DE2514389A1 - 6-oxo-7-substituiert-6h-indeno- (5,4-b)-furan(und thiophen)carbonsaeuren - Google Patents

6-oxo-7-substituiert-6h-indeno- (5,4-b)-furan(und thiophen)carbonsaeuren

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DE2514389A1 DE19752514389 DE2514389A DE2514389A1 DE 2514389 A1 DE2514389 A1 DE 2514389A1 DE 19752514389 DE19752514389 DE 19752514389 DE 2514389 A DE2514389 A DE 2514389A DE 2514389 A1 DE2514389 A1 DE 2514389A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Indenofurane und Indenothiophene mit diuretisch-saluretischer und antihypertonischer pharmakologischer Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, welche sich zur Behandlung von mit dem Elektrolytungleichgewicht und der Plüssigkeitsretention verbundenen Krankheitserscheinungen, wie Hypertonie und Ödemen, eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die allgemeine Formel I dargestellt werden
509841/1058
25Η389
(I)
in der die punktierten Linien die 1,2-, 7,8- und 1,2,7,8-un gesättigten Varianten anzeigen, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest ist, R einen Nieder-alkyl-s Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R und.R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatoffig an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bilden, ferner R ein Wasser stoff atomj einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, X einen Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom darstellt und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest'ist ϊ mit einbezogen sind auch. 7-Alkylidenderivatef bei denen der in 7-Stellung befindliche Substituent einen Rest der allgemeinen Formel = CR-^R darstellt, wobei R^ und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten.
Unter die Erfindung fallen auch die Salze, Ester und Amide der vorgenannten Verbindungen.
Der Einfachheit halber werden die erfindungegemäßen Verbindungen nachstehend kollektiv als "Indenofurane" bezeichnet.
Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Indenofurane wirksame diuretische und salu retische Mittel darstellen, welche sich für die Behandlung der mit der Elektrolyt- und Plüssigkeitsretention zusammenhängenden Krankheitserscheinungen, wie Ödemen und Hypertonie, eignen. Bei Verabfolgung in therapeutischen Dosen zusammen mit herkömmlichen Trägern und Verdünnungs-
509841/1058
15530
■25H389
mitteln führen die erfindungsgemäßen Verbindungen nämlich zu einer deutlichen Verringerung des Natrium- und Chlorionengehalts im Körper, senken gefährlich überhöhte Flüssigkeitsspiegel auf annehmbare Werte und mildern im allgemeinen die mit Ödemen und Hypertonie einhergehenden Krankheitszustände.
Die Aufgabe der Erfindung bestand somit in der Schaffung der vorstehend generell beschriebenen Indenofurane. Ferner soll die Erfindung Methoden zur Herstellung derartiger Verbindungen sowie solche Indenofurane enthaltende Arzneimittel zur Verfügung stellen.
Zur näheren Erläuterung können die erfindungsgemäßen Indenofurane der allgemeinen Formel I) in 5 Unterklassen (d. h. die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln II bis VI) eingeteilt werden:
9 R
(II)
(III)
■IT
HOC
0 (VI)
509841 /1058
In den Formeln II bis VI haben A9 X2, X1, R, R1, R2, R3 und R die vorstehend angegebene Bedeutung. Die punktierte Linie in den Formeln V bzw. VI zeigt an, daß unter die genannten Formeln jeweils sowohl die 192-Dihydroform als auch die ungesättigte Form fallen.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden jene Indenofurane„ bei denen A ein Sauerstoffatom ist, R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis etwa β Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, bedeutet, R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R und R miteinander verknüpft sind und mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Gycloalkylrest mit 3 bis etwa 6 Kohlen-Stoffatomen bilden, ferner R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis etwa β Kohlenstoffatomen oder eine Pheny!gruppe bedeutet, Fr und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis etwa β Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Pheny!gruppe oder einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen darstellen, X ein Nieder-alkylrest mit 1 bis etwa β Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, ist und X ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, ist.
Von den nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden der Säuren mit der allgemeinen Formel I werden bevorzugt: Von den Salzen die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze; von den Estern jene, die sich von niederen Alkanolen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ableiten; und von den Amiden jene, die sich von Mono- und Di-nieder-alkylaminen und Heteroaminen,
5098 4 1/1058
15530
wie Piperidin oder Morpholin, ableiten.
25K389
Die erfindungsgemäßen Indenofurane können im Prinzip nach zwei Methoden, denen die Reaktionsschemata A und B zugrunde liegen, hergestellt werden.
Ausgangsverbindungen bei der Methode gemäß Reaktionsschema A sind passend substituierte 5-Kydroxyindanone (oder deren Derivate) mit der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
12 1 2
in der X , X , R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Typische Indanone der allgemeinen Formel Ia und deren 5-Alkoxy- oder-Alkylthioderivate, bei denen R ein Wasserstoff- oder Kalogenatom ist, sind in den USA- -Patentschriften 3 668 2*1 und 3 70* 31*, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird beschrieben. Andere derartige Indanone (R = Nieder-alkyl) werden durch Friedel-Crafts- -Alkylierung der Stammverbindung oder ihrer Derivate (vgl. unten Stufe B) hergestellt.
Das Reaktionsschema A kann generell wie folgt dargestellt werden:
CH2=CH-CH2Br
CH2=CH-CH2O
(Ia)
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15530
Claisen-Umlagerung 1?ersäure v
25H389
CH2CH=CH2
Oxidation
HOC-
χ1 ο
Gemäß Reaktionsschema A wird, ein passend substituiertes Indanon Ia mit Allylbromid zum entsprechenden 5~Allyläther umgesetzte Das Allylbromid wird zweckmäßig in Überschuß eingesetst; es kann die Rolle des Reaktionslösungsmittels übernehmen. Man kann auch andere Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzts daß sie den gewünschten Reaktionsablauf nicht stören; Beispiele dafür sind Äthanol und Dimethylformamid. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie eines Natriumalkoxids oder von Kaliumcarbonat, bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa IQQ0C durchgeführt. Sie ist nach etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden im wesentlichen abgeschlossen. Die zum 4-Allylderivat führende Claisen-Umlagerung wird durch fortgesetztes Erhitzen auf etwa 100 bis etwa 22O0C vorgenommen. Nach einer Alternativmethode isoliert man das 5-Allyloxyderivat, löst es in einem Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diäthylanilin und erzeugt
-6-
509841/1058
das 4-Allylderivat durch 30 Minuten bis M Stunden langes Kochen der Lösung unter Rückfluß. Die Indenofuran-Kernstruktur wird aus dem 4-Allylderivat dadurch erzeugt, daß man letzteres mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, Chloroform oder Essigsäure, bei Temperaturen von etwa 00C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt. Durch Oxidation des entstandenen hydroxymethylsubstituierten Indenofurans erhält man die erfindungsgemäßen Indenofurane. Zur Oxidation verwendet man zweckmäßig Lösungen von Oxidationsmitteln, wie Chromsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Kaliumpermanganat, in zum Beispiel Wasser, verdünnter Schwefelsäure oder Aceton. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig im Bereich von etwa 00C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die Methode gemäß Reaktionsschema A eignet sich am besten für die Herstellung der gesättigten erfindungsgemäßen Verbindungen, Vielehe die allgemeine Formel EU aufweisen. Die l,2-Dihydro-7>8-ungesättigten sowie die 1,2-Dihydro- -7-alkyliden-Derivate (allgemeine Formeln V bzw. VI) können jedoch leicht aus den Verbindungen III durch Halogenierung und Dehydrohalogenierung hergestellt werden.
