrylo phenon in 4 Ltr. Dichlormethan wird während 3 Std. "bei < 50C in ein Gemisch von 2 Ltr. 12n Schwefelsäure und 2 Ltr. Dichlormethan eingetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 10 Min. und gießt es dann langsam auf Eisstücke . Danach trennt man die Dichlormethanschicht ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Bei der Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein hellgelbbrauner, fester Rückstand. Dieser ergibt nach Trocknung in einem Dampf of en bei 700C 120,5 g (75 $>) eines Produkts vom Fp. 187 bis 1920C. Eine aus Benzol/Cyclohexan (2:1) umkristallisierte Probe schmilzt bei 193 bis 1950C.
C H
ber.: 62,56 3,94
gef.: 62,84 4,00
Stufe D; 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
50,84 g 2-Phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden in einem mit Stickstoffeinlaßrohr, Luftkühler und Trichter (für NaOCEL) ausgestatteten Dreiliterkolben in einem Gemisch aus jeweils 700 ml wasserfreiem Dimethylformamid und Benzol gelöst. Man kühlt den Ansatz in Eiswasser und fügt 103 ml Jodmethan hinzu. Dann werden innerhalb von 45 Min. nach und nach 13,5 g Natriummethylat aus dem Trichter zulaufen gelassen. Nach 30-minütigem Rühren im Eiswasserbad gießt man das Reaktionsgemisch in 4 Ltr. Wasser ein und extrahiert mit Benzol. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Molekularsieben getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, das nach Umkristallisation aus Benzol/Cyclohexan (1:2) bei 164 bis 1650C schmilzt.
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60983SMOU
σ η
C17H14Cl2O2: ber.: 63,57 4,39
gef.: 63,24 4,68
Stufe E: 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 4,94 g (0,015 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 50 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Std. unter Rühren auf 1750C erhitzt und danach in 500 ml Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (2,05 g) schmilzt nach Umkristallisation aus Ithanol/Wasser (2:1) bei 194 bis 1960C.
ber.: C 56 3 H
C16H12C12O2: gef.: 62, 60 4 ,94
62, ,11
Stufe P: 2-Methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 15 g (0,049 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 7»4 g (0,053 Mol) Kaliumcarbonat und 6,58 g (0,054 Mol) Allylbromid in 80 ml Dimethylformamid wird 1 Std. unter Rühren auf 550C erhitzt und anschließend in 400 ml Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 2-Methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon schmilzt nach TJmkristallisation aus Cyclohexan bei 1050C.
C 72 4 H
ber.: 65, 14 4 ,64
gef.: 66, ,65
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609836/1014
15722 *r
Stufe &; 2-Methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch von 12,5 g (0,036 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon und 120 ml N,N-Diäthylanilin wird 9o Min. unter Rückfluß gekocht und anschließend in überschüssige, kalte, verdünnte Salzsäure eingegossen. Man extrahiert das Produkt in Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers erhält man 2-Methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, das nach Umkristalli sation aus Butylchlorid bei 1250C schmilzt.
C 4 H
ber.: 65, 4 ,64
gef.: 65, ,74
,72
,65
Stufe H: 4, S-
phenyl-1 »2,7,8-tetrahydro-6H-±tideno[5,4-b Jf uran (ß~Isomeres)
Man versetzt eine Lösung von 1,73 g (0,005 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in 30 ml Methylendichlorid mit 1,03 g (0,006 Mol) m-Chlorperbenzoesäure und 10 mg 4»4!-Thiobis-6-tert.-butyl-m-kresol, kocht den Ansatz 5 Std. unter Rückfluß und kühlt ihn dann auf 25° Cab. Die sich abscheidende m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert und die Lösung mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend dampft man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und erhitzt den öligen Rückstand 20 Min. auf 1200C. Dabei erhält man 4,5-Dichlor-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5>4-bJfuran (ß-Isomeres), das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.
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■609836/101 4
Stufe I; 4> 5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl--1, 2,7 >8-tetrahydro-6H-indeno[5 >4-bjfuran-2-carbonsäure (ß-Isomeres)
Man versetzt eine Lösung der in Stufe H erhaltenen Verbindung in 60 ml Aceton mit einer oxidierenden Lösung von 1,4 g Chromtrioxid in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 1,24 ml konzentrierter Schwefelsäure, rührt den Ansatz 18 Std. bei 250C und dekantiert anschließend die das Produkt enthaltende Acetonlösung von den ausgeschiedenen Salzen a"b, verdünnt sie mit 60 ml Wasser, fügt 0,1 g Natriumsulfat hinzu, engt bei vermindertem Druck Ms auf 60 ml ein und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über was-, serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 4,5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno-[5 >4-bJfuran-2-carbonsäure (ß-Isomeres), die nach Umkristallisation aus Mtromethan bei 1880C schmilzt und 1/6 Mol Nitromethan als Solvat enthält.
