AT340382B - Verfahren zur herstellung von neuen 10- (2'-dialkylaminoathyl) -10,11-dihydro-5-methylen-5h-dibenzo (a,d)- cycloheptenen und ihren saureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 10- (2'-dialkylaminoathyl) -10,11-dihydro-5-methylen-5h-dibenzo (a,d)- cycloheptenen und ihren saureadditionssalzenInfo
- Publication number
- AT340382B AT340382B AT1004174A AT1004174A AT340382B AT 340382 B AT340382 B AT 340382B AT 1004174 A AT1004174 A AT 1004174A AT 1004174 A AT1004174 A AT 1004174A AT 340382 B AT340382 B AT 340382B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- dihydro
- methylene
- dibenzo
- acid addition
- addition salts
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMJKYPFDONHFBR-UHFFFAOYSA-N [NH4+].[OH-].[Zn] Chemical compound [NH4+].[OH-].[Zn] CMJKYPFDONHFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- QMNXJNURJISYMS-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 QMNXJNURJISYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQANCOFWDNOLP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-phenyl-4h-isochromen-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)OC1(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 PDQANCOFWDNOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZGBWDVNSBPAIV-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1=CCCCCC1 Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1=CCCCCC1 PZGBWDVNSBPAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001933 cycloheptenes Chemical class 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- OABGZRFNYNFHCS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1C OABGZRFNYNFHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10- (2'-Dialkylaminoäthyl) -10, 1l-di- hydro-5-methylen-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenen der allgemeinen Formel EMI1.1 worin Ri Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Fluor in 2-oder 3-Stellung bedeutet, R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Trifluorme- thyl in 7- oder 8-Stellung bedeutet, und Rg sowie R4 unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.2 worin Ri bis R. obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze umwandelt. EMI1.3 hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.4 worin Ri bis R4 obige Bedeutung besitzen, und A für Hydroxy, geradkettiges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Chlor steht, cyclisiert. <Desc/Clms Page number 2> Falls A für Hydroxy oder Alkoxy steht, wird die Cyclisierung vorzugsweise mittels einer starken Lewis-Säure durchgeführt, wie Zinntetrachlorid, Eisen-III-chlorid oder Titantetrachlorid, oder einer starken Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefel- oder Phosphorsäure bzw. Polyphosphorsäure. Bei Verwendung einer Lewis-Säure arbeitet man zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, wenn man eine Mineralsäure verwendet. Auch hier können jedoch Lösungsmittel der oben genannten Art verwendet werden. Falls A für Chlor steht, wird die Umsetzung zweckmässigerweise mittels einer starken Lewis-Säure durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels der oben erwähnten Art. Als Reaktionstemperaturen kommen im allgemeinen 20 bis 1500C in Frage, vorzugsweise 100 bis 1200C. Die Umsetzungszeiten liegen im allgemeinen bei etwa 2 bis 10 h, vorzugsweise etwa 3 bis 5 h. Zu den Verbindungen der Formel (III), worin A für Hydroxy steht, kann man gelangen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.1 worin RI bis R4 obige Bedeutung haben, reduziert. Als Reduktionsverfahren kommen insbesondere in Frage eine Hydrierung in Gegenwart eines EdelmetallKatalysators sowie eines Lösungsmittels und eine Reduktion mittels eines Zink-Ammoniumhydroxyd-Systems. Für die Hydrierung geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, Platin oder Rhodium, und diese können entweder allein oder an einen Träger gebunden verwendet werden, wie beispielsweise Aktivkohle. Als Lösungsmittel kommen Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffen in Frage, beispielsweise Äthanol, oder auch Essig- säure. Die Wasserstoffdrucke liegen zweckmässigerweise bei etwa 2, 45 bis 7, 0 kg/cm2, vorzugsweise 3,5 bis 3,85 kg/cm2. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise 20 bis 80 C, vorzugsweise 25 bis 35 C. Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart einer katalytischen Menge einer wässerigen Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise angehalten, nachdem 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert wurde. Die Reduktion unter Verwendung von Zink-Ammoniumhydroxyd wird zweckmässigerweise durchgeführt in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Kupfer-II-sulfat, und man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol oder insbesondere Äthanol. Die Umsetzungstemperaturen liegen zweckmässigerweise zwischen 60 und 100 C, vorzugsweise zwischen 75 und 850C. Die Umsetzungszeiten betragen im allgemeinen 24 bis 48 h, vorzugsweise 28 bis 30 h. DieVerbindungen der Formel (ill), worin A für Chlor oder Alkoxy steht, können aus den Säuren in entsprechender Weise hergestellt werden. Zu den Verbindungen der Formel (IV) kann man gelangen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.2 <Desc/Clms Page number 3> worin R1 bis R4 obige Bedeutung besitzen, und R g für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, cyclisiert. Die Cyclisierung wird vorzugsweise durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung der Formel (V), zweckmässigerweise auf etwa 60 bis 220 C, vorzugsweise 140 bis 160 C, u. zw. während eines Zeitraums von etwa 15 bis 48 h, vorzugsweise 20 bis 28 h. Die Verbindungen der Formel (V) können in einem inerten organischen Lösungsmittel erhitzt werden, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff bzw. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol oder o-Dichlorbenzol. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (V) unter inerter Atmosphäre erhitzt, beispielsweise unter Stickstoff. Zu den Verbindungen der Formel (V) kann man gelangen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.1 worin RI und Rg obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R, Rg sowie R obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel sowie unter inerter Atmosphäre umsetzt und das Reaktionsprodukt in bekannter Weise hydrolysiert. Als Lösungsmittel kommen in Frage Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan, Heptan, Benzol sowie Ge- EMI3.3 zweckmässigerweise durchgeführtim allgemeinen zwischen etwa l bis 3 h. Die Verbindung der Formel (VII) wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst zu einer kalten (-30 bis -1500) Lösung der Verbindung (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mittels wässeriger Ammoniumchloridlösung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -15 und -500. Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) kommen in Form ihrer Säureadditionssalze vor, und lassen sich aus den entsprechenden freien Basen in bekannter Weise herstellen und umgekehrt. Sie können bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen auch in Salzform eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formeln (II), (in), (IV) sowie (V) lassen sich in bekannter Weise isolieren und reinigen. Bestimmte Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind bekannt und in bekannter Weise herstellbar. Die nichtbekannten Verbindungen hieraus lassen sich analog zu bekannten Verbindungen ebenfalls in bekannter Weise herstellen. Die Verbindungen der Formel (I) zeigen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere antidepressiv, so dass sie als Antidepressiva eingesetzt werden können. Zur Erzielung der genannten Wirkung gelangen sie zweckmässigerweise in einer Tagesdosis zwischen 3 und 600 mg zur Anwendung, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 0,75 und 300 mg, zwei-bis viermal täglich, oder in Retardform. EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> (21-Dimethyl-Salze entsprechen dabei in ihrer Wirksamkeit derjenigen der freien Basen. Geeignete Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Succinate, Benzolsulfonat oder Maleat. Die Verbindungen der Formel (I) kommen als optische Isomeren vor. Solche Isomeren können in an sich bekannter Weise voneinander getrennt werden. Die oben genannten Verbindungen können mit üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt und beispielsweise in Form von Kapseln verabreicht werden. EMI4.1 Stickstoff gehalten und bei Raumtemperatur mit 40,4 g (0,28 Mol) o-Methyl-N-methylbenzamid sowie 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran beschickt. Das Reaktionsgefäss wird sodann