Die Methode gemäß Reaktionsschema B eignet sich' insbesondere für die Herstellung der 1,2-ungesättigten Derivate (allgemeine Formeln II, IV, V und VI); aus diesen Derivaten lassen sich die 1,2-Dihydro- und 1,2,7,8-Tetrahydroderivate leicht durch Reduktion herstellen. Die Ausgangsverbindungen gemäß Reaktionsschema B sind passend 6,7-disubstituierte Benzofuran(oder Benzothiophen)-2- -carbonsäuren mit den allgemeinen Formeln Ib bzw. Ic
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15530 Z 25 U 38
(Ic)
1 2
in denen X und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Derartige Benzofuran- und Benzothiophenverbindungen sind bekannt und verfügbar; vgl. z. B. die USA-Patentschriften 3 627 785 und 3 651 094, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Ansonsten können diese Verbindungen leicht nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die Benzofurane der allgemeinen Formel Ib lassen sich beispielsweise leicht dadurch erzeugen, daß man ein passend 293-disubstituiertes Phenol in konzentrierter Schwefelsäure mit Äpfelsäure zum entsprechenden disubstituierten Cumarin umsetzt, dieses bromiert und das Bromderivat mit äthanolischer Kalilauge zur Umsetzung bringt.
Gemäß Reaktionsschema B wird eine passende Benzofuraneoder Benzothiophen)-2-carbonsäure (wie beschrieben) nach der Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Carbonsäurehalogenid (oder dem entsprechenden Säureanhydrid) der nachstehenden allgemeinen Formeln
0 0
1 " 1 M
R-1CH2C-Z oder R-1CH-C-Z
• 1 P
in denen R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogen-, wie Chlor- oder Bromatom, darstellt, zu den entsprechenden 5-Acylderivaten der allgemeinen Formeln VIIa bzw. VIIb
5098Λ1 /1058
15530
\jHoR1
(Vila)
HOC
(VIIb)
in denen A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, umgesetzt. Als Katalysatoren für die Umsetzung eignen sich z.B. Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-Chlorid und konzentrierte Schwefelsäure. Das Reaktionslösungsmittel und die Umsetzungstemperatur sind nicht von entscheidender Bedeutung; man kann jedes beliebige Lösungsmittel verwenden, welches sich gegenüber den Reaktionskomponenten, d. h. dem Säurehalogenid und der Benzofuran- oder Benzothiophenverbindung, inert verhält. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylendichlorid. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von O0C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.
Aus dem Friedel-Crafts-Reaktionsprodukt können die Zwischenverbindungen, aus denen' das erfindungsgemäße Indenofuran- -Endprodukt durch Cycloalkylierung hergestellt wird, nach zwei Methoden erzeugt werden. Im Falle der Verbindungen VIIa stellt man die 2?-Methylenderivate über Mannich- -Zwischenprodukte her; letztere erhält man durch Umsetzung der Verbindungen VIIa mit Paraformaldehyd in Gegenwart eines sekundären Amins, wie Dimethylamin-hydrochlorid:
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15530
-ν- ■
? ο
(Vila)
HN(CH3) 2 .HCl Paraformaldehyd ^
25H389
(Villa)
Aus den Mannieh-Zwischenprodukten (Villa) erhält man durch Umsetsung mit wässrigem Natriumbicarbonat, Natriumacetat oder wasserfreiem Dimethylformamid die 2'-Methylenderivate (IXa). Im Falle der Verbindungen VIIb stellt man geeignete 2s-Methylenderivate durch Halogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung gemäß folgendem Reaktionsschema her;
0 It
HOC
CH τ>2 Hatogpnianrogpadifefl.
Dehydrohalo genierung
HOC
- 10 -
(IXb)
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15530
25H389
Durch Cycloalkylierung der auf diese Weise hergestellten Verbindungen IXa und IXb erhält man die erfindungsgemäßen Indenofurane. Die Cycloalkylierung erfolgt durch Umsetzung der genannten Verbindungen mit einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Bortrifluorid, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 6 C gemäß nachstehendem Reaktionsschema:
IXa Cycloalkylierung v
IXb Cycloalkylierung
Aus den vorstehend beschriebenen 1,2-ungesättigten Derivaten können alle erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. Die 7,8-ungesättigten und die 7-Alkylidenderivate können beispielsweise leicht durch Halogenierung und Dehydrohalogenierung, wie vorstehend zum Reaktionsschema A erläutert wurde, erzeugt werden. Die 1,2-Dihydroderivate lassen sich leicht durch Reduktion mit Natriumamalgam und Oxidation der erhaltenen Carbinole (welche ebenfalls diuretisch/saluretisch und antihypertonisch wirksam sind) zur gewünschten Ketoform herstellen. Dieses Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema generell erläutert:
- 11 -
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15530
HOC
JIi
25U389
X OH
NaHg v
Oxidation
X O
Die Reduktion wird zweckmäßig in überschüssiger wässriger Natriumbiearbonatlösung durchgeführt. Für den vollständigen Reaktionsablauf sind bei 0 bis etwa 25°C in der Regel 2 bis 2k Stunden erforderlieh. Beispiele für geeignete
Oxidationsmittel sind Chromsäure und Kaliumpermanganat.
Die Oxidation wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton oder Wasser9 vorgenommen.
Die 7,7-disubstituierten Derivate lassen sich schließlich zweckmäßig durch Alkylierung gemäß folgendem generellem
Reaktionsschema herstellen:
- 12 -
509841/1058
λο
12 2 1 Im obigen Reaktionsschema haben A, R1 R1 R, X und X die vorstehend angegebene Bedeutung, während Z ein Halogen-, wie Brom-, Chlor- oder Jodatom, darstellt. Die Alkylierung wird dadurch vorgenommen, daß man zunächst das 7-substituierte Indenofuran mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalihydrid (z. B, Natriumhydrid) oder einem Alkalialkoxid (z. B. Kalium-tert.-butylat) umsetzt (weitere verwendbare Basen sind z. B, Natriumamid und Lithiumamid). Das erhaltene Carbanion wird dann mit einem Alkylierungsmittel RZ zur Umsetzung gebracht. Man kann jedes beliebige Lösungsmittel, welches sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder nahezu inert verhält, verwenden. Seispiele für geeignete Lösungsmittel sind i,2-Dimethoxyäthan, tert.- -Butanol, Benzol und Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa 1000C durchgeführt werden.
Die Erfindung umfaßt, wie erwähnt, auch die Ester und Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt. Die Ester können beispielsweise durch Umsetzung einer erfindungsgemäßen Indenofuran- oder Indenothiophen-2-carbonsäure mit einem Alkohol, z. B. einem niederen Alkanol, erzeugt werden. Die Amide können dadurch hergestellt werden, daß man eine solche Säure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt und dieses mit Ammoniak, einem passenden Mono- -nieder-alkylamin, Di-nieder-alkylamin oder Heteroamin, wie Piperidin oder Morpholin, zur Umsetzung bringt. Diese und andere gleichwertige Herstellungsmethoden für die Ester und Amide der Säuren der allgemeinen Formel I sind dem Fachmann geläufig. Soweit die genannten Derivate nicht-toxisch und physiologisch verträglich sind, stellen sie funktioneile Gleichwerte der entsprechenden freien Säuren der Erfindung dar.
Die erfindungsgemäßen Indenofuranverbindungen und die Methoden zu ihrer Herstellung werden durch die nachstehenden
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Beispiele näher beschrieben. Diese sind jedoch nicht in einschränkendem Sinne aufzufassen; wie der Fachmann erkennen wird, lassen sich alle von der vorstehenden Erfindungsbeschreibung erfaßten Verbindungen in analoger Weise herstellen, indem man die passenden Ausgangsverbindungen anstelle der gemäß den'Beispielen eingesetzten verwendet.
