DE2314636A1

DE2314636A1 - Pharmakodynamisch aktive, basisch substituierte indanderivate

Info

Publication number: DE2314636A1
Application number: DE19732314636
Authority: DE
Inventors: Barbro Ka Goeransson-Dahlander; Nils Ake Joensson; Ferenc Merenyi
Original assignee: Kabi AB
Current assignee: Phadia AB
Priority date: 1972-03-24
Filing date: 1973-03-23
Publication date: 1973-10-04
Also published as: NO138628C; FR2177929B1; AT329045B; US4172093A; ATA255373A; CH622769A5; GB1421208A; NO138628B; JPS495957A; FR2177929A1; CH621110A5; CA1032165A; CH626045A5; FI57253C; FI57253B; DK138598B; SE371190B; JPS599540B2; DE2314636C2; AU5365173A

Description

irre, ι

TCL B. r. FSCTBUiAJIN PK. INO. D. BEHKKIf 4% Λ 4 / fi β β

Ei?: Jtss¹· 2314638

»AT* N T AJCWALT«

IMIJNCHIM·· 1_A_ 42 771

Beschreibung EU der Patentanmeldung

A8 Kabi

Stockholm (Schweden)
Lindhagenogatan 133

betreffendt

Pharmakodynamisch aktive, basisch substituierte Indanderivate,

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmakodynanjiseh aktive Verbindungen der allgemeinen Struktur

Sowie die entsprechenden Arr.inoxyde, quartaren Amrr.oniumverbindungen und Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren,

wobei in der Formel I R¹ Wasserstoff, Halogen oder Alkoxy-

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2 ■■ "ί gruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R- und Fr Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden können, darstellen, A entweder eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, wobei B eine Gruppierung -N ^„5 *

4*5

' worin R und R^ jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der außer dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, ist, oder A und B zusammen eine Piperidino- oder eine N-Nieder- -alkylpiperidingruppe, die in 4-Stellung mit einem Indenrest verknüpft ist, darstellen, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position bezeichnen.

In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I als optische Antipoden vorkommen können, betrifft die Erfindung sowohl die racemlsche Mischung als auch die darin' enthaltenen Komponenten jede für sich. Anwesende niedere Alkylgruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff atome. Die im Substituenten A gegebenenfalls vorkommende Polymethylengruppe ist vorzugsweise eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, die gegebenenfalls nieder-alkyl^ubstituiert sein kann. Der Substituent R befindet sich vorzugsweise in 5-Stellung. Wenn R und R-* einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser vorzugsweise o-» 6- oder 7-gliedrig. Als Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen können die Pyrrolidino-

und Piperidinogruppen sowie eine gegebenenfalls N -nieder-alkylierte Piperazingruppe erwähnt werden.

Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel I können solche erwähnt werden, worin R und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentanon^, bilden, und ferner solche Verbindungen, worin R Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellt.

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Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I können erwähnt werden:

3'-3-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1·-inden), 3*-p-Kethylaminoäthyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan-1,1^!-inden), 31-ß-Methylaminoäthyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-1,1'-Inden), 3¹ -ß-Dinethylaminoäthyl-5' -chlor-spiro( cycloper:tan-l, 1' -inden), 3·-ß-Bimethylaminoäthyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-1,1»-inden), 1,l-Dimethyl-3-/-dimethylaminopropylinden, 3«-7~Dimethylamino,propyl-spiro(cyclohexan-l,l¹-inden), 3 · -ß-Kethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1 · -inden), 3' -ß-Diir.ethylaminoäthyl-spiro( cyclopentan-1,1' -inden), 3«_y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,l'-indeu)-N-cxyd, 3^I-y-Di.T.ethylaminopropyl-spirc(cyclohexan-l,l^l-inden)-N-oxyd, 3'-y-Methylaminopropyl-spiroCcyclopentan-1,1»-inden), 3'-^-Dimethylaminopropyl-5'-fluor-spiroCcyclopentan-l,1'-inden),

3' -a-iMethyl-ß-diqethylai.ninoäthyl-spiroC cyclopentan-1,1' -inden ),

3«-ß-Methylaminoäthyliden-spiroCcyclopentan-1,1·-indan), 3·-ß-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan), 3·-ß-Methylaminoäthyliden-5'-chlor-spirο(cyclopentan-1,1'- -indan),

3«-ß-Dimethylaminoäthyliden-5·-chlor-spiro(cyclopentan-1,1'- -indan).

3»-ß-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1»-indan). Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungssemäß in an sich im Prinzip bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man
1) in einer Verbindung der Formel

II

12 "5
worin R , R -und Γτ die oben erwähnte Bedeutung besitzen, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo-

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23H635

oder Exoposition darstellen, und X eine in die vorstehend definierte Seltenkette A-B überführbare Gruppe bezeichnet,

die Gruppe X in die Seitenkette A-B überführt, gegebenenfalls unter Umlagerung der gegebenenfalls vorhandenen Exo- -Doppelbindung in eine Endo-Doppelbindung, und gegebenenfall: in an sich bekannter V/eise, z.B. durch Behandlung mit einer ■ starken Säure, eine in'einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorhandene exocyclische Doppelbindung in eine endocyc- lische Doppelbindung umlagert,
oder daß man
2) ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel

1 2 "5
worin R , R und Br die früher angegebene Bedeutung besitzen,

mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung umsetzt, wonach das erhaltene Addukt· hydrolysiert und Wasser von dom intermediär gebildeten Indanol abgespaltet wird.

Als Eeispiele für geeignete.Gruppen X-, die in die Seitenkette A-B mit üblichen Methoden überführt werden können, seien erwähnt: die Cyanoalkyl-, Carbamoylalkyl-, N-mono- und N,N-disubstituierten Carbamoylalkyl-, Nitroalkyl-, Oximinoalkyl-, Iisinoalkyl- oder Alkoxycarbonylaminoalkylgruppen, und die Oberführung in Verbindungen der Formel I findet durch Reduktion und bzw. oder Hydrolyse statt.

Besonders geeignete Ausgangsmaterialien sind hierbei ungesättigte Säuren der Formel

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worin R , R , Tr und die gestrichelten Linien die früher angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.

Wenn R - H oder niederes Alkyl, erhält man diese Verbindungen leicht aus den entsprechenden substituierten Indanonen durch Reaktion mit Bromessigsäure- oder ct-Bromalkansäureester gemäß Reformatsky, gefolgt von einer Dehydratisierung

4
und Hydrolyse, und, wenn R - H, durch Kondensation des Indanons mit Malonsäure oder Malonsäureestern sowie Decarboxylierung des Produktes, gegebenenfalls nach vorheriger Esterhydrolyse. Gemäß einer Variante des letzterwähnten Verfahrens wird das Indanon mit Cyanessigsäure kondensiert, wobei das entsprechende ungesättigte Cyanessigsäurederivat gebildet wird, das in das entsprechende Nitril, das entweder su einem primären Amin der Formel I reduziert oder zu einer Carbonsäure hydrolysiert wird, decarboxyliert wird. Die Carbonsäuren wer·»· den in an sich bekannter Weise in Amide überführt, die nach Reduktion die gewünschten Amine der Formel I geben.