auf einem Eisbad auf eine Innentemperatur von 50C gekühlt. Die Rührung wird angestellt und man fügt 360 ml 1, 6 Mol n-Lithiumbutyl (0,616 Mol) in Hexan tropfenweise während 1 h zu, wobei man die Temperatur auf unter 80C hält. Das dabei erhaltene rote Dilithiumsalz wird eine weitere Stunde bei 50C gerührt, worauf man das Reaktionsgefäss in ein Trookeneis-Aceton-Bad taucht und auf eine Innentemperatur von -300C kühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 49,7 g (0,28 Mol) 3-Dimethylaminopropiophenon 140 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise während eines Zeitraums von etwa 45 min versetzt, wobei man die Temperatur auf -30 bis -200C hält. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 h bei-25 C gerührt. Man lässt die Temperatur dann während etwa 1 h auf -100C ansteigen, und behandelt den Ansatz schliesslich mit 200 m1 gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung, wobei die Temperatur auf unter 0 C gehalten wird. Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen undaus Methylenchlorid/Äther (l : l) kristallisiert, wobei man zum 2-(ss-[2'-Dimethylaminoäthyl]-ss-hydroxyphenäthyl)-N-methylbenzamid vom Smp. 139,5 bis 140, 50C gelangt. EMI4.2 Ein mit Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitrohr versehener Kolben wird unter Stickstoff gehalten und bei Raumtemperatur mit 16,3 g (0,05 Mol) 2- (ss- [2'-Dimethylaminoäthyl]-ss-hydroxyphenäthyl)-N-methyl- benzamid sowie 170 ml o-Dichlorbenzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf gerührt und 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das überschüssige o-Dichlorbenzol wird im Vakuum abdestilliert, und das erhaltene Öl kristallisiert man aus Äther um, wobei man zum 3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-3, 4-dihydro-3-phenylisocumarin gelangt, das bei 95,0 bis 95, 5 C schmilzt. EMI4.3 Eine Lösung von 14, 75 g (0, 05 Mol) 3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-3, 4-dihydro-3-phenylisoeumarin in 150 m1 Äthanol, welche 1 g 10% iges Palladium auf Aktivkohle enthält, wird bei 3,5 kg/cm2 sowie Raumtem- EMI4.4 und 150 g Polyphosphorsäure wird 6 h auf 1100C erhitzt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen lässt und unter Rühren auf zerkleinertes Eis giesst. Die erhaltene Lösung wird unter Eiskühlung durch Zugabe von festem Kaliumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Isopropanol, und behandelt ihn dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man zum 10- (21-Dime- thylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-5-on-hydrochlorid gelangt, das bei 188 bis 1900C schmilzt. e) 10- (2'-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten: Ein Gemisch aus 2, 3 g (0, 1 Mol) Natriumhydrid und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird so lange auf 75 bis 800C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das Gemisch kühlt man in einem Eisbad, und versetzt es dann mit 35, 7 g (0, 1 Mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dimethylsulfoxyd. Die erhaltene Lösung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 27, 9 g (0, 1 Mol) 10- (2'-Dimethylamino- äthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-5-on in 25 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben. Das Gemisch rührt man 1 h bei Raumtemperatur, behandelt es hierauf mit dem dreifachen Überschuss an Eiswasser und extrahiert es mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand destilliert man bei 140 C/0, 5 mm Hg, und das Destillat wird in Äthanol gelöst und mit Maleinsäure behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Äthanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch man zum 10-(2'-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo- [a, djcyolohepten-maleat gelangt, welches bei 171 bis 1720C schmilzt. <Desc/Clms Page number 5> Beispiel 2 : Analog dem vorhergehenden Beispiel und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I) a) 10- (21-Dimethylaminoäthyl)-10, ll-dihydro-7-fluor-5-methylen- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-Ma- leat, Smp. 148,5 bis 149, 5 C. b) 10- (2'-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-2-fluor-5-methylen-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-Ma- leat, Smp. 140 bis 1420C. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 10-(2'-Dialkylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-di- benzo [a, dloycloheptenen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin Ri Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Fluor in 2-oder 3-Stellung bedeutet, R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Trifluorme- thyl in 7- oder 8-Stellung bedeutet, und R3 sowie R4 unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, EMI5.2 EMI5.3 worin Ei bis E4 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz umwandelt. EMI5.4 **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1004174A AT340382B (de) | 1972-11-20 | 1974-12-17 | Verfahren zur herstellung von neuen 10- (2'-dialkylaminoathyl) -10,11-dihydro-5-methylen-5h-dibenzo (a,d)- cycloheptenen und ihren saureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30830272A | 1972-11-20 | 1972-11-20 | |
| AT101073A AT337154B (de) | 1972-02-07 | 1973-02-05 | Verfahren zur herstellung von neuen 10- (2'-dialkylaminoathyl) -10,11-dihydro-5-methylen-5h-dibenzo (a,d) cycloheptenen und ihrer saureadditionssalze |
| AT1004174A AT340382B (de) | 1972-11-20 | 1974-12-17 | Verfahren zur herstellung von neuen 10- (2'-dialkylaminoathyl) -10,11-dihydro-5-methylen-5h-dibenzo (a,d)- cycloheptenen und ihren saureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA1004174A ATA1004174A (de) | 1977-04-15 |
| AT340382B true AT340382B (de) | 1977-12-12 |
Family
ID=27146986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT1004174A AT340382B (de) | 1972-11-20 | 1974-12-17 | Verfahren zur herstellung von neuen 10- (2'-dialkylaminoathyl) -10,11-dihydro-5-methylen-5h-dibenzo (a,d)- cycloheptenen und ihren saureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT340382B (de) |
-
1974
- 1974-12-17 AT AT1004174A patent/AT340382B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA1004174A (de) | 1977-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2505239C2 (de) | ||
| EP0496238A1 (de) | Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2514389A1 (de) | 6-oxo-7-substituiert-6h-indeno- (5,4-b)-furan(und thiophen)carbonsaeuren | |
| EP0380712B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten | |
| DD279013A5 (de) | Verfahren zum herstellen von sertralin-zwischenverbindungen | |
| AT340382B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 10- (2'-dialkylaminoathyl) -10,11-dihydro-5-methylen-5h-dibenzo (a,d)- cycloheptenen und ihren saureadditionssalzen | |
| CH652392A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in 2,3-stellung unsubstituierten indolen. | |
| DE2633992C2 (de) | ||
| DE3875031T2 (de) | Substituierte dibenzocycloheptenimine. | |
| DE2834312C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl]-benzhydrolen | |
| DE60000560T2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer sehr sauberen Phenotiazin Verbindung | |
| DE2729817C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen | |
| CH612906A5 (en) | Process for the preparation of 10-(2'-dialkylaminoethyl)-10,11-dihydro-5-methylene-5H-dibenzo[a,d]cyc loheptene | |
| DE2305456A1 (de) | Alkylaminoaethyl -10,11- dihydro -5methylen -dibenzocycloheptene und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE908138C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8,-octa-hydroisochinolinen und ihren Salzen | |
| DE2618721C2 (de) | Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| CH618673A5 (de) | ||
| AT333743B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten | |
| AT344153B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-alkyl-5-indanessigsaeure- und -alkylester-derivate | |
| DE2438380C2 (de) | 4-Benzoylindan-1-carbonsäuren, 4-Benzylindan-1-carbonsäuren, 4-Benzoylindan-1-carbonitrile, 4-Benzoylindan-1-one, 1-Carbamoylindan-4-carbonsäure, 1-Cyano-indan-4-carbonsäure und funktionelle Derivate der Carbonsäuren | |
| DE2735432A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aristolochiasaeureestern | |
| AT259563B (de) | Verfahren zur Herstellung von Diazocinen | |
| DE2426060A1 (de) | Neuee 1,2,3, 12a-tetrahydro-1-(dialkylaminomethyl)-7-methylen-7 (12h)pleiadenderivate | |
| AT367404B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benz(f)isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen | |
| AT244327B (de) | Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen und ihren physiologisch verträglichen Salzen |