C H Ή
C19Hl2lcl2CV+1/6 CH3NO2): ber-: 59,27 3,77 0,6
gef.: 59,00 3,72 0,24
Beispiel 3
Wenn man in Beispiel 1 (Stufe A) anstelle des 2,3-Dichloranisols die äquivalente Menge von 2-Chlor-3-methylanisol, 2,3-Dimethylanisol bzw. 2-Methyl-3-chloranisol einsetzt und die Stufen B bis J in analoger Weise durchführt, erhält man: 4-Chlor-6-oxo-5>7-dimethyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5>4-b]furan-2-carbonsäure (α-Isomeres), 6-0x0-4» 5»7-trimethyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5 >4-b]furan-2-carbonsäure (α-Isomeres) bzw. 5-Chlor-6-0X0-4» 7-dimethyl-7-phenyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno-[5»4-bJfuran-2-carbonsäure (α-Isomeres).
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6 0 9 8 3 6 Π 0 U
15722
Beispiel
Wenn man in Beispiel 2 (Stufe A) anstelle des Phenylacetylchlorids die äquivalente Menge p-Methylphenylacetylchlorid, m-Methylphenylacetylchlorid, o- oder p-Chlorphenylacetylchlorid "bzw. p-FluorphenylacetylChlorid einsetzt und anschließend die Stuf en B bis J von Beispiel 1 in analoger V/eise durchführt, erhält man: 4»5-Mchlor-6-oxo-7-methyl-7-(p-methylphenyl)-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure (α-Isomeres), 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-(m-methylphenyl)-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure (α-Isomeres), 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-(o- oder p-chlorphenyl)-1,2,7»8-tetrahydro-6H-indeno[5>4-b]-furan-2-carbonsäure (α-Isomeres) "bzw. 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-(p-f luorphenyl) -1,2,7,8-t etrahydro-6H-indeno [ 5,4-b ]■ furan-2-carbonsäure (α-Isomeres).
Beispiel
Wenn man in Beispiel 1 (Stufe A) anstelle des 2,3-Dichloranisols die äquivalente Menge 2-Chlor-3-methylanisol, 2,3-Dimethylanisol bzw. 2-Methyl-3-chloranisol einsetzt, und anschließend die Stufen B bis I von Beispiel 2 in analoger Weise durchführt, erhält man: 4-Chlor-6-oxo-5»7-dimethyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres), 6-Oxo-4,5>7-trimethyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres) bzw. 5-Chlor-6-oxo-4,7-dimethyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres).
Beispiel
Wenn man in Beispiel 2 (Stufe A) anstelle des Phenylacetylchlorids die äquivalente Menge p-Methylphenylacetylchlorid, m-Methylphenylacetylchlorid, o- oder p-Chlorphenylacetyl-
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609836/10M4
Chlorid bzw. p-Fluorphenylacetylchlorid einsetzt und anschliessend die Stufen B bis I von Beispiel 2 in analoger Weise durchführt, erhält man: 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-(p-methylphenyl)-1,2,7»8-tetrahydro-6H-indeno[5, 4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres), 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-(m-methylphenyl) -1,2,7»8-tetrahydro-6H-indeno[5 > 4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres), 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-(o- oder p-chlorphenyl)-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres) bzw. 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-(p-fluorphenyl)-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres).
Beispiel
4,5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-thienyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-2-carbonsäure (α-Isomeres)
Wenn man in Beispiel 1 (Stufe E) anstelle des Diphenyljodoniumchlorids die äquivalente Menge Dithienyljodoniumchlorid einsetzt und anschließend die Stufen Έ bis J in analoger Weise durchführt, erhält man 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-thienyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[514-b Jfuran-2-carbonsäure (α-Isomeres).
Beispiel 8
4,5-Diehlor-6-oxo-7-methyl-7-thienyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5>4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres)
Wenn man in Beispiel 1 (Stufe E) anstelle des Diphenylj οdoniumchlorids die äquivalente Menge Dithienyljodoniumchlorid einsetzt und anschließend die Stufen P bis I von Beispiel 2 in analoger Weise durchführt, erhält man 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-thienyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres).