In den Fällen, in denen X ein« Cyanöalkyl-, Nitroalkyl-, Oximinoalkyl- oder Iminoalkylgruppe darstellt, erfolgt die überführung in die Verbindungen I in an sich bekannter Weise durch Reduktion. Als Reduktionsmittel kommt hierbei in erster Linie katalytisch erregtes Wasserstoffgas in Betracht,, und die Reaktion wird in Gegenwart eines Katalysators wie einem Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysator, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie z.B. Wasser oder einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, und bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen 20 und 150° C gewählt wird, und

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bei einem Kasserstoffgasdruck, der zweckntäßigerweise zwischen Atrr.osphärendruck und 100 atü gewählt wird, durchgeführt. Ein anderes Vorgehen ist die Reduktion mit einem komplexen Ketaiihydrid v/ie z.B. Katriumborhydrid oder Lithiumaluminiuirihyärid in einem inerten Lösungsmittel, das z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran sein kann. Das letzterwähnte Verfahren wird auch lr.it Vorteil in den Fällen, in denen X eine Carbarr.oylalkylgruppe, (3-CO-alkyl, worin B die früher angegebene Bedeutung hat), angewandt. In den'Fällen, in denen X eine AIkoxycarbonylarr.inoalkylgruppe wie z.B. eine Ä'thoxycarbonyl- oder eine Methoxycarbonylaminoalkylgruppe ist, kann die überführung in die Verbindungen I durch Hydrolyse mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie etwa Chlorwasserstoffsäure- oder Schwefelsäure, oder mit einer Base, gewöhnlich einem Alkali/r.etallhydroxyd wie z.B. Natrium- oder Kaliuinhydroxydlösung, durchgeführt. Hierbei erhält man während der Decarboxylierung die Verbindung I, worin die Seitenkette A - 3 aus der in der Alkoxyearbonylaminoalkylgruppe vorhandenen Amlnoalkylgruppe besteht» Alternativ kann die Alkoxycarbcnylarainoalkylgmppe durch Reduktion, vorzugsweise mit komplexen Metallhydriden wie oben beschrieben, in die entsprechende N-Methyl-amlnoalkylgrüppe überführt werden,

Alternativ kann die Gruppe X eine reaktiv veresterte Hydroxyalky!gruppe oder* ein· Phosphoniumalky!gruppe, z.B. eine HaIogenalkyl-, eint Sulfonyloxyalkyl- oder eine Triarylphosphoniumhalogenldalkylgruppe, sein, wobei diese Zwischenprodukte in die entsprechenden Verbindungen der Formel. I ■ oder Acyl-derivate davon in an sich bekannter Meise durch Reaktion mit einem Anin oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat, z.B. Phthalylderivat, überführt werden. Die Acylderivate können dann in.bekannter Welse in die freien Amine I überführt werden. ·

Als Halogengruppen kommen hierbei in erster Linie Chlor- und Bromverbindungen in Betracht. Die Sulfonyloxyderivate sind

10M4Ö/1221 ·

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vorzugsweise Methansulfonyloxy-, Bensolsulfonyloxy-, Toluolsulfcnyloxy- oder Naphthalensulfonyloxyverbindungen.

Bei der Herstellung von Indenderivaten der Formel I kann die Synthese gegebenenfalls in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei man zunächst die ungesättigte Indanylidenverbindung herstell.t und diese dann in das entsprechende Indenderivat, z.B. durch Behandlung mit einer starken Säure, überführt.

Die bei der Verfahrensvariante 2) eingesetzten metallorganischen Verbindungen sind vorzugsweise Grignardverbindungen wie z.B. Kalogenmagnesiumverbindungen, insbesondere Chlormagnesiumverbindungen, aber auch Alkalimetallverbindungen, insbesondere Lithiumverbindungen, können eingesetzt werden. Diese Verbindungen werden in an sich bekannter V/eise mit einem Indanon der Formel III umgesetzt, wonach das gebildete Addukt hydrolysiert und dehydratisiert wird. Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz wird hierbei in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und die Hydrolyse vorzugsweise durch Zusatz einer Säure oder einer Ammoniumchloridlösung durchgeführt.

Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt v/erden, daß man zunächst ein nieder-alkyliertes Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin o'der eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert werden kann. Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylieren.

Wenn R in der Bedeutung Halogen- oder Alkoxygruppen vorliegt, können diese entweder fertig im Ausgangsmaterial vorliegen oder auch in einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolce mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden.

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Die gebildeten Amine der Formel I können gewünscntenfalls in Salze mit physiologisch akzeptierbare Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden.

Solche Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an sich bekannter-Weise, z.3. durch fraktionierte Kristallisation von diastereoisomeren Salzen, in die reinen optischen Antipoden aufgetrennt v/erden.

Einige der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann erwähnt werden, daß die in den nachstehenden Ausführungsbeispielen eingesetzten. Ausgangsmaterialien 1,1-Dimethylindan-5-on und Spiro(cyclohexan-l,l^l-indan)-3'-on, die bekannte Verbindungen sind, sowie Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)- -3'-on, das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzung der Säurechloride der entsprechend substituierten ß-Phenylpropionsäuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlova und M. Protiva /Collection Szechoslovak Chem. Conunun. Vol. 32, S. 2832 (I967)./ angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und Alkoxysubstituenten können in die Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten Methoden, z.B. wie In den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.

Die neue Verbindung Spirofcyelopentan-l^-indaiO-^'-on und die entsprechenden Halogen-, Nitro- und, Nieder-alkoxyderivate, die mit der folgenden allgemeinen Strukturformel

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worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt,

zusammengefaßt v/erden können, sowie die entsprechenden Ketoxime, heben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Endverbindungen, insbesondere pharwakodynamisch aktiven Verbindungen, erwiesen. Wie vorstehend erwähnt, ist es an und für sich möglich, die neuen Zwischenprodukte der Formel V rait der vorstehend angegebenen, an und für sich bekannten Methode herzusteller., aber die dabei als Zwischenprodukt erforderliche. l-Phenyl-l-eyclopentanesciesäure

CK₂COOII

ist schwer herzustellen /vgl. WiIt. J.W. und Philips, E.H., J. Org. Chem. 2£, 89I (I960)/.

Es wurde nun gefunden, daß Splro(cyclopentan-l,l^t-inden), das aus Inden durch Alkylierung mit 1,4-Dlbrombutan leicht erhal-. ten wird, einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel V umgewandelt werden kann, und zwar durch Addition von Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, und nachfolgende Oxydation eines erhaltenen 3»-Halogen-spiro- -(cydopentan-1,1· -indan), wonaoh man erwflnschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Nitro- oder Nieder-alkoxysubatituenten R einführt. Die Oxydation eines erhaltenen 3*-Halogen-(insbesondere Chlor)-spiro(cyclopentan-1,1'-indan) wird 2v;eckm1tßigerweiee mit Chromsäure oder einer sauren Chroma ti b'sung durchgeführt. Die neuen Indanone der Formel V können, außer zur Ke'rstellung der vorstehend beschriebenen, neuen und pharmakodynamisch aktiven Verbindungen der Formel I, auch zur Herstellung vcn anderen pharmakodynamiach aktiven Verbindungen angewandt werden, z.B. zur Herstellung von neuen,

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' -ίο- . .2)1493·

pharmakcdynamisch aktiven Amlnoalkyläthern der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Halogen, niedere Alkoxygruppen mit 1 - J5 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen darstellt und A¹ eine gegebenenfalls niedere alkylsubstituierte Äthylen- oder Trimethylengruppe ist sowie R und R- jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem * Aminstickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, der ausser dem Arainstickstoff ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iininogruppe enthalten kann. JDas Indanon der Formel V kann in die wertvollen Endprodukte der Formel VII durch Umsetzung mit einer Verbindung dtr Formel

- 0 - A' - B* - VIII

worin A¹ die früher angegebene Bedeutung hat und B¹ entweder -N^ip¹ oder eine in diese überführbare Gruppe ist_Ä wonach B¹ erforderlichenfalla in -N^S'5¹ überführt %ilrd. Überführt werden. Die Reaktion wird zweckmäßiger weist in alnesi inerten Lß~' •ungsmltt·! wi· Xthanol und Pyriöin durahg©fÜlirt ο Die Verbindung "VIII kann hierbei als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure eingesetzt werden. Im letzterwähnten Fall wird die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Natriumcarbonat oder Pyridin, durshgeführt. Die neuen Verbindungen der Formel VII haben ähnliche pharmakodynamische Eigenschaften wie die neuen Verbindungen der Formel I.