Beispiel 1
h,5-Dimethyl-6-oxo~7-isopropy1-1,2 s 7 98-tetrahydro-6H- -indenoZB„4-bZfuran-2~earbonsäure
Stufe A: 7*S-Dimethylcumarin
Ein Gemisch von *?5 g 2 «,3"DiBiethy!phenol und 50 g Apfelsäure in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wird langsam unter Rühren am ölbad auf 130 C erwärmt und bis zum Aufhören der Kohlenmonoxidentwicklung bei dieser Temperatur gehalten» Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eiswasser1 ein; dabei erhält man 45 g 7S8-Dimethylcumarin vom Fp. 122 bis 123°C
Stufe B; 687~Diniethylbenzofuran-2-carbonsäure
Man tropft eine Lösung von 26 g Brom in 20 ml Chloroform in eine Lösung von 30 g 7,8-Dimethy!cumarin in 50 ml Chloroform ein, rührt den Ansatz 30 Minuten bei 25°CS destilliert das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und gießt das zurückbleibende öl in Form von Teilmengen in eine eisgekühlte Aufschlämmung von 90 g Kaliumhydroxid in 300 ml Äthanol ein«, Dann rührt man den Ansatz 30 Minuten bei IJO0C4 erwärmt ihn auf 60°C und gießt ihn in 1,2 Liter Eiswasser ein. Die wässrige Lösung wird sodann mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält 28 g 6,7-Dimethylbenzofuran-2-carbonsäure vom Pp. 235 bis 237°C.
Stufe C; 2>3-Dihydro-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure
Man löst 11 g. 6,7-Dimethylbenzofuran-2-carbonsäure in 165 ml
-H-
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gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt die Lösung mit 60 ml Wasser, kühlt sie auf 5°C ab und fügt 610 g (1 %) Natriumamalgam hinzu. Dann rührt man das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend trennt man die wäßrige Phase ab und säuert sie mit Salzsäure an. Man erhält 9 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethylbene;ofuran-2- -carbonsäure vom Fp. l82°C.
Stufe D: 2,5-Dihydro-5-isovalery1-6 3 7-dimethylbenzofuran- -2-carbonsäure
Man versetzt eine Lösung von 9 g 2,3~Dinydro-6,7-dimethylbenzof uran-2-carbonsäure und 7,5 g Isovalerylchlorid in 100 ml Dichlormethan bei 5°C unter Rühren innerhalb von 1 Stunde portionsweise mit 20 g Aluminiumchlorid. Anschließend rührt man den Ansatz 18 Stunden bei 25°C und gießt ihn dann in ein Gemisch von 300 g Eis und 50 ml Salzsäure ein. Man erhält 9,1 g 2,3-Dihydro-5-isovaleryl- -6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Methylcyclohexan bei 117°C schmilzt.
C H C16H20O4; ber.: 69,55 7,30
gef.: 69,34 7,32
Stufe E: 2,3-Dihydro-5-(2-methylenisovaleryl)-6,7- -dimethylbenzofuran-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 8,5 g 2,3-Dihydro-5-isovaleryl-6,7- -dimethylbenzofurän-2-carbonsäure, 2 g Paraformaldehyd, 3,3 g Dimethylamin-hydrochlorid und 1 ml Essigsäure wird 2,5 Stunden auf 95°C erhitzt, mit 75 ml Dimethylformamid versetzt, weitere 3,5 Stunden erhitzt und anschließend in 300 ml Eiswasser, welches 5 ml Salzsäure enthält, eingegossen. Man extrahiert das Produkt in Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 2,3-Dihydro-
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-5-(2-methylenisovaleryl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei
97°C schmilzt. C H
70,81 6 ,99
C17H2O°4; ber#: 70,47 7 ,49
gef.: F: 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl-l ,2,7,8-tetra-
Stufe hydro-6H-indeno£5, 4 -b_7f uran-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 5 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylenisovaleryl) -6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 6 Stunden auf 57°C erhitzt und anschließend in 300 ml Eiswasser eingegossen. Die sich abscheidende 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl-l,2,7,8 -tetrahydro-oH-indeno/Bj^-bJfuran-2-carbonsäure wird abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1, außer daß man in Stufe A anstelle von 2,3-Dimethylphenol die äquivalente Menge 2,3-Dichlorphenol bzw. 3-Äthylphenol einsetzt, erhält" man 4,5-Dichlor-6-oxo-7-isopropyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno-/5,4-b7furan-2-carbonsäure bzw. 5~^thyl-6-oxo-7-isopropy1-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno/5,4-b7furan-2-carbon säure.
Beispiel 3
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl-7,8-dihydro-6H-indeno-Z"5,4-b7f uran-2-carbonsäure
Stufe A; 5~Isovaleryl-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure
Eine Lösung von 9 E 6,7~Dimethylbenzofuran-2-carbonsäure und 7,5 g Isovalerylchlorid in 100 ml Dichlormethan wird bei 5°C unter Rühren innerhalb von 1 Stunde
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Ar
portionsweise mit 20 g Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird der Ansatz 18 Stunden bei 25°C gerührt und hierauf in ein Gemisch von 300 g Eis und 50 ml Salzsäure eingegossen. Dabei erhält man 5~Isovaleryl-6,7- -dimethylbenzofuran-2-carbonsäure.
Stufe B: 5-(2-Methylenisovaleryl)-6>7-dimethylbenzofuran- -2-carbonsäure
Ein Gemisch von 8,5 g 5-Isovaleryl-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure, 2 g Paraformaldehyd,*3»3 g Dimethylaminhydrochlorid und 1 ml Essigsäure wird 2,5 Stunden auf 95°C erhitzt, mit 75 ml Dimethylformamid versetzt, weitere 3>5 Stunden erhitzt und in 300 ml Eiswasser, welches 5 ml Salzsäure enthält , eingegossen. Man extrahiert das Produkt in Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 5-(2-Methylenisovaleryl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure.
Stufe C: 4 ,S-Dimethyl-S-oxo^-isopropyl-? »8-dihydro-6H- -indenoZB,4-b7furan-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 5 g 5-(2-3\Tethylenisovaleryl)-6,7-<iimethylbenzofuran-2-car"bonsäure und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 6 Stunden auf 57 C erhitzt und anschließend in 300 ml Eiswasser eingegossen. Die sich abscheidende 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl-7,8-dihydro-6H-indeno/5,4-b/furan-2-carbonsäure wird abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 4
4,5 ^-Trimethyl-e-oxo^-isopropyl-l ,2,7,8-tetrahydro-6H- -indeno/5,4-b7furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,01 Mol 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl- -1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno/5 >4-h7furan-2-carbaonsäure in 50 ml Dimethylformamid wird bei 15°C mit Natriumhydrid
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(50prozentige Dispersion in Mineralöl; 0,025 Mol) versetzt. Man erwärmt die Lösung auf 500C, kühlt sie dann auf 25°C ab, fügt 0,025 Mol Methyljodid hinzu und erwärmt den Ansatz wiederum auf 50 C. Anschließend werden 50 ml Wasser und 2 ml 10n-Natronlauge zugegeben. Man erhitzt den Ansatz 30 Minuten auf 950C und gießt ihn dann in kalte In-SaIzsäure ein. Dabei erhält man M,5,7-Trimethyl-6-oxo-7-isopropyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno^5,ii-b_7furan-2-carbonsäure.
