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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydro-benz- - [f iisochinolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin
R, Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halo- gen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht, in Form ihrer cis- und trans-Isomeren und von deren Gemischen und ihren Säureadditionssalzen.
Die den Verbindungen der Formel (I) naheliegendsten, jedoch strukturell verschiedenen, vorbekannten Verbindungen sind das 1, 2, 3, 4, 5, 6-Hexahydro-3, 6-dimethylbenz [f] isochinolin (Iorio et al., J. Med.
Chem. , Nr. 6, 592 [1973 ]), das l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-Octahydrobenz [f] isochinolin (Tetrahedron Letters Nr. 12, 1001 [1974]) und das 1, 2, 3, 4-Tetrahydrobenz [f ]isochinolin (Indian J. of Chem. 12, 113 [1974]).
Für diese Verbindungen ist keine Anwendung angegeben. Ferner ist aus der US-PS Nr. 3, 931, 188
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2, 3, 4, 5, 6-Hexa-hydro-3-methylbenz [f ]isochinolin bekannt.
Sofern in den Verbindungen der Formel (I) vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar.
In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet der Substituent R, vorzugsweise Wasserstoff.
Ein sonstiger Substituent R, ist bevorzugt in 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet. Der Substituent R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel
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worin
RI und R obige Bedeutung besitzen und R Methyl oder Benzyl bedeutet, die Gruppe Ra abspaltet und gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der Formel (I) auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Abspaltung der Gruppe R aus den Verbindungen der Formel (II) kann auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel (II) mit einem Chlorameisensäureester umsetzt und die erhaltenen Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel (I) überführt.
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. So können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 4a und lOb. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Ringe B und C cis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren bleibt die Verknüpfung der Ringe im tricyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangsverbindungen erhalten.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden : a) Verbindungen der Formel (II) können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindun- gen der Formel
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worin
R obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkyl bedeutet, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis lf) beschrieben, wobei man nach der Cyclisierung die Methylgruppe gewünschtenfalls durch eine Benzylgruppe auf an sich bekannte Weise ersetzen kann. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann man wie im Beispiel la) bis ld) verfahren, das erhaltene Keton auf an sich bekannte Weise, z.
B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren und anschliessend wie im Beispiel 1f) beschrieben, verfahren. b) Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise durch Reduktion von Verbindun- gen der Formel
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worin
R, und R4 obige Bedeutung besitzen und Rs niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. c) Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise erhalten werden, indem man Ver- bindungen der Formel
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worin R und Rs obige Bedeutung besitzen, mit einer Grignard-Verbindung der Formel
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worin RI obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.
Die Umsetzung kann beispielsweise nach der im J. Org. Chem. 22, 261 [1957] beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften.
Auf Grund ihrer Aggressions-hemmenden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen Verwendung finden.