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Di· Verbindungen VII können auch in der V/eise hergestellt werden« daß man zunächst in an sich bekannter Welse da« Indanon V in das entsprechende Indanonoxira überfuhrt (z.B. durch Umsetzung mit Hydroxylamin) und danach das gebildete Oxim mit einer Verbindung der Formel

X - A' - B¹

worin A* die früher angegebene Bedeutung hat und B¹ entweder die Gruppe -N^SS« oder eine in diese überführbare Gruppe

ist und X eine reaktiv veresterte· Hydroxylgruppe, z.B. eine Halogen- oder Arylsulfonyloxygruppe bezeichnet, reagieren läßt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder Acetonitril und mit der Verbindung X - A¹ - B¹ in Form eines Salzes, 2.B. mit Alkalimetallionen oder quartären Ammoniumionen, durchgeführt.

Es hat sich erwiesen, daß die erfindungagemäßen Verbindungen in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effekt von Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Maß dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie einen sedativen Effekt. Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizitfct. . -

Die Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z.B. in Tabletten oder Lö·» sungen, die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Sub- . stanz enthalten können.

-is- 1314838

In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung wiedergegeben.

Alle Versuche wurden an weißen Mäusen vorgenommen, 18 - 25 g, Die Tiere hatten, außer während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren.aber 4 - 5 Stunden vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäuse in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12,7; 40; 127 und 400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und gleichzeitig beobachtet.

Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 me/kg Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0,5; 1 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen; für kein Schließen des Auges wurden 0 Punkte, für 1/4 1 Punkt, für 1^2 2 Punkte, für 2/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schließen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für Jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.

Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,5; 1 oder 2 Stunden erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich rrit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrellgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus nach §0_«Minuten angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem , Ts3tsysteni darstellt.

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K¹

Ii

11 il

11 11 5-1· 11

5-Cl 5-Cl 11 Ii 11

Ii Il

CH,.

..3

cil

CH-CiI₂-

-CH(CH₃)CH₂-

Ii

NlICIl,

NHCH

NCCH₃)

N(C

NCCIi₃)
NH₂

NIiCIi..

Sal;:

Hydrochlorid

Hydroclilorid Pci'chloi-at

Fumarat

Dihydrat

Pcrchlorat

Ilydrochlorid

Monohydrat

llydrochlorid

Ilydrochlorid

Hemihydrat

Pcrciilorat

llydroclilorid

Ilydrochlorid Perchlorat

12,7

Ant ai'.wiii si;iu;i

Dosis \>i'O: mn

40	127
67	100
100	100
100	100
77	7 7
66	¹JO
88	75
46	81
54	92
94	100
80	83
100 ·	' 100
100	-
100	100
100	100
100	100

400

7 5

10 0

41 9 0 9 2

100 85

100 06

100

100 100

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Die feisenden 3s!spiele illustrieren die Erfindung.

Beispiel 1: Herstellung yon Ausgangsmaterialien

a) Splrofcyclopentan-l,1'-indan)-3'-on

Durch Spiro(eyclopehtan-l,l'-inden) (117*5 Si 0,6<) nol) wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas geblasen, bis 25 g absorbiert worden 3lnd. Die Temperatur wird hierbei unter +10° C durch Kühlung in einem Eisbad gehalten. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, wobei zuerst eine geringe Menge von nicht umgesetztem Spiro-cyclopentaninden über^geht, gefolgt von etwa 135 S (95 % Ausbeute) 3'-Chlorspiro(cyelopentan-1,1·- -indan) mit einem Siedepunkt von 97° C/O,7 Pir.i Hg. nj"° - 1,5625.

Eine Mischung von Essigsäure (75 ml), Wasser (75 "nil) und Chromtrioxyd (75 g; 0,75 Mol) wird tropfenweise unter Rühren mit 3'-Chlorspiro(cyclopentan-1,1«-indan) (103 S; 0,5 Mol) versetzt, wobei die Temperatur bei 30 - 40° C durch äußeres Abkühlen gehalten wird.

Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15 Minuten fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen wird. Das Keton wird urjnittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Stherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert, wobei das Keton in Form eines UIs mit einem Siedepunkt von 104° C / 2 mm Hg, n^ m 1,5672, erhalten wird. Das Oxira sehmilzt bei 102° C.

Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende Isolierung der Chlorverbindung durchgeführt werden.

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~¹⁵" 23H639

b) 5' -Nitro-spirc( cyclcpentan-1,1' -ir.dnn) -"*' -on

Eine abgekühlte Lösung von Spiro(cyclcpentan-l,l'-indan)-3'-on (16,7 ε; 0,09 KoI) in konzentrierter Schwefeisäure (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die Temperatur soll nicht 10 - 15° C übersteigen. Die Mischung wird eine Stunde in der Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abgenutscht und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19*7 6 eines gelben Pulvers (95 % Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von iO4 C erhalten. Eine aus η-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 110° C.

c) 5'-Amir.o-spiro( cyclopentan-1,1'-indan)-3'-on

Eine Lösung von 5^I-Kitro-sp.iro(cyclopent:an-l,l¹-indan)-3^l-on (23,1 s; 0,1 Mol) in ■ !ethanol (250 :nl) wird in einem Rüttelautoklaven bei etwa k atü mit Raney-Nickel-Katalysator bei 40 - 6o° C hydriert. Die Mischung wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und man wäscht mit Methanol, wonach das FiItrat zur-Trockne eingedampft wird. Ein hellgelbes Pulver wird erhalten (19,5 Si 97 % Ausbeute). Dieses wird in 2n Salzsäure gelöst und mit "Äther extrahiert, wonach die wäßrige Phase mit 2B Natrlumhydroxydlösung neutralisiert wird." Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18,8 g eines gelbweißen Kristallpulvers erhalten werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und schmilzt danr bei 125° C. '

d) 5'-ChIor-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)-3'-on

Eine Mischung von 5'-Amino-spiro(cyclopentan-1,I¹-indan)-3'- -on (20,1 g; 0,1 Mol), 23 $-iger Salzsäure (35 ml). Wasser (7β ml) und Eis (3ε) wird bei etwa +5° C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die klare Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von Kupfer(l)- -chlorid (15 g) in 23 #-iger Salzsäure (I50 ml) und Wasser (60 ml) gegossen, Wach Rühren während 2,5 ßtunden wird die

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Mischung auf 100° C kurze Zeit erwärmt, wonach man sie abkühlen läßt. Der braune Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gut gewaschen. Rohausbeute 20 g (90 /£)». Das Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt; Siedepunkt 135 - 156° C / 1,5 mm Hg. Eine Probe wird aus n-Kexan kristallisiert und schmilzt dann bei 5^° C. Das Cxim.schmilzt bei UC° C.