Beispiel 5
i|,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl-6H-indeno/5,4-b7furan~ -2-earbonsäure
Stufe A; 4,5-Dimethyl-6--oxo-7 58-dihydro-»7-brom~7--isopropyl-6H-indenoZ5,4-bJfuran-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,01 Mol 4,5-Dimethyl-6-oxo-7,8-dihydro -7-isopropyl-6H-indeno/5,1t-b7furan-2-carbonsäure in 60 ml Essigsäure wird mit einem Tropfen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure und anschließend innerhalb von 10 Minuten mit Brom (0,01 Mol) in Essigsäure (10 ml) versetzt. Danach gießt man die Lösung in 300 ml Eiswasser ein, dem 1 g Natriumbisulfit einverleibt wurde. Dabei erhält man 4,5-Dimethyl-6-oxo-7»8-dihydro-7~brom- -7-isopropyl-6H-indeno/"5,1i-b7furan-2-carbonsäure.
Stufe B: 4 ,S
ZB »ty-bjfuran-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,01 Mol 4,5-Dimethyl-6-oxo-7,8-dihydro- -7~brom-7-isopropyl-6H-indenoZB,4-b/furan-2-carbonsäure in 50 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,02 Mol 1,5-DiazabicycloZ4.3.07-5-nonen versetzt und 1 Stunde in einer Inertgasatmosphäre (unter Stickstoff) bei 25°C gerührt. Dann gießt man den Ansatz in ln-Salzsäure ein. Dabei erhält man 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl-6H-indeno/59 1t->b7'1 furan-2-carbonsäure.
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Beispiel 6
Ij ,5-Dimethyl-6-oxo-7, e-dihydro^-isopropyliden-öH-indeno-/5,4-b7furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,01 Mol 4,S-Di
-T-brom-T-isopropyl-oH-indeno/B ,il-b7furan-2-carbonsäure und 0,02 Mol Lithiumbromid in 100 ml Dimethylformamid wird in einer Inertgasatmosphäre (unter Stickstoff) 2 Stunden auf 95 C erhitzt und anschließend in 300 ml Eiswasser eingegossen. Dabei erhält man ^,S-Dimethyl-ö-oxo-?^- ~dihydro-7-isopropyliden-6H-indeno/5»4-b_7furan-2-carbonsäure.
Beispiel 7
4» ,5'-DiChIOr-O1-oxo-1' ,2' ,7' ,8'-tetrahydrospxro-fcyclopentan-1,7T -6f H-indeno/f5 , 4-h7furan-2' -carbonsäure
Stufe A: 2s3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol
Ein Gemisch von 89 g (0,5 Mol) 2,3-Dichloranisol und 120 g (0,59 Mol) 6-Bromhexanoylchlorid in 500 ml Methylendichlorid wird unter Rühren auf 50C abgekühlt und dann innerhalb -von 30 Min. portionsweise mit 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man hält den Ansatz 18 Stunden bei 25°C und gießt ihn dann in 1 Liter mit Salzsäure angesäuertes Eiswasser ein. Hierauf trennt man die organische Phase ab und wäscht sie mit 2prozentiger Natronlauge und 1 m-Salzsäure. Das beim Abdampfen des Methylendichlorids unter vermindertem Druck zurückbleibende öl löst man in Äther. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, auf 200 ml eingeengt und mit 600 ml Hexan versetzt. Dabei erhält man 2,3-Dichlor- -4-(6-bromhexanoyl)-anisol vom Fp. 52 bis 53°C.
C H
C13H15BrCl2O2 ber.: 44,10 4,27
gef.: 44,33 4,66
Stufe B: 2-(4-Chlorbuty1)-5-methoxy-6 »7-dichlor-l-indanon
Ein Gemisch von 10 g 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol,
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4 g Dimethylamin-hydrochlorid, 2 g Paraformaldehyd und 0,5 ml Essigsäure wird 2 Stunden unter Rühren am Dampfbad erhitzt, mit 30 ml Dimethylformamid versetzt und weitere 2,5 Stunden erhitzt. Anschließend gießt man den Ansatz in Wasser ein, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers erhält man 9 g rohes 2,3~Dichlor-4-(6-chlor-2-methylenhexanoyl)-anisol, welches man durch Umsetzung mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure cycloalkyliert. Die Schwefelsäurelösung wird schließlich in 300 ml Wasser eingegossen. Dabei erhält man 5,8 g 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, das nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 92°C schmilzt.
C H Cl C14H15Cl3O2. berj. 52j28 4j7O 33>O7
gef.: 52,25 4,50 33,03
Stufe C: 5'-Methoxy-6' , 7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1»2 * --indanon)
Eine Suspension von 370 mg (0,0155 Mol) Natriumhydrid in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Dann fügt man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 4,5 g (0,014 Mol) 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan hinzu und kocht den Ansatz weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Einengen auf 50 ml gießt man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein. Dabei erhält man 2,6 g 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro- -(cyclopentan-1,2'-indanon), das nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser bei 1700C schmilzt.
C ,97 4 H
ber.: 58 ,94 5 ,95
gef.: 58 ,00
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Stufe D: 5'-Kydroxy-61J'~dichlorspiro-(cyclopentan- -1,2'-indanon
Ein Gemisch von 2,6 g (0,0091 Mol) 5'-Methoxy-6»,7'-Dichlorspiro-(cyclopentan-l,2'-indanon) und 26 g Pyridin- -hydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 185°C erhitzt und anschließend in 200 ml Wasser eingegossen. Das sich abscheidende 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclo pentan-1,21-indanon) (2,3 g) schmilzt nach Umkristallisation aus Nitromethan bei 236°C.
4,46 4,54
Stufe E: 5f-Allyloxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan- -1 ,2'-indanon)
Ein Gemisch von 8,13 g (0,03 Mol) 5'-Hydroxy-6f,7'-Dichlorspiro-(cyclopentan-l,2T-indanon), 4,55 g Kaliumcarbonat und 2,85 ml Allylbromid in 50 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre auf 55 C erhitzt und anschließend in 300 ml Wasser eingegossen. Dabei erhält man 9 g 5'-Allyloxy- -6',7T-dichlorspiro-(cyclopentan-l,2l-indanon), das nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 110 bis 112 C schmilzt.
57 C
ber.: 57 ,55
gef.: ,77
61 C 5 H
ber.: 61 ,75 5 ,18
gef. : ,45 ,18
Stufe F: 4'-Allyl-5'-hydroxy-6',7'-dichlorspiro- -(cyclopentan-1,2'-indanon)
Ein Gemisch von 3 g (0,0096 Mol) 5'-Allyloxy-6',7'- -dichlorspiro-(cyclopentan-l,2'-indanon) und 30 ml Ν,Ν-Diäthylanilin wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend in 300 ml VJasser, dem 50 ml Salzsäure einverleibt wurden, eingegossen. Man
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extrahiert das Produkt in 100 ml Äther, wäscht den Extrakt mit In-Salzsäure und Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft den Äther ab. Dabei erhält man 1,7 g 4'-Ally1-5'-hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan- -l,2'-indanon), das nach Umkristallisation aus Butylchlorid/Hexan bei 1030C schmilzt.