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609836/1 U
ι β η 7 Ί η S
15722 j ^ ^DU /OUO
Die vorstehenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung, Der Fachmann wird ohne weiteres erkenneni daß die in Tabelle I dargestellten Verbindungen in analoger Weise hergestellt werden können» wenn man die passenden Ausgangsverbindungen anstelle der in den Beispielen verwendeten einsetzt.
TABELLE I
Beispiel A R R1 X1 X2
9
10		 S
S		 Ph
Ph		 CH3
CH,		 CH3
Cl		 CH3
Cl
11 S P-ClPh CH3 Cl Cl
12 S Thienyl CH3 Cl Cl
Ph = Phenyl
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln, beispielsweise oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion, verabreicht werden. Auch die Tagesdosierung der Verbindungen kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken. Man kann beispielsweise markierte Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 2,
- 31 -
5» 10, 25, 100, 150 oder 250 mg für die symptomabhängige Wahl der dem einzelnen Patienten zu verabreichenden Dosis anwenden.
Eine geeignete Einheitsdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen wird dadurch erhalten, daß man 50 mg eines erfindungsgemäßen Indenofurans oder eines geeigneten Salzes, Esters oder Amids der betreffenden Säure mit 149 mg Milchzucker und 1 mg Magnesiumstearat vermischt und die 200 mg ausmachende Mischung in eine Gelatinekapsel Nr.1 eingibt. Ebenso gut können unter Verwendung einer höheren Wirkstoff- und einer geringeren Milchzuckermenge andere Dosen in Gelatinekapseln Nr.1 eingefüllt werden. Falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg der Komponenten abzumischen, können größere Kapseln herangezogen werden. Nach herkömmlichen Methoden können ferner Preßtabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, hergestellt werden. Nach Bedarf kann man aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch nach bekannten pharmazeutischen Methoden Elixiere oder Injektionslösungen zubereiten.
Die wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,3 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht, insbesondere bei etwa 0,35 mg/kg Körpergewicht .
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, innerhalb einer Einheitsdosis zwei oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen oder aber eine oder mehrere Verbindung(en) der Erfindung mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen Arznei- und/oder Nährstoffen zu kombinieren.
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609838/10U
15722 32
Ferner umfaßt die Erfindung Arzneimittel für orale Zwecke, "bei denen das kaliumkonservierende Diuretikum H-Amidino-3» S-diamino-ö-chlorpyrazincarboxamid-hydrochlorid (nachstehend als "Amilorid-hydrochlorid" bezeichnet) im physikalischen Gemisch mit den erfindungsgemäßen Indenofuranen vorliegt. Unter die Erfindung fallen derartige Präparate, bei denen das Mol-Verhältnis des Indenofurans zum Amiloridhydrochlorid im Bereich von etwa 50:1 bis 1:1 liegt. Die bevorzugten Mol-Verhältnisse Indenofuran/Amilorid-hydrochlorid liegen im Bereich von 25:1 bis 1:1. Pur den Fall, daß das Indenofuran das α- oder ß-Isomere von 4>5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5 > 4-bJ-furan-2-carbonsäure ist, gibt Tabelle II die den vorgenannten Mol-Verhältnissen entsprechenden bevorzugten Absolutgewichte und GewichtsVerhältnisse an.
- 33 -
6/1014
TABELLE II
Absolutgewicht der Komponenten (mg)
α- oder ß-Isomeres von 4>5-Dichlor-6- , oxO-7-methyl-7- / phenyl-1,2,7,8- /Amiloridtetrahydro-6H-/ hydro-
/ chlorid
Gewichtsverhältnis
Mol-Verhältni3
2-carbonsaure
α- oder ß-Isomeres
von 4>5-Dichlor-6-
oxo-7-methyl-7-
phenyl-1,2,7,8-
tetrahydro-6H-
indenol5»4-b jfuran-y
2-carbonsäure
/Amiloridhydrochlorid
200 40 20 10
25 5 5
40:1 1,6:1
4:1 2:1
α- oder ß-Isomeres von 4,5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno|,5,4-b J-furan-2-oarbonsäure
28:1 1,1:1 2,8:1 1,4:1
/Amiloridhydrochlorid
Die nachstehenden Beispiele erläutern die -Herstellung typischer Arzneimittelformen.
Beispiel 13
Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoff gehalt von jeweils 50 mg
Pro Kapsel
1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-bJ-
furan-2-carbonsäure (α-Isomeres) 50 mg
Milchzucker 149 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg
Entsprechende trockengefüllte Kapseln können dadurch hergestellt werden, daß man als Wirkstoff anstelle der angeführten Carbonsäure deren Natrium-, Diäthanolamin- oder Triäthanolaminsalz einsetzt.