^e) 5^f -?luor-spiro(cyclopentan-l,1' -indan)-3' -on 5^I-Amino-spiro(cyclopentan-l,l^l-indan)-3'-on (78 g; 0,39 Mol) wird kurze Zeit mit 200 ml einer Mischung von gleichen Teilen von konz. Chlorwasserstoff säure und V/asser, erwärmt. Die Mischung wird auf 10° C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (28,5 g; 0,41 Mol) in Wasser (60 ml) bei 10° C diazotiert. Die Reaktionsmischung wird auf 0° C abgekühlt, filtriert und tropfenweise unter heftigem Rühren mit einer Lösung von Natriümborfluorid (59 S* 0,53 Mol) in Wasser (120 ml) bei 0° -Ί behandelt. Nach dem Zusatz wird während einer weiteren halben Stunde bei 0° C gerührt, wonach das ausgeschiedene Diazoniuinflucrborat abgenutscht und mit zwei 50 ml Portionen eiskaltem Wasser sowie drei 50 ml Portionen Methanol gewaschen wird. Trocknen im Vakuum bei 50° C ergibt 97 £ (82 %) eines gelben Produktes, das bei etwa 110° C zersetzt wird. Das Fluorborat wird durch Erhitzung in einem ölbad auf ICO - 110° C zersetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird 10 Minuten bei 120° C gehalten darf dann abkühlen, wonach es mit In Natriumhydroxydlösung bei Wärme behandelt v/ird, bis man eine schwach alkalische Lösung erhält. Diese wird einer V/asserdampfdestillation unterworfen, wobei das gewünschte Fluorketon aus dem abgekühlten Kondensat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 79 - 8o° C ausfällt. Das Produkt kocht bei 100 - 105° C /0,1 mm Hg. Das Cxim schmilzt bei I56⁰ C.

^) 5' -Hydroxy-sj>iro( cyclopenta!!-!,i'-indan) -3' -on

Eine Mischung von 5¹ -Arsanc-spiro·' cyclopentan-1,1' -indan)-3' -

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-on (2C,1 g; 0*1 KoI), a.» Schwefelsäure (150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa +5° C mit einer Lösung von Natriumnitrat (Il g) in V/asser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert und in eine kochende Mischung von ICO ml V/asser und 10 ml kenz. Schwefelsäure gegossen. Das Kochen wird .bis zum Abklingen der Stickstoffgasentavicklung fortgesetzt, wonach die Mischung abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das aus Trichlorethylen umkristallisiert wird, erhalten. Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmelzpunkt 1^5° C Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 39 Natriumhydroxyd und nachfolgende Fällung mit 2N Salzsäuregewonnen werden.

g) 5'-Methoxy-splro(cyclopentan-l,1'-indan)-3'-on Eine Mischung von 5'-Hydroxy-spiro(cyclopentan-l,1'-indan)- -3'-on (20,2 g; 0,1 Mol), Aceton (1000 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (37*5 g) und Methyljodid (50 ml) wird 5-6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichlorathylen aufgenommen wird. Die Trichloräthylenlösung wird mit 2 χ 150 ml ÄÄ Natriumhydroxyd* extrahiert und mit wasserfreiem !Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Ausbeute l6 g; (7²^ $>) · Nach Umkrlstallisation aus n- -hexan schmilzt die Substanz bei 8o° C.

Beispiel 2

a) 3'-y-Dlmethylaminopropyl-S'-chlor-spiro(cyclopentan-

Eine Lösung von z-Dimethylaminopropylchlorid (24,3 g; 0,2 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird portionsweise einer gerührten, etwa 60° C warmen Mischung von Magnesiumspänen (4,8 g; 0,2 Grammatome) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), das 1 ml Äthylbromid und einen Jodkristall als Reaktionsvermittler enthält, zugegeben. Nachdem die

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Reaktion abgeklungen ist, wird weitere 15 Minuten bei 6o° C gerührt, wonach 30 ml Benzol zugesetzt werden und die Mischung auf 10 - 15° C abgekühlt wird. Eine Losung von 5'-Chlor-spiro- -(cyclopentan-l_il'-indan)-^^l-on (22,1 g; 0,1 Mol) in-25■ ml Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 50° C nicht überschreitet. Nach dem Zusatz wird 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf 0° C abgekühlt und mit einer Lösung von Ammoniumchiorid (20 g) in Wasser (100 ml) zersetzt. Der schleimige Niederschlag wird, abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat, das aus zwei Phasen besteht, laßt man •riefe. tNOMKi. Die organische^sPhase wird abgeschieden und die NäSrige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit verdünnter Schv/ef el säure (ICO ral konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert. Die saure wäßrige Phase wird auf 100° C erwärmt bis flüchtige Komponenten eliminiert worden kind und wird kurze Zeit unter Rückfluß gekocht. Nach Kühlung auf etwa 10° C wird, die Lösung mit 40 Jo-iger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt. Das Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wo-' nach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das erhaltene Amin v/ird im Vakuum destilliert. Ausbeute 16,6 g (57,3 ^) helles öl mit Siedepunkt 157 - 158° C / 1,5 mm Hgj njp » 1,5^42.' Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilztldas Salz bei 122° C.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen die folgenden Substanzen hergestellt:

b) l,l-Dlmethyl-3-y-diir.ethylamlnopropylinden

Cl. Siedepunkt 98⁰ C/o,8 mm Hg. njp = 1,5290. Hydrochloride Schmelzpunkt -151° C.

c) l,l-Dir.ethyl-3-y-piperidinopropylinden

Sl. Siedepunkt 134 - 136° C/0,9 mm Hg. n^⁵ = 1,5212. Hydrcchlorid, Schmelzpunkt I8I - l82° C.

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g) I ,l-5imethyl-3-y-( 4-methyl -l-piperazinyl)propylinden Ci. Siedepunkt 14$ - l4ö° C /C,6 mir, Hg. n~^ « 1,5242.

Dihydrochloride Schmelzpunkt 215° C. e) l,l-Di.T.ethyl-3-(N-methyl-4-piperidyl)inaen öl. Siedepunkt 120° C / 0,8 mm Hg. Perchlorat,

Schmelzpunkt 177° C.
**) 3'-y-Di.T,ethylaminopropylspiro(cyclopentan-lj,l'~inden)

öl. Siedepunkt Ι4θ - 142° C / 1,2 mm Hg. n£⁵ - 1,5459.

Perchlorat, Schmelzpunkt 112° C.
g) 3^r -7-Piperiainopropyl"Spiro(cyclopentan-1,1' -Inder.) öl. Siedepunkt l8o° C/1,4 mm Hg. njp » 1,5392. Hydro-

chlorid, Schmelzpunkt 210° C.
h) 3' - (N-iMetnyl-4-piperidyl) spiro(cyclopentan-1,1 * -inden) öl. Siedepunkt 150° C / 0,15 mm Hg. Hydrochloride

Schmelzpunkt 222° C.
i) 3^l-?-Dimethylamlno-ß-methyl-propyl-spiro{cyclopentan- -Ι,Ι'-inden). öl. Siedepunkt 116 - Il8° C / 0,4 mm Hg.

nip β 1,5363. Perchlorat, Schmelzpunkt 170° C. j) 3'-7-Piperidlnopropyl-spiro(cyclohexan-1,1'-inden) öl. Siedepunkt I80 - 182⁰ C / 0,18 mm Hg. njjj* » 1,5517.

Perchlorat, Schmelzpunkt 146 - 148° C. k) 3'-y-Dircethylaminopropyl-spiroCcyclohexan-1,1'-inden) öl. Siedepunkt 142 - 143° C / 0,6 mm Hg. n^ »1,5420.

Hydrochlorid, Schmelzpunkt 190 - 191° C. 1) 3^t-/^r-(^-'^>*^ethyl-l-piperazinyl)propyl-spiro( cyclohexane -1,1'-inden). öl. Siedepunkt I90⁰ C / 0,9 mm Hg.

njp-1,5512. Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 230° C. m) 3'-(N-Ifethyl-4-piperidyl)spiro(cyclohexan-1,l'~lnden)

öl.