61 C 5 H
ber.: 61 ,75 5 ,18
gef.: ,91 ,34
Stufe G: 41,5t-Dichlor-2!-hydroxymethyl-lt ,2',7*,8'-
-tetrahydrospiro-(cyclopentan-1,7f,6'H-indeno-/5,4-b7furan-6'-on)
Eine Lösung von 9S3 g (0,03 Mol) 4'-Ally1-5'-hydroxy- -6',7t-dichlorspiro-(cyclopentan-l,2l-indanon) und 6,5 g m-Chlorperbenzoesäure in 125 ml Methylendichlorid wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit verdünnter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Methylendichlorids erhält man 4» ,5'-Dichlor-2'-hydroxymethyl-lf.,2f ,7' ,8'- -tetrahydrospiro- (cyclopentan-1,7 U6' H-indeno/5,4-b_7f uran- -6'-on), das nach Umkristallisation aus Äther bei 123
bis 125 C schmilzt. 58 C - ,7 '-6 H N ,4-b/furan-
58 ,73 4,93 21,67
C —Τί ,* ΓΪΊ O · Hot» · ,44 4,83 21,72
-oxo-1',2 ',7's8'-tetrahydro-
Stufe H : 4',5'-DiChIOr-O'- spiro-(cyclopentan-1 'H-indenoZ5
-2'-carbonsäure -
Eine Lösung von 0,58 g (1,77 mMol) 4f,5'-Dichlor-2f- -hydroxymethyl-11,2',7',8'-tetrahydrospiro-(cyclopentan- -l,7t-6lH-indenoZ"5,4-b7furan-6'-on) in 25 ml Aceton wird unter Rühren mit einer oxidierenden Lösung von 0,35 g
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Chromtrioxid in 2,5 ml Wasser und 0,31 ml Schwefelsäure versetzt. Man rührt den Ansatz 18 Stunden bei 250C, dekantiert die Acetonphase und dampft das Aceton bei vermindertem Druck ab. Man löst den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung mit verdünnter Salzsäure, extrahiert mit Natriumbicarbonat, säuert den Extrakt an, extrahiert mit Äther und wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers erhält man 41,5'-Dichlor-6f-oxo- -1· ,2',7',S'-tetrahydrospiro-Ccyclopentan-ljT'-ß'H-indeno-/5,^-b7furan)-2'-carbonsäure, die nach ümkristallisation aus Toluol bei 195°C schmilzt.
C H
C16H14Cl2O4; ber.: 56,32 4,14 gef.: 56,25 4,28
Beispiel 8
4 ^-Dimethyl-ö-oxo-y-propyl-?, 8-dihydro-6H-indenoZB »4-b_7-furan-2-carbonsäure
Stufe A: 4,5~Dimethyl-6-valerylbenzofuran-2-carbonsäure
Eine Suspension von 18 g 4,5~Dimethylbenzofuran-2-carbonsäure und 15 g Valerylchlorid in 300 ml Methylendichlorid wird unter Rühren auf 50C abgekühlt. Anschließend fügt man portionsweise HO g Aluminiumchlorid während 30 Minuten hinzu, wobei die suspendierte Reaktionskomponente in Lösung geht. Man rührt den Ansatz 2 Tage bei 25°C und gießt ihn dann in 500 ml Eiswasser, dem 50 ml Salzsäure zugesetzt wurden, ein. Dabei scheidet sich das Produkt (21 g) aus der Zweiphasenlösung ab. Es wird abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält M,5-Dimethyl-6-valerylbenzofuran-2-carbonsäure vom Fp. 188 bis 189°C.
ber.: 70 C
,05		 23 - 6 H
,61
gef.: 69 ,94 6 ,79
50 9841/105 8
•^ Y
Stufe B; 4 , 5-Dimethyl-6- (2-methylenvaleryl)-benzofuran- -2-carbonsäure „:
Ein Gemisch von 15 g 4,5-Diinethyl-6-valerylbenzofuran- -2-carbonsäure, 3,5 g Paraformaldehyd und 7 g Dimethylamin-hydrochlorid in 100 ml p-Dioxan wird .8 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend abgekühlt. Das ausgeschiedene 4,5-Dimethyl-6-ZT(2-dimethylaminomethyl)-valery]i7- -benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid wird abfiltriert, getrocknet und in einer Lösung von 20 g Natriumacetat in 200 ml Essigsäure gelöst. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß und gießt es hierauf in 250 ml Wasser, dem 25 ml Salzsäure zugesetzt wurden, ein. Dabei erhält man 4,5-Dimethyl-6-(2-methylenvaleryl)-benzofuran-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei 1720C schmilzt.
71 C
ber.: 71 ,31
gef.: ,10
H 6,34
Stufe C: 4s5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-6H- -indeno^5 »4-b_7furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 6 g ii,5"Dimethyl-6-(2-methylenvaleryl)- -benzofuran-2-carbonsäure in 80 ml konzentrierter Schwefel säure wird 18 Stunden bei 25°C gerührt und anschließend in 500 ml Eiswasser eingegossen. Dabei erhält man 4,5-
furan-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Essigsäure bei 287°C schmilzt.
C H
C17H18O4; ber.: 71,31 " 6,34
gef.: 71,58 6,42
Beispiel 8a ·
Natrium-(4,5-dimethyl-6-oxo-7-propy1-7,8-dihydro-6H- -indenoZ3>4-b7furan-2-carboxylat)
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Eine gesättigte Äthanollösung von 4,5-Dimethyl-6-oxo-7- -propyl-7,8-dihydro-6H-indeno/5,4-b7furan-2-carbonsäure wird tropfenweise mit gesättigter äthanolischer Natronlauge versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und getrocknet. Es ist Natrium-(4,5~dimethyl-6-oxo-7-propyl- -7,8-dihydro-6H-indenoZ5»4-b_7f uran-2-earboxylat).
Beispiel 8b
N-Äthyl-(4,5-dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-6H-indenol/~5,4-b7furan-2-carboxamid)
Eine Lösung von 0,6 g 4,5~Dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-6H-indenoZ5>ii~b7furan-2-carbonsäure und 0,3 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit 20 ml Benzol und 0,5 ml Äthylamin. Nach 1 Stunde gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure und wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man N-Äthyl-(4,5-dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-6H-indeno/5,4-b_7f uran-2-carboxamid).
Beispiel 8c
Äthyl-(4,5-dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-6H-indeno- C5 , *t-b7f uran-2-carboxylat)
Eine Lösung von 8 g 1l,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8- -dihydro-6H-indeno^5,i|-b7furan-2-carbonsäure in 50 ml Äthanol wird mit 13 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Der Ansatz wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, mit Wasser versetzt, abgekühlt und filtriert. Der getrocknete Filterrückstand ist Äthyl-(4,5-«iimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8 -dihydro-6H-indeno/5,4-b/furan-2-carboxylat.
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Beispiel 9
4,5-Diehlor-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H iZ j4-b/furan-2-carbonsäure
Stufe A: 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon
Eine Lösung von 57 g (0,0248 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-hydroxybutyrophenon in 400 ml Methanol wird unter Rückfluß gekocht. Eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser und Dimethylsulfat werden innerhalb von 30 Minuten abwechselnd in Form von kleinen Teilmengen zugesetzt, so daß das Reaktionsgemisch stets alkalisch bleibt. Beim Abkühlen scheidet sich 2',3'-Dichlor-41-methoxybutyrophenon ab, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 42 bis 440C schmilzt.
53 C 4 H
ber.: 53 ,46 4 ,89
gef.: ,71 ,73
Stufe B: 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol
Ein Gemisch von 19,4 g (0,183 Mol) Benzaldehyd und 42,2 g (0,183 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon in 350 ml Äthanol wird unter Rühren mit 35,9 nil 20prozentiger Natron lauge versetzt. Man rührt den Ansatz 22 Stunden, wobei sich das 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol (Pp. 127 bis 130°C.) abscheidet.
ber.: 64 C 4 H
Cl8Hl6C12°2' gef.: 64 ,49 4 ,81
,39 ,79
Stufe C: 2-Äthyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon
Ein Gemisch von 55,6 g (0,166 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol und 550 gPolyphorsphorsäure wird unter Rühren 6 Stunden auf 95 bis 100°c und anschließend 16 Stunden auf 80 bis 850C erhitzt. Dann gießt man das Gemisch in 2 Liter Wasser ein. Man erhält 2-Äthyl-3-phenyl-5- -methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, das nach ümkristallisation
- 26 -
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aus Essigsäure/Wasser bei 114 bis 1160C schmilzt.