Beispiel 14
Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoff gehalt von jeweils 20 mg
Pro Kapsel mg
20 mg
1 79 mg
1
4»S-DichloreoxYmethylTphenyl 1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[4»5-b]-furan-2-carbonsäure (ß-Isomeres)
Milchzucker Magnesiumstearat
Kapsel (Größe Nr.1) 200 mg-
Die 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7>8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-2-carbonsäure (α-Isomeres) wird zu
- 35 -
609836/10
einem Pulver Nr. 60 zerkleinert. Anschließend werden der Milchzucker und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr.60 auf das Pulver gesiebt. Dann mischt man die vereinigten Bestandteile 10 Mn. durch und füllt die Mischung in trockene Gelatinekapseln Nr.1 ein.
Entsprechende trockengefüllte Kapseln erhält man, wenn man anstelle der Indenofuran-Wirkstoffe von Beispiel 13 und 14 ein beliebiges anderes erfindungsgemäßes Indenofuran verwendet. Wenn man in Beispiel 13 und 14 die 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-7-carbonsäure durch eines der anderen vorgenannten Indenofuran-Diuretika ersetzt, verwendet man je nach der diuretischen Wirksamkeit der Verbindung einen höheren oder geringeren Anteil.
Entsprechende trockengefüllte Kapseln lassen sich auch herstellen, indem man als Wirkstoff anstelle der vorgenannten Carbonsäure deren Natrium-, Diäthanolamin- oder Iriäthanolaminsalz einsetzt.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Herstellung eines typischen kombinierten Arzneipräparats, welches ein Gemisch aus einem Indenofuran und Amilorid-hydrochlorid beinhaltet.
Beispiel 15
Kombiniertes Arzneipräparat in trockengefüllten KaOseln
Pro Kapsel
4» 5-Mchlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl~1,2,7*8-
tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-2-carbon-
säure (α-Isomeres) .· 10 mg
N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-pyrazincarboxamid-hydrochlorid
Milchzucker Magnesiumstearat
Kapsel (Größe.Nr.1) 200 mg
- 36 -
609838/101 4
5 mg
184 mg
1 mg
4,5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7»8-tetrahydro-6H-indeno[5»4--b]furan-2-earbonsäure (α-Isomeres) und das N-Amidino-ö-chlorpyrazincarboxamid-hydrochlorid werden vermischt. Die Mischung wird zu einem Pulver Nr.60 zerkleinert. Anschließend werden der Milchzucker und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr.60 auf das Pulver aufgegeben. Dann mischt man die vereinigten Bestandteile 10 Min. durch und füllt die Mischung in trockene Gelatinekapseln Nr.1 ein.
Entsprechende, ein kombiniertes Arzneipräparat enthaltende trockengefüllte Kapseln erhält man, wenn man als Wirkstoff anstelle des obigen Indenofurans ein beliebiges der anderen erfindungsgemäßen Indenofurane einsetzt. Wenn man die 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-2-carbonsäure (α-Isomeres) durch eines der übrigen erwähnten Indenofuran-Diuretika ersetzt, verwendet man je nach dessen relativer diuretischer Wirksamkeit einen höheren oder geringeren Anteil.
Die vorstehenden Ausführungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Indenofurane eine bisher nicht hergestellte wertvolle Verbindungsklasse darstellen. Die in den Beispielen geschilderten Arbeitsweisen können in mannigfaltiger Weise abgewandelt werden, ohne daß der erfindungsgemäße Rahmen gesprengt wird.
- 37 -
609836/1014

Claims (17)

Pa te nt ans ρ r üch e
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R einen Aryl- oder substituierten Arylrest oder eine Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe, R einen Niederalkylrest, X einen Nieder-alkylrest oder ein Halogen-
p
atom und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
HO-H2Q
609 8 36/Ί OU
11 2
in der A, E., R ♦ X und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oxidiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der A ein Sauerstoffatom, R eine Phenyl-, Chlorphenyl- oder Thienylgruppe, R eine Methylgruppe,
1 2
X ein Chloratom oder eine Methylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Pormel
HO-CH.,
11 2
in der A, R, R , X und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oxidiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-b]furan-2-carbonsäure aus 4»5-Dichlor-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-niethyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5 > 4-b]furan herstellt.
. - 39 -
6098 36/1 OU
15722
4· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nach stehenden allgemeinen Formel
in der die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R. einen Aryl- oder substituierten Arylrest oder eine Ihienyl- oder substituierte Thienylgruppe, E. einen Nieder-alkylrest,
1
X einen Meder-alkylrest oder ein Halogenatom und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Mederalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
1 2
in der A, R , X und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, alkyliert.