Hydrochlorid, Schmelzpunkt 260° C.

ⁿ) 3'-y-Dlr;ethyla)r,ino-ß-rnethyl-propyl-spiro( cyclohexanol'-inaen). öl. Siedepunkt 134 - 139° C / 0,5 mm Hg.

Hq⁵- 1,5378. Perchlorat, Schmelzpunkt l84° C. ⁰) 3¹-y-Dimethylaminopropyl-5'-riugr-spiro^yclopentan- -1,1'-inden). öl. Siedepunkt 13o - 137° C / 0,7 mm Hg.

T^ « l,533ci. Perchlcrat, Schmelzpunkt 102° C.

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- - 20- 2314638

ρ) 5i - y-Dimethylamincpropyl-f;' -n'iethozy-5pirc(c.yeloj>g.ntar.- -Ι,Ι'-inden). öl. Siedepunkt 159 -'1^0° C / 0,7 ma Hg. n²^ - l,5480. Hydrochloric, Schmelzpunkt 170° C.

Beispiel 3 . - ■ ·

^a) ^'-ß-Hethylaminoäthyliden-spirofcyclopentan-l,!¹ _rindan)

Eine Mischung von £thylbromacetat (17*5 S; 0,105 Mol) und SpircKeyclopentan-ljl'-indanJ-J'-on (18,6 g; 0,1 Mol) in wasserfreiem Benzol (2p ml) wird tropfenweise unter Rühren zu Zinkpulver (8,0 g; 0,124 Grammatome) bei 60° C zugesetzt. Der Zusatz wird so angepaßt, daß öas !Gemisch unter. Bückflufl fciÄdet .. . Nach beendetem Zusatz wird während einer weiteren halben Stunde unter Erhitzung zum Kochen gerührt. Die Mischung darf abkühlen und wird filtriert, wonach das Filtrat mit 10 £-iger Schwefelsäure behandelt wird. Die Benzollosung wird abgeschieden, mit 5 #-iger Schwefelsäure, gesättigter Natriuuicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das erhaltene öl wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol unter Rühren während 10 Stunden hydrolysiert. Der Alkohol wird abdestilliert und der Destillationsrückstand in Wasser gelöst, mit Äther gewaschen und mit konz. Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt, wobei ein öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Die erhaltene Hydroxysäure wird durch Kochen mit Essigsäure während 10 Minuten dehydratisiert. Bei Abkühlen kristallisiert Spiro(cyclopentan-l,l^l-indan)-3^t-yliden- -essigsäure (17 g, farbloses Produkt, Ausbeute 74 %), Schmelzpunkt 2O6° C. '

Spiro(cyclopentan-l,l»-indan]-3«-yliden-essigsäure (IC g; 0,044 Mol) in 50 ml Thionylchlorid wird etwa 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und danach während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Thionylchlorid wird im ,Vakuum abdestilliert und das erhaltene Säurechlorid in Äther (lüO ml) gelöst und tropfenweise einer gerührten Lösung von überschüssigem Methylamin in Äther unter Abkühlen

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zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen, wonach der Äther und das überschüssige Methylamin abdestilliert und der Eincampfungsrückstand in Trichloräthylen und Wasser aufgenonur.en wird. Die organische Phase wird abgeschieden, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels und Urckristallisation aus Acetonitril werden 6,2 g (60 %) N-Methylspiro{cyclcpentan-l,l^t-indan)-3¹-yliden-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 178⁰ C erhalten.

. Eine Lösung von N-Methyl-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3¹-' -yliden-acetanid (4,0 g; 0,016 Mol) in wasserfreiem P.tiitr (ICO ml) wird tropfenweise unter Umrühren einer Suspension von LithiaTialuminiumhydrid (1,26 g; 0,035 Mol) in Ä'ther (300 ml) zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden unter Rücklauf gekocht und abgekühlt. Gesättigte Natriumsulfatlösung wird vorsichtig zugesetzt, bia taicht umgesetztes*Hydrid zersetzt worden ist. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherfiltrate werden mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Eindampfung des Filtrates gibt das freie Amin 3^f-ß-Methylaminoäthyliden- -spiro(cyclopentan-l,l'-indan) in Form eines Öls. Wenn die A'therlösung dagegen mit Chlorwasserstoff in Äther gelöst behandelt wird, erhält man das Hydrochlorid als farblose Kristalle. Ausbeute 3,9 g (9I 56). Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 194° C. Das neutrale Fumarat schmilzt bei etwa 200° C.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen folgende Indanyliden- bzw. Indenylsäuren hergestellt:

1,l-Din-.ethylindan-3-yllden-e3sigsäure. Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 214° C.

Sr;iro( eyclohexan-1,1' -indan)-3' -yliden-essigsäure. Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 244° C. ■

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fi'-Chlor-spiro(cyclopentan-l_>l'-indän)-3'-yliden-essigsäure. Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert .^v Schmelzpunkt 230° C.

q-ySpiroCcyclopentan-l,1'-inden)-3'-yl/-propionsäure. Kristalline Substanz. Wird aus Ligroin umkristallisiert. Schmelzpunkt 88° C.

In analoger V/eise werden aus den entsprechenden Indanyliden- bzw. Indenylsäuren und Aminen die folgenden Amide hergestellt:

N-Methyl-ljl-dimethylindan-^-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 140° C. '

N-:iethyl-spiro(cyclohexan-l,l'-indan)-3^l-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 172 - 173° C (Zersetzung).

N,N-Dirnethyl-spiro(cyclopentan-1,1»-indan)-3 · -yllden-acetamid. Schmelzpunkt 104·° C.

N, N-Dimethyl-1,l-dimethylindan-3-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 64° C.

N, N-Dimethyl-spiroCcyclohexan-l,1«-indan)-3'-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 116° C.

SpiroCcyclopentan-lj, 1»-indan)-3' -yliden-acetamid. Schmelzpunkt 150° C.

!,l-Dimethylindan^-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 139° C. N-Methyl-a-/spiro(cyclopentan-l_Jl'-inden)-3^l-ylZ-propionamid. öl.

N,N-Dimethylra-/spiro(cyclopentan-l,I¹-lnden)-3«-ylZ-pro- ' pionamid. öl.

NiN-Dimethyl-/^¹ -chlor-spiroCcyclopentan-lj, 1 · -indan)-3' -ylidenZ-acetamid. Schmelzpunkt l62° C.

N-tert.-Butyl-spiroCcyclopentan-l,!¹ -indan )-3-ylici'en-ace t~ amid. Schmelzpunkt 214° C.

In analoger Weise werden schließlich aus den entsprechenden Amiden folgende Endprodukte hergestellt:

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b) !,l-Dir.ethyl^-ß-methylarninoäthyliden-indan. Hydrochlorld. Schmelzpunkt 192° G.

c) 3' -ß-Hethylaminoäthyliden-spiroCeyclohexan-l,1' -indan). Hydrochlorid. Schmelzpunkt 227° C.

d) 3«.^-Dimethylamlnoäthyliden-spiroCcyolopentan-lyl'-indan). Hydrochlorid. Schmelzpunkt 200° C. Perchlorat. Schmelzpunkt 170°. C.

e) 1,!-Dimethyl-5-ß-dimethylaminoäthyliden-indan. Perchlorat. Schmelzpunkt 207° C.

f ) 3' -ß-Dimethylaminoäthyliden-spirofcyclohexan-·!,!' -indan) . Perchlorat. Schmelzpunkt 124° C. g) 3*.ß-Aminoäthyliden-spiroCcyclopentan-l,!'-indan).·

Hydrochlorid. Schmelzpunkt 190° C. h) 3'-ß-Methylaminoisopropyl-spiroCcyclopentan-l,1'-inden).