64 C 4 H
ber.: 64 ,49 4 ,48
gef.: ,48 ,87
Stufe D: 2-A'thyl-3~phenyl-5~hydroxy-6 s 7"-dichlor-l-indanon
Ein Gemisch von 13,9 g (0,0415 Mol) 2-Äthyl-3-phenyl-5- -methoxy-ö^-dichlor-l-indanon und 13,6 g (0,104 Mol) Aluminiumchlorid in 120 ml Heptan wird unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend abgekühlt. Dann dekantiert man das Heptan ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml salzsäurehaltigem Eiswasser. Die sich abscheidende gummiartige Substanz extrahiert man in Äther. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft den Äther bei vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 11,3 g 2-Äthyl-3~ -phenyl-S-hydroxy-öjT-dichlor-l-indanon, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 220 bis 222 C schmilzt.
C E: J17H14Cl2O2; ber.: 63 C 4 H
gef.: 63 ,57 4 ,39
5-Allyloxy -6,7-dic ,80 ,46
Stufe -indanon 2-äthy Phenyl-l-
5-Allyloxy-6,7-diehlor-2-äthyl-3-phenyl-l-indanon wird gemäß Beispiel 7» Stufe E, mit Hilfe des nachstehenden Ansatzes hergestellt:
2-Äthyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7- (±u Q Ohh Mol) -dichlor-1-indanon U4 ε» u*uq4 Moi;
Kaliumcarbonat (6,6 g, 0,047 Mol)
Allylbromid (5,9 g, 0,049 Mol)
Dimethylformamid (75 ml)
Man erhält dabei 10,4 g (67 %) 5-Allyloxy-6,7-dichlor-
- 27 -
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15530 ' 25H389
JLo
-2-äthyl-3"Phenyl-l-indanon, das nach Umkrxstallisation aus Äthanol bei 115°C schmilzt.
66 C 5 H
ber.: 66 • 49 5 ,02
gef.: ,78 ,13
Stufe F: 4-Allyl-5-hydroxy-6s7-dichlor-2~äthyl-3~Phenyl-· -1-indanon
4-Allyl-5-hydroxy-6,7~dichlor-2-äthyl-3-phenyl-l-indanon wird gemäß Beispiel 7, Stufe F, aus den nachstehenden Komponenten hergestellt:
5-Allyloxy-6,7-dichlor-2-äthyl- (10 7 ß 0 03 Mol) -3-phenyl-l-indanon llü>' S) υ,υ.3 mojj
N,N-Diäthylanilin (75 ml)
Man erhält dabei 4,0 g (37 Jf) 4-Allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor -2-äthyl-3~phenyl-l-indanon, das nach Umkristallisation aus Butylchlorid/Hexan bei 129°C schmilzt.
66 C 5 H
ber.: 65 ,^9 VJI ,02
gef.: ,92 ,31
Stufe G: 4',5-Dichlor-l,2,7,8-tetrahydro-2-hydroxymethyl- ^-äthyl-a-oxo-S-phenyl^H-indenoZB^-bJ furan
4,5-Dichlor-l ,2,7, S-tetrahydro^-hydroxymethyl^-äthyl-ö- -oxo-8-phenyl-6H-indeno/5,4-b/furan wird gemäß Beispiel 7, Stufe G, mit Hilfe des nachstehenden Ansatzes hergestellt:
4-Allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-2- ,, g Q Ohm I) -äthyl-3-phenyl-l-indanon \J»y g> , /
Methylendichlorid 40 ml
Natriumacetat 100 ml
40prozentige Peressigsäure 3 nil
Man erhält 2,0 g (50 %) 4,5-Dichlor-l,2,7,8-tetrahydro-
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-2-hydroxymethyl-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-6H-indeno/~5,4-b7-furan, das nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei 169 bis 170°C schmilzt.
63 C 4 H
ber.: 63 ,67 4 ,81
gef.: ,66 ,90
Stufe H: 4 ,S-Dichlor^-äthyl^-oxo-S-phenyl-l ,2 ,7,8-
-tetrahydro-6H-indenoZ5 , 4-b7furan-2-carbonsäure
4,5-Dichlor-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H- -indeno/5,4-b7furan-2-carbonsäure wird gemäß Beispiel 7, Stufe H, mit Hilfe des nachstehenden Ansatzes hergestellt:
4,5-Dichlor-l,2,7,8-tetrahydro-2-
-hydroxymethyl-f-äthyl-ö-oxo-S- (1,9 g, 0,005 Mol) -phenyl-6H-indeno/f5,4-b7 furan
Aceton 100 ml
Chromtrioxid 1,^g
Schwefelsäure ■ 1,2 ml
Wasser 10 ml
Die erhaltene 4,5-Dichlor-7-äthyl-6-oxo-8-phenyl-l,2,7,8- -tetrahydro-6H-indeno/5,4-b7furan-2-carbonsäure schmilzt nach Umkristallisation aus Toluol bei 222°C.
C H
C20Hl6cl2°4* ber': 6l'40 H>12 gef.: 61,24 4,06
Beispiel 10
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-6H-indeno_5,4-b7furan-2- -carbonsäure
Stufe A: 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-brom-7-propyl-7,8-dihydro- -6H-indeno/B,4-b7furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 2,86 g (0,01 Mol) 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-
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15530 ^0 25H389
-propyl-7»8-dihydro-6H-indenoZ"5,4-foJfuran-2-carbonsäure in 75 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 4,96 g (0,01 Mol) Pyrrolidon- -2-hydrotribromid in Tetrahydrofuran versetzt. Wenn man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser versetzt, erhält man 1J ,5~Dimethyl-6-oxo-7-brom-7-propyl-7 s 8-dihydro-6H- -indenoZB>4-b_7"furan-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Toluol bei 233°C schmilzt.
55 C H H
ber.: 56 ,90 H 969
gef.: S75 ,91
Stufe B: 4,5'-Dimethyl--6-oxo--7~propyl-6H-indeno£5 ,4-b/-furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 1,2 g (0,0033 Mol) i},5-Dimethyl-6-oxo-7- -brom-7-propyl~7 j8-dihydro=-oH-indeno/5»^-b_7furan-2-carbon säure und 0,8 ml 1,5-Diazabicyclo /^.3«OJ-5-nonen in 8 ml Dimethylsulfoxid wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und anschließend mit 30 nil Wasser, 5 nil Salzsäure und 20 ml Äthanol versetzt. Dabei erhält man 435=Dimethyl-6-oxo- -7-propyl-6H-indeno£5i^Hti7furan-2-carbonsäure in Form eines roten Peststoffs, der nach Umkristaliisation aus Nitroraethan bei 242 C schrailst.
C H-
5972
Eine Lösung von 0,8 g (OSOQ22 Mol) 4,5-Dimefchy1-6-0x0-7- -brom»7-propyl"'7 9 8-dihyöro-6H-inäeno/"5 s 4-fe/f uran-2°carbonsäure und Oj,49g (0,0056 Mol) wasseiireiemlaiMurübroiBidirilOml· Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer InertgasatmoSphäre
'- 30 -
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auf 95°C erhitzt und anschließend in 100 ml Wasser eingegossen. Dabei erhält man 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyliden-7,8-dihydro-6H- -indeno/5,it-b7furan-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Äthanol bei 301 G schmilzt.