5·/' Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
- 40 -
609838/10U
•5722 q .
in der die punktierte Linie die 1,2-gesättigten oder -ungesättigten Varianten anzeigt und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom, R einen Aryl- oder substituierten Arylrest oder eine Thienyl- oder substituierte Thienyl-
1 1
gruppe, R einen Nieder-alkylrest, X einen Nieder-
2 alkylrest oder ein Halogenatom und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide dieser Verbindungen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß die 1,2-Bindung ungesättigt ist und A ein Sauerstoffatom darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die 1,2-Stellung gesättigt ist und A ein Sauerstoffatom, R eine Phenyl-, Chlorphenyl- oder Thienylgruppe, R eine Methylgruppe, X ein Chloratom oder
eine Methylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei die nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide miteinbezogen sind.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, d.h. 4,5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[5> 4-b]-furan-2-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide.
- 41 609836/1014
9. Verbindung nach. Anspruch 8, d.h. das a-Diastereomere von 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7»8-tetrahydro-6H-indeno [ 5»4-b Jf uran-2-cartionsäure.
10. Verbindung nach. Anspruch 8, d.h. das ß-Diastereomere von 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno [ 5 * 4-b Jfuran-2-carbonsäure.
11. Verbindungen nach Anspruch 7> d.h. 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-(p-chlorphenyl)-1,2,7>8-tetrahydro-6H-indeno[5»4-bJfuran-2-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide.
12. Verbindungen nach Anspruch 7» d.h. 4»5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-thienyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b J-furan-2-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide.
13. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
HOC.
in der die punktierte Linie die 1,2-gesättigten oder -ungesättigten Varianten anzeigt und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom, R einen Aryl- oder substituierten Arylrest oder eine Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe, R einen Nieder-alkylrest, X einen Uiederalkylrest oder ein Halogenatom und X ein Wasserstoff-
- 42 -
6Q9836/10U
oder Halogenatom oder einen Meder-alkylrest "bedeuten, und/oder der nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide dieser Verbindungen, sowie einem pharmakologisch verträglichen Träger.
14. Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Indenofuran der nachstehenden allgemeinen Formel
8 I
,ρ ι ^...»ι
HOC
in der die punktierte linie die 1,2-gesättigten oder -ungesättigten Varianten anzeigt und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom, R einen Aryl- oder substituierten Arylrest oder eine Thienyl- oder substituierte Thienyl-
1 1
gruppe, R einen Meder-alkylrest, X einen Nieder-
alkylrest oder ein Halogenatom und X ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Hieder-alkylrest bedeuten, und/oder den nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden dieser Verbindungen, sowie N-Amidino-3,S-diamino-ö-chlorpyrazincarboxamidhydrochlorid, wobei das Mol-Verhältnis der Indenofuranverbindung zum H-Amidino-3»S-diamino-e-chlorpyrazincarboxamid-hydrochlorid im Bereich von etwa 50:1 bis 1:1 liegt.
15. Zusammensetzungi enthaltend mindestens ein Indenofuran der nachstehenden allgemeinen Formel
609836/10U
in der die punktierte Linie die 1,2-gesättigten oder -ungesättigten Varianten anzeigt und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom, R einen Aryl- oder substituierten Arylrest oder eine Thienyl- oder substituierte Thienylgruppe, R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X einen Nieder-alkylrest oder ein HaIo-
2
genatom und Σ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen ITieder-alkylrest bedeuten, und/oder den nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden dieser Verbindungen, sowie N-Amidino-3,5-diamino-ö-chlorpyrazincarboxamid-hydrochlorid, wobei das Mol-Verhältnis der Indenofur&nverbindung zum N-Amidino-3,5-d.iamino-6-chlorpyrazincarboxamid-hydrochlorid im Bereich von etwa 25:1 bis 1:1 liegt.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß das Indenofuran 4>S-Dichlor-e-oxo-T-methyl-?- phenyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno[ 5»4-b ]furan-2-carbonsäure ist und daß das Mol-Verhältnis dieses Indenofurans zum N-Amidino-3» S-diamino-ö-chlorpyrazincarboxamidhydrochlorid 10:1 bis 2:1 beträgt.
17. Verbindung nach Anspruch 8, d.h. racemische 4->5-Dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7» 8-tetrahydro-6H-indeno-
[5»4-b]furan-2-carbonsäure.
- 44 -
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