Oxalat. Schmelzpunkt 220° C.
J) 31-ß-Dimethylaminoisopropyl-spiro(cyclopentan-l,1'-

-inden). Perchlorat. Schmelzpunkt 162° C. k) 3'-ß-Methylaminoäthyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan-1,1'-

-inden). Hydrochlorid. Schmelzpunkt 211° C. 1) ^'-ß-Dimethylaminoäthyliden-S'-ohlor-spiroCcyclopentan-

-1,1'-indan). Hydrochlorid. Schmelzpunkt >250° C. ^m) ^'-ß-tert.-Butylamino-äthyliden-spiroC cyclopentan-1,1'-

-indan). Perchlorat. Schmelzpunkt I96⁰ C.

Beispiel 4

^a) ^'-ß-Trimethylammoniumäthyliden-spiroC cyclopentan-1,1'- -indan)-methylsulfat.

3«-ß-Dimethylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan) (1,6 z» 0,007 Mol) in Methanol (20 ml) werden mit Dimethylsulfat (2,5 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 Minuten werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kristalle der Trimethylammoniumverbindung ausfallen (2,2 g; 90 %). Nach Kristallisation aus 2-Propanol-isopropylather schmilzt das Salz bei I78⁰ C.

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In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quartären Ammoniumsalze hergestellt:

b) 1,1-Dimethyl-^-ß-trimethylanimoniuinäthyliden-indanmethyl sulfat. Schmelzpunkt 145° C.

c) 3' -ß-Trimethylamironiumäthyliäen-spiro( cyclohexan-1, 1' --indan)-methylsulfat. Schmelzpunkt 206° C

d) 3 i-y-Trimethy^ammoniumpropyl-spiro(cyclopentan-1,1'~inden)-methylsulfat. Schmelzpunkt 92° C.

s) I,!-Dimethyl-3-7-trimethylammoniumpropylinden-roethylsulfat. Schmelzpunkt 220° C.

f) ^t-y-Trimethylananoniumpropyl-spiroCcyclohexan-l,1'- -inden)-methylsulfat. Schmelzpunkt 169 - 172° C.

g) 3ⁱ -_i (N_<N~Dimethyl-4»piperidinium)spiro(cyclopentan-l,l⁾ --inden)-methylsulfat» Schmelzpunkt 124° C.

h) 3'-(N,N-Dlmethyl-4-plperidinium)spiro(cyclohexan-l_?I'- -inden)-methylsulfat« Schmelzpunkt 174° C.

Beispiel $

a) 3*-y-Dimethylaminopropyl-spiroCcyclopentan-l^1"-inden)- -M-oxyd-diiiydrat.

3³-7-Dimethylaminopropyl-spiro{eyclopentan-l^1^!-inden) (5*4 sj 0,021 Mol), 30 $-ige Wasserstoffperoxydlösung (2,-38 gj 0,021 Mol) und Methanol (10 ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen gelassen. Nach Eindampfung zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3*9 S (60 %) eines weißen, kristallinen Produktes mit Schmelzpunkt von 90° C.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen hergestellt:

b) 3^~y-Dimethylaminopropyl-spiro(cycl·ohexan-l_Jl'-inden)- -N-oxyd-fflonohydrat. Schmelzpunkt 90 - 100° .C.

c) 3' -ß-Dimethylaminoäthyliden-spiro( cycloper.tan-l., 1' -indan) -N-oxyd-hemihydrat. Schmelzpunkt 55° C.

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Beispiel 6

^a) 3'-y-Methylaminopropyl-spiroCcyclopentan-1,1'-inden) Eine Lösung von 3^l-7-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan- -1,1»-inden) (28,0 g; 0,11 Mol) in trockenem Benzol (120 ml) wird tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (18,0 g; 0,165 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gekocht, abgekühlt, mit 2h Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Ein braunes öl (26,6 g), das im Vakuum destilliert wird, wird erhalten. Siedepunkt l8o° C / 1,5 mm Hg. Ausbeute 21,65 g (63 %) von 3^l-7-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclopentan-l,l^!-inden) in Form eines gelben Öls.

3»-7-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclopentan- -1,1»-inden) (17,3 g; 0,055 Mol), Essigsäure (104 ml) und 48 #-ige Bromwasserstoffsäure (37*5 ml) werden gemischt, 5 Stunden gekocht und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser (200 ml) und einem Ueberschuß von konz. Ammoniaklösung versetzt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther ( 3 x 150 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel eliminiert wird. Die freie Base wird als ein gelbes öl erhalten (12,7 g; 95 %). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (6,5 g) in Aceton (750 ml) versetzt. Ein Niederschlag wird erhalten, der abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird. Farblose Kristalle von 3'-7-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l^l- -inden)hydrofumarat mit einem Schmelzpunkt von 90⁰ C.

In analoger Weise wird via das Zwischenprodukt

3·-7-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclohexan-1,1'-

-inden)

b) ?'-y-Methylaminopropyl-spirofcyclohexan-l,1'-inden) erhalten. Fumarsäure-monoaminsalz, Schmelzpunkt

92 - 96⁰ c.

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Beispiel J

J^t-y-(l-'Pyrrolidinyl)propyl-spiro(cyclopentan-l,l'- -inden)

Das Grignard-Reagens wird aus 7-Methoxypropylbromid (.30,6 g; 0,2 Mol) und Magnesiumspänen (4,8 g; 0,2 Grammatome) in Tetrahydrofuran hergestellt und mit Spiro(cyclopentan-l,l«-indan)- -3'-on (18,6 g; 0,1 MoI) analog mit Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten Benzollösungen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält J'-y-Methoxypropyl-spiroioyclopentan-l^l⁸- -indan)^¹-^ als ein gelbliches öl (Ausbeute 27,1 g). Die rohe Methoxyverbindung wird unter Rückfiuft- 72 Stunden mit 48 ^-iger Bromwasserstoffsäure (50 ml) und Essigsäure (100 ml) gekocht. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert _s Äther wird dem erhaltenen öl zugesetzt, wonach die Lösung mit Wasser und 2N Natriumhydroxydlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein braunes öl erhalten wird^ das-hauptsächlich aus 3*-7-Brompropyl-spiro(cyclo'pentan-l, 1^s -inden) besteht. Die Verbindung kann durch Destillation im Vakuum gereinigt werden und wird dann als ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von 148° C / 1 mm Hg erhalten. n|⁵ ~ 1,5769·

Rohes 3^l-y-Brompropyl'?spiro(cyclopentan-l^l^l-inden) (14,6 g), Pyrrolidin (50 ml) und wasserfreies Toluol (50 ml) werden gemischt und unter Rücklaug 7 Stunden gekocht. Die Mischung ■ wird eingedampft, wobei 20,1 g eines braunen Öls erhalten werden, welches öl in Äther und Wasser aufgenommen wird» Die Stherphase wird mit 2 χ 150 ml verdünnter Schwefelsäure (100 g konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert» Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Äther gewaschen, wonach die Lösung mit 40 $-igem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt wird. Das freigesetzte Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert

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wird. Man erhält ein braunes öl (11,8 g), das im Vakuum destilliert wird. Das reine Endprodukt 3^!-7-(l-?yrrolidinyl)- -propyl-spiro-cyclopentan-1,1¹-inden) wird als ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von l6o - 162° C / 0,9 mm Hg erhalten. jp s 1,5540. Das Perchlorat bildet farblose Kristalle, die

nach Umkristallisation aus 2-Eropanol bei 115° C schmelzen.