71 C 1 12 5', H
ber.: 71 ,82 5, 67
gef.: s ρ ,53 66
Bei i e
4,5-Dimethyl-6-oxo-7"propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno-/5 ,4-b7furan-2-carbonsäure
Stufe A: 4 a5-Dinethyl-6-hydroxy-7-propyl~l»2,7»8-tetrahydro-6H-indeno/534-b7furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 2 g (0,007 Mol) 4,5-Dimethyl-6-oxo-7- -propyl-7,8-dihydro-6H-indeno/3,4-b7furan-2-carbonsäure in 40 ml wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 120 g Iprozentigem Natriumamalgam versetzt und l8 Stunden bei 25°C gerührt. Nach Abtrennung des Quecksilbers und ansäuern der wäßrigen Phase mit Salzsäure erhält man 2 g (99 %) 4,5-Dimethyl-6-hydroxy-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno/5,4-b7furan-2-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Nitromethan bei l6l°C schmilzt.
C H
C17H22°4; ber-: 70,32 7 ,64
gef.: 70,52 7 ,44
Stufe B: 4 §5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l ,2,7,
, 8-terahydro-
-6H-indeno/5,4-bJfuran-2-carbonsäure
Eine Suspension von 5 S (0,017 Mol) 4,5-Dimethyl-6-hydroxy- -7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indenoZ5,4-bJfuran-2-carbon· säure in 250 ml Aceton wird innerhalb von 10 Minuten unter Rühren mit einem Oxidationsmittel versetzt, das aus 2,5 g Chromtrioxid, 2,2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 18 ml
'- 31 -
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Wasser hergestellt wurde. Man dekantiert die Acetonlösung von den ausgeschiedenen Chromsalzen ab und gießt sie in 700 ml Wasser ein. Dabei erhält man 4,5-Dimethyl-6-oxo-7~ -propyl-l^^S-tetrahydro-öH-indenoZB^-bJfuran^-carbonsäure, welche nach Umkristallisation aus Butylchlorid bei l6l°C schmilzt.
C H
C17H2O°4; ber·'· 70,81 6,99
gef.: 70,33 6,99
Beispiel 13
4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2-dihydro-6H-indeno/5,4-b7-furan-2-carbonsäure
Stufe A: 4 ,S-Dimethyl^-oxo^-brom^-propyl-l ,2 ,7,8-
-tetrahydro-6H-indeno/^5, 4-b7furan-2-carbonsäure
Eine Suspension von 14 g (0,00486 Mol) 4,5-Dimethyl-6-oxo- -7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno/"5,4-b/furan-2- -carbonsäure in 15 ml Essigsäure wird innerhalb von 3 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 0,8 g (0,005 Mol) Brom in 5 ml Essigsäure versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser, dem 1 g Natriumbisulfat einverleibt wurde, eingegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und destilliert den Äther bei vermindertem Druck ab. Dabei bleibt ein öl zurück, das beim Anreiben mit Cyclohexan 1,4 g (78 %) 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-brom-7- -propy1-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indenoZ5,4-bj furan-2-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 780C liefert. Man setzt die Carbonsäure ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe ein.
Stufe B; 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2-dihydro-6H- -indeno/5,4-b7furan-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,7 g (0,0019 Mol) 4,5-Dimethy1-6-0x0-7-brom-7-
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-propyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno£5, 4-bJf uran-2-carbonsäure und 0,5 ml l,5-Diazabicyclo-Z?l.3.0Jr-5-on in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 1,5 Stunden in einer Inertgasatmosphäre bei 25°C gerührt und anschließend mit 15 ml Wasser, das mit Salzsäure angesäuert wurde, versetzt. Danach extrahiert man mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft den Äther bei vermindertem Druck ab. Wenn man das Rohprodukt aus Nitromethan (10 ml) umkristallisiert, erhält man 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl- -l,2-dihydro-6H-indeno£5,4-b7furan-2-carbonsäure in Form eines roten Feststoffs vom Fp. 212°C.
C17H18O4; ber.: C . 14 6 H
gef.: 71,31 β-« 6 ,34
B e i s ρ 71,08 .34
, 4-b_7 furan-2-carbonsäure i e 1 ;ra;
4,5-Dime
indenoZ5		 1,2,7, hydro-6H-
Eine Lösung von 0,7 g (0,0019 Mol) 4,5-Dimethyl-6-oxo-7- -brom-7-propyl-l, 2,7,8-tetrahydro-6H-indeno£5, 4-b_7f uran- -2-carbonsäure und 0,5 g (0,0057 Mol) Lithiumbromid in 10 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre auf 95°C erhitzt und anschließend in 50 ml Wasser eingegossen. Dabei erhält man 4,5-Dimethyl-
furan-2-carbonsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der nach ümkristallisation aus Äthanol bei 229°C schmilzt.
C H
C17H18O4; ber.: 71,31 6,34 gef.: 71,28 6,45
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten therapeutischen Dosierungsformen zusammen mit üblichen Trägern * oder Verdünnungsmitteln verabfolgt werden. Man kann sie bei-
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spielsweise als Tabletten oder durch intravenöse Injektion verabreichen. Ihre tägliche Dosis kann ebenfalls innerhalb eines breiten Bereichs liegen. Man kann z.B. markierte bzw. gekerbte Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5, 10, 25, 100, 150, 250 und 500 mg für die symptomabhängige Anpassung der Dosis an den jeweiligen Patienten anwenden.
Geeignete, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltende Einheitsdosen können dadurch zubereitet werden, daß man 50 mg eines erfindungsgemäßen Indenofurans oder davon abgeleiteten Salzes, Esters oder Amids mit 149 mg Milchzucker und 1 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch (200 mg) in eine Gelatinekapsel Nr. 1 einfüllt. Ebenso gut können unter Verwendung einer höheren Wirkstoff-und einer geringeren Milchzuckermenge andere Dosen in Gelatinekapseln Nr. eingegeben werden. Falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg der Rezeptur abzumischens können größere Kapseln herangezogen werden. Preßtabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können ebenfalls nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Nach Bedarf kann man aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen nach bekannten pharmazeutischen Methoden Elixiere oder Injektionslösungen zubereiten.
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, zwei oder mehr erfindungsgemäße Verbindungen in einer Einheitsdosis zu vereinigen oder eine oder mehrere Verbindung(en) der Erfindung mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen Arznei- und/oder Nährstoffen in einer Einheitsdosis zu kombinieren.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Herstellung einer typischen Einheitsdosis;
Beispiel 15
Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg:
• - 34 -
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65
pro Kapsel
V,5f-Dichlor-6'-oxo-l',2',7',8·-
-tetrahydrospiro-Ccyclopentan-
-2'-carbonsäure
Milchzucker 1*19 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (Größe Nr. l) 200 mg
Entsprechende trockengefüllte Kapseln können hergestellt wer den, indem man anstelle des vorgenannten 'Wirkstoffs dessen Natrium-, Diäthanolamin- bzw. Triäthanolaminsalz verwendet.
Die vorstehenden Ausführungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Indenofurane eine bisher nicht hergestellte wertvolle Verbindungsklasse darstellen. Die in den Beispielen geschilderten Arbeitsweisen dienen lediglich der Erläuterung und können in mannigfaltiger Weise abgewandelt werden, ohne daß der erfindungsgemäße Rahmen gesprengt wird.