Beispiel 8

a) 3'-ß-Dime thylaminoäthy1-oximino-spiro(eye1opentan-1, 1' --indan)

74,5 g (0,4 Mol) Spiro(cyclopentan-l,l^l~indan)-3«-on, 93,6 g Hydroxylammoniumchlorid, 172 ml Pyridin und 440 ml Äthanol werden gemischt und 3 Stunden unter Rücklauf gekocht, wonach die Mischung eingedampft, mit 500 ml Wasser versetzt, sbfilfiert und getrocknet wird. Das erhaltene rohe Oxim wird aus abs. Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 70 g (88 %). Farblose Kristalle von 3^l-Hydroxyimino-spiro(cyclopentan-l,l^l- -indan), die bei 102° C schmelzen.

Eine Lösung von 0,77 g (0,033 Grammatome) Natrium in I50 ml abs. Äthanol wird portionsweise mit 6 g (Q,03 hol) 3'- -Hydroxyimino-spiro(cyclopentan-l,l^I-indan) versetzt, wonach die Mischung eine Stunde unter Rücklauf gekocht und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 20 ml Dimethylformamid, wovon 10 ml im Vakuum abdestilliert werden, um rest- l£e&*8 Methanol zu entfernen, versetzt. Weitere 80 ml Dimethylformamid werden zugesetzt, wonach die Mischung tropfenweise bei 25° C mit 4,3 g (0,04 Mol) ß-Dlmethylarainoäthylchlorid versetzt wird. Schließlich wird die Mischung während einer Stunde bei 100 - 110° C erhitzt. Die heiße Lösung wird von dem gebildeten Kochsalz filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen, die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und ir.it wasserfreien! Kaliumcarbonat getrocknet.

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Das Perchlorat wird erhalten, wenn die Ätherlösung des Amins, 3» -ß-Dimethylaminoäthyl-oxi:nino-spiro( cyclopentan-1,1' -indan), mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Umkristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 136 - 139° C.

In analoger Weise werden aus dem entsprechenden Indanon die folgenden Oxime hergestellt:

5«-Nitro-3¹-hydroxyimino-spiro(cyclopentan-1,1^!-indan).

Schmelzpunkt 162° C.

5'-Chlor-3'-hydroxyiraino-spiro(cyclopentan-1,1'-indan).

Schmelzpunkt l40° C.

5'-Fluor-3'-hydroxyiminospiro(cyclopentan-1,1·-indan).

Schmelzpunkt I56⁰ C.

5«-Methoxy-3»-hydroxyiraino(cyclopentan-1,1'-indan).

Schmelzpunkt 149° C.

In analoger Weise wird* aus dem entsprechenden Oxim und Aminoalkylchlorid das Endprodukt

b) 3 '•-y-Diroethylamlnopropyl-aximlno-spiroC cyclopentan-1,1' --indan) erhalten. Hydrochloride Schmelzpunkt-I86-I87⁰ C₉

Beispiel 9 *

a) 5' -Chlor-^⁸ «fi-dimethylaminoäthyl-oximinO'-spiroC cyclc-

pentan-1,1'-indan)

5*9 δ (0,025 Mol) S'-Chlor-J'-hyäroxyimino-spiroieyclopentan- -1,1'-indan) werden in 150 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit 2,9 g (0,066 Mol) 55 #-igein Matriumhydrid (in öl dispergiert) versetzt, wonach während 10 Minuten-bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird "portionsweise, mit 5*1 g (0,035 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt, wonach während weiterer 10 Minuten bei Raumtemperatur und schließlich 2 Stunden bei 100 - 105° C gerührt wird. Das gebildete Kochsalz wird von der warmen Lösung, die danach eingedampft wird, abfi-ltriert. Der Rückstand wird in Äther und

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Wasser aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, wonach das Amin mit 2» Salzsäure extrahiert wird. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen und mit 40 £-iger Natronlauge alkalisch gestellt. Das freie Amin,.5¹-Chlor-3^!-ß- -dimethylaminoäthyloximino-spiro(cyclopentan-1,1»-indan), wird mit. Perchlorsäure behandelt. Nach Umkristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 134° C.

In Analoger Weise wird aus der entsprechenden fluorsubstituierten Verbindung hergestellt

b) 5'-Fluor-3'-ß-almethylaminoäthyl-oximino-spiro(cyclopentan-1, 1'-indan). Perchlorat. Schmelzpunkt 172° C.

Beispiel 10

N-Methyl-/5'-chlor-spiro(cyclopentan-i,1'-inden)-3»- -ylT-acetamid.

5¹-Chlor-spiro(cyclopentan-l_tl^I-indan)-3'-yliden-essigsäure (10 g) wird unter Rück Äafl·" "■■-Ί ·-- --mit Thionylchlorid (75 ml)

48 Stunden gekocht, wobei die exocyclische Doppelbindung in die endocyclische Doppelbindung umgelagert und die Säure in das,entsprechende Säurechlorid überführt wird. Der Überschuß von Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das rohe Säurechlorid in Äther (100 ml) gelöst und einer gerührten Lösung von überschüssigem Methylamin in Äther unter Kühlung zugetropft. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Trichloräthylen und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgeschieden und eingedampft, wonach das rohe N-Methyl-/5'-chlor-spiro(cyclopentan-1,1*-inden)-3'-yl/acetamid aus Acetonitril kristallisiert wird. Schmelzpunkt 190⁰ C.

Beispiel 11

3'-ß-Methylaminoäthyl-spiroCcyclopentan-1,1'-inden)

3^!-3-Hethylarainoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)- -hydrochlorid (26,4 g; 0,10 Mol) wird unter Rücklauf mit

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500 ml O, In Salzsäiore eine Stunde gekocht und auf etwa +4° C abgekühlt, wonach das auskristallisierte Salz abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und ^getrocknet wird. Schmelzpunkt 250 - 252⁰ C. Ausbeute 17,3 g (65 %) des Hydrochlorids von 3'-ß-Methyxaininoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden).

Zusätzliches Material wird durch Konzentrierung der Mutterlauge erhalten. Kristallisation aus 2-Propanol gibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 252 - 253° C. . . ·

In ähnlicher Weise wird aus 3'-ß-Dimethylaminoäthyliden-spiro- -(cyclopentan-l,l'-indan)hydrochlorid das Hydrochlorid von 3'-ß-Dimethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) erhalten. Das Percfclorat wird erhalten, wenn dieses Hydrochlorid in die freie Base überführt und mit Perchlorsäure gefällt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol/Methanol erhält man das SAIz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100° C.

Beispiel 12 ' ·

3'-ß-Methylamlnoäthyl-spiroC cyclopentan-1,1'-inden)

Rohes 3¹ -ß-Methylaminoäthylidenr-spiroicyclopentan-l,!' -indan) (10 g), hergestellt gemäß Beispiel 3» wird unter Rücklauf mit einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol eine Stunde gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Diisopropyläther wird zugesetzt, wobei da&. Hydrochlorid von 3»-ß- -Methylaminoäthyl-spiroCcyclopentan-lil'-inden) ausfällt« Das Salz wird abgenutscht und aus 2-Prop'anol umkristallisiert.

Beispiel 13 "

3^r-ß-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1⁸-inden) a) Sß^⁰!⁰^⁰^⁰?^^¹¹!-¹·^!!:^¹¹^³¹¹¹!!^' -yliden-acetonitril^

Eine Mischung von Cyanessigsäure (85 gj 1*0 Mol) und Spiro- -(cyclopentan-ljl'-indanj^ä-on (186 gj 1,0MoI) wird unter Rühren und Kühlung tropfenweise mit Piperidin (85,2 g; 1,0 Mol) in solcher Weise versetzt,, daß die Temperatur

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40 - 60° C nicht übersqhreitet. Nach Zusatz von Benzol (300 ml) wird 24 Stunden unter Rücklauf gekocht, wobei gebildetes V/asser fortlaufend abgeschieden wird. Benzol und Piperidin werden unter reduziertem Druck abdestilliert und das erhaltene öl im Vakuum destilliert. Bei 130 - l4o° C / 1 Torr wird ein farbloses öl erhalten, das aus dem rubrizierten Nitril sowie aus dem Isomer Spiro(cyclopentan-l,l^f-inden)-3'-yl-acetonitril und etwas aieiEfc ttBffeekiteton besteht. Die Mischung wird in

ν Hexern heißem Hexan gelöst und abgekühlt, wobei Spiro(eyelopentan- -l,l^l-indan)-3«-yliden-acetonitril als farblose Kristalle mit änem Schmelzpunkt von 82° C auskristallisiert.

b) Isomerisierung der_Nitrilmischung_von der Mutterlauge.

Die Mutterlauge von a) wird vom Lösungsmittel befreit, wobei ein öl erhalten wird, das aus etwa 70 $ 3piro(cyclopentan- -l,l^t-inden)-3'-yl-acetonitril und etwa 30 % Spiro(eyelopentan-l,l^l-indan)-3'-yliden-acetonitril sowie aus unreagiertem Keton besteht. 110 g von einer derartigen Mischung werden in Äthanol (300 ml) gelöst und mit Natrium (0,6g) versteht sowie 48 Stunden gekocht. Nach Abdestillation des Alkohols und Behandlung mit Wasser wird ein öl erhalten, das in Äther gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Das Produkt besteht nach dieser Isomerisierung fast ausschließlich aus SpiroCcyclopentan-l,!' -indan) -3' -yliden-acetonitril und Keton, und das Nitril wird aus dieser Mischung durch Kristallisation aus Hexan wie im Beispiel 13a) beschrieben, separiert.

Eine Lösung von Spiro(eyelopentan-1,1¹-indan)-3'-yliden-aceto nitril (10,5; C,05 Mol) in wasserfreiem Äther (100 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu Lithiuinaluminiumhydrid (2,5 g; 0,066 Mol), suspendiert in Äther (200 ml), gegeben, Nach Kochen während 3 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Überschuß von Hydrid durch Zutropfen von gesättigter ^atriw-sulfatlösung zersetzt. Der erhaltene Niederschlag

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: -sä- 23U636

wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die fitherlösungen werden mit 2n Chlorwasserstoff säure geschüttelt.. Die sauren Extrakte werden auf ein kleines Volumen im Vakuum konzentriert (Badtemperatur unter 4o° C) und das Aminhydrochlorid wird durch Behandlung mit konz. Chlorwasserstoffsäure in· der \ Kälte ausgefällt. Ausbeute 10,6 g (85 %). Umkristallisation aus 2-Propanol gibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190⁰ C, die identisch mit dem gemäß Beispiel 3s) hergestellten Produkt sind.

d) 3^l-ß-Aminoäthyl-sOiro£c^clopentan-l,l^t-inden2.

3¹-ß-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,1·-indan)-hydrochlorid (4>0 g; 0,016 Mol) wird 4 Stunden mit einer Mischung von Wasser (100 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (15 ml) gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, wobei 3,8 g (95 $>) des Hydrochloride von 3^t-ß-Aminoäthyl-spiro(cyelopentan-l,i'- -inden) auskristallisieren. Schmelzpunkt 256 - 257 -C nach Umkristallisation aus 2-Propanol.

Ein identisches· Produkt wird erhalten, wenn Spiro(cyclopentanl,l^l-inden)-3'-yl-acetonitril mit Lithiumaluxniniumhydrid in der in Beispiel .13c) beschriebenen Weise reduziert wird.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE 2314636

1. Pharraakodynamisch aktive Indanderivate der allgemeinen Struktur

R² R³

worin R Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R und Br Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom,, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden können, darstellen, Ä entweder eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, wobei B eine

Gruppierung -N<^5, worin R und R jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der außer dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iiainogruppe enthalten kann, ist, oder A und B zusammen eine Piperidino- oder eine N-Nieder-alkylpiperidingruppe, die in'^-Stellung mit einem Indenrest verknüpft ist, darstellen, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-position bezeichnen,

sowie die entsprechenden Aminoxyde, quartären Ammoniumverbindungen und Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren.

2 3 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R*^ je eine

2 3

Methylgruppe bezeichnen oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Cyclopentanring bilden.

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3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin A eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Äthylen- oder Trimechylengruppe darstellt.

4_a Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R Halogen, insbesondere Chlor oder Pluor, darstellt.

5. 3^t-j5-Arainoäthyl~spiro(cyclopentan-l,l'-inden).

6. 3' -fb-Methy laminoäthy 1-5'-chlor-spiro(cyclopentan-1 ,I^s- -inden).

7· 3'-^-Methylarainoäthy1-5'-fluor-spiro(cyclopentan-1,1⁸ ° -inden).

8. 3^f -ψ -Dimethylarainoäthy1-5'-chlor-spiro(cyclopentan»l,1⁸ ■ -inden).

9. 3^f-f^-Diioethyiaminoäthyl-5^l-riuor-spiro(cyclopentan-l,l^t· -inden). .

10. l,l-Dinjethyl-3-X-dimethylarainopropy linden.

11. 3*-X-Diniethylaininopropyl-spiro(cyclohexan-l,l'-inden).

12. 3^I-?-Methylaminoäthyl-spiro(cyelopentan-l,l^l-inden).

13. 3'-^-Dimethylarainoäthy1-spiro(cyclopentan-1,1'-inden).

14. 3' -J^-Dimethy laminopropy 1-spiro (ey clopentan-1,1' -inden )- -N-oxyd. ,

15. S'-Tf-Dimethylaminopropyl-spiroCcyclohexan-l jl'^i -N-oxyd. ' .

16, 3^t-'^-ⁱMethylär ^nopropy 1-spiro(cyolopentan-lslbi

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. -»·- 23H636

17. 3^l-\-Dimethylaminopropyl-5'-fluor-spiro(cyelopentan -!,l'-inden).

18. 3' -OC-Metiay 1-ß-dimethylaminoäthyl-spiro (cyelopentan-

19. 3^l-f-Methylaminpäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l^l-indan)

20. 3^t-ß~Diniethylaminoäthyli^den-spiro(cyclopentan-l,l¹- -indan).

21. 3' -(^-Methy laminoäthyliden-5^f -chlor-spiro (cy clopentan- -1,1*-indan).

22. 3 '-j^-Di^ethylaminoäthyliden-5'-chlor-spiro(cyclopentan -1,1^r-indan).

23· 3'-p-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l'-indan).

24. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Nitro

darstellt,

sowie die entsprechenden Ketoxime.

25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V_; dadurch gekennzeichnet. da/5 man Spiro- -(cyclopentan-l,l^f-inden) mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, behandelt, und ein erhalte-

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nes 3^l-Halogen-spiro(cyclopentan-l,l^l-indan) oxydiert, wonach marl erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Nitro- oder Nieder-alkoxysubstituenten H einführt und bzw. oder das Indanon in das entsprechende Ketoxim überführt. -

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, da/3 die Oxydation mit Chromsäure oder einer sauren Chromatlösuhg durchgeführt wird.

•- - e- s -- iü. end Vftpbiriduntrcn η 8.CiI AnspT*nch l·

2*. Pharmazeutische Mittel enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 und 500 mg pro Doseneinheit.

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ORIGINAL INSPECTED