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SO 98 4 1 / 1058

Claims (22)

ΔΌ I if Patentansprüche
1. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
HOC
in der die punktierten Linien keine Ungesättigtheit oder die 1,2-, 7,8-und 1,2,7,8-ungesättigten Varianten anzeigen, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R ein Wasserstoff-
■1
oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest ist, R einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R und R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bilden, ferner R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, X einen Nieder-alkyl-
rest oder ein Halogenatom darstellt und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest ist, wobei 7-Alkylidenderivate mit einbezogen sind, bei denen der Substituent in 7-Stellung einen Rest der allgemeinen Formel =CR^R darstellt, wobei R^ und R unabhängig voneinander jetreils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten,
sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten nicht- -toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, " Ester und Amide.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit
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1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, d. h. ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom, bedeutet, R einen Nieder- -alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R und R miteinander verknüpft sind und mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen bilden, ferner R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Fhenylgruppe bedeutet, R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nieder- -alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, X einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, d. h. ein Chlor-,
Fluor- oder Bromatom, bedeutet, und X ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, d. h. ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, ist, sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Sauerstoffatom ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R eine Phenylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloroder Bromatom darstellt, R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist,sowie R3 und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5. 4, 5-Dimethyl-6-oxo-7-isopropyl-l ,2,7,8-tetrahydro-6H- -indenoZB,H-bJ7furan-2-carbonsäure, eine Verbindung nach Anspruch 4.
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6. U,5~Diniethyl-6-oxo-7-isopropyl-7,8-dihydro-öH-indeno-ZB,^-t7furan-2-carbonsäure, eine Verbindung nach Anspruch H.
7. 4,5,7-Trimethyl-6-oxo-7-isopropyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H- -indeno/5»4~bJ7i"uran-2-carbonsäure, eine Verbindung nach Anspruch k.
8. 4,5-Dimethyl-6-oxo-7~isopropyl-6H-indeno£5,4-b.7furan- -2-carbonsäure, eine Verbindung nach Anspruch k.
9» 4,5~Dimethyl-6-oxo-7,8-dihydro™7~isopropyliden-6H-indeno-Z5,^~b7furan-2-earbonsäures eine Verbindung nach Anspruch M.
ΙΟ» 4a5-Dichlor~7-äthyl-6-oxo-8-phenyl~ls2J7s8~tetrahydro» -6H-indeno/5jii-b7furan-2-carbonsäure9 eine Verbindung nach Anspruch 4.
11. 41,5f-Dichlor-6'-oxo-l'S2',7'S8'~tetrahydrospiro-(cyclopentari-1,71-6'H-indenoZ5s 1i-b7"furan-2f-carbonsäure und deren nicht-toxische, pharmakologxsch verträgliche Salze, Ester und Amide.
12. H,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-7a8-dihydro-6H-indenoZB,4-bJ-furan-2-carbonsäure und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salzes Ester und Amide.
13. iis5-Dimethyl-6~oxo~7-brom-7=-propyl~7s8-dihydro-6H- -Indeno£5,i{-"bJ'furan-2-caru;rssäure und deren nichf-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze9 Ester und Amide.
14. i{,5~Dimethyl-6-oxo-7-propyl"-6H»indenoZ5,4-bJfuran-2- -carbonsäure und deren nicht-toxische, pharmakologisch ver-trägliehe Salze, Ester und Amide.
15. ^ 35-Dimethyl-6~oxo-7-propyliden-7*8-dihydro-6H-indenon>>^-tJfuran-2-carbonsäure und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide.
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3?
16. l{,5-Dimethyl-ö-hydroxy-^-propyl-l ,2,7,8-tetrahydro- -6H-indenoZ3j^-b7furan-2-carbonsäure und deren nicht- -toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide.
17. 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro-6H- -indenoZ3,^~ti7furan-2-carbonsäure und deren nicht- -toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide.
18. 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-brom-7-propyl-l,2,7,8-tetrahydro- -6H-indenoZ3,^-ti7f>uran-2-carbonsäure und deren nicht- -toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide.
19· 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyl-l,2-dihydro-6H-indeno-Z3,ii~tL7furan-2-carbonsäure und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliehe Salze, Ester und Amide.
20. 4,5-Dimethyl-6-oxo-7-propyliden-l,2,7,8-tetrahydro- -6H-indenoZ5,^-b_7furan-2-carbonsäure und deren nicht- -toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide.
21. Arzneimittel aus einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
HOC
in der die punktierten Linien keine Ungesättigtheit oder die 1,2-, 7,8- und 1,2,7,8-ungesättigten Varianten anzeigen, A ein Sauer-
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stoff- oder Schwefelatom bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest ist, R einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, oder R und R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bilden, ferner R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, X einen Nieder-
2 -alkylrest oder ein Halogenatom darstellt und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Nieder-alkylrest ist, wobei 7-Alkylidenderivate mit einbezogen sind, bei denen der Substituent in 7-Stellung einen Rest der allgemeinen Formel =CR R darstellt, wobei R^ und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten,
und der von diesen Verbindungen abgeleiteten nicht- -toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide,
sowie einem pharmakologisch verträglichen Träger für die vorgenannten Verbindungen.
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom ist,
R einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, wobei
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R und R auch miteinander verknüpft sein und mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können,
R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt,
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
einen Niet
bedeutet,
X einen Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom
X ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom darstellt und
die punktierte Linie Sättigung oder Ungesättigtkeit anzeigt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
nach der Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Carbonsäurehalogenid (oder dem entsprechenden Säureanhydrid) mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln
? 1 ?
R CH2C-Z oder R-CHC-Z
CH2R
in denen Z ein Halogenatom darstellt, zu einer Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln
- 41 -
509841/1058
15530
25H389
umsetzt: X1
^^ 0
Il CH2R1 O
Il
HOC- Α>
j X1 ο=· ο
ι VCHR1
j y oder ι CH2R HOC
b) das Umsetzungsprodukt von Stufe a) in Gegenwart eines sekundären Amins mit Paraformaldehyd umsetzt oder dieses Produkt halogeniert und das Halogenierungsprodukt dehydrohalogeniert, wobei man eine Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln erhält
HOC
oder
Il HOC
CHR'
c) das Produkt von Stufe b) durch Ringschluß·in das gewünschte Produkt mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln überführt
HOC
O A-
oder
h- R
HOC
- 42 -
509841/1058
15530
25Η389
d) und das Produkt von Stufe c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RZ zu einer Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln alkyliert
HOC
?f
oder
HOC
sowie gegebenenfalls das Produkt von Stufe c) zu einer Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln reduziert
X1 OH
oder
HOC
und die jeweils erhaltene Verbindung zu einer Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln oxidiert
oder
- 43 -
X1 0
509841/1058
15530
25U389
und gegebenenfalls die Jeweils erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RZ zu einer Verbindung mit einer der nachstehenden allgemeinen Formeln alkyliert
oder
HOC
wobei R, R1, R2, A, X1, X und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
23· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom ist,
R einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, wobei
R und R auch miteinander verknüpft sein und mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können,
- 44 -
SO 9 841/1058
25U389
R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt,
einen Nie«
bedeutet,
X einen Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom
X ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom darstellt und
die punktierte Linie Sättigung oder Ungesättigtkeit anzeigt,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
12 1 2
in der R, R , R , X und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Allylbromid zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel umsetzt
CH2=GH-CH2O
b) das Produkt von Stufe a) durch Erhitzen in eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel überführt
- 45 -
509841/1058
15530
25U389
c) das Produkt von Stufe b) durch Umsetzung mit einer Persäure in eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen. Formel überführt
HOCH
1 ? 1 2
in der R, R , R , X und X die vorstehend angegebene
Bedeutung haben,
d) das Produkt von Stufe c) zum gewünschten Produkt
oxidiert und gegebenenfalls dieses Produkt halogeniert und"anschließend eine Dehydrohalogenierung vornimmt, wobei man die Verbindungen mit den nachstehenden allgemeinen Formeln erhält
X1 0
HOG
S!
und
CR3R4
- 46 -
509841/1058
15530 fr 25U389
in denen R^ und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten.
- 47 -
/ 1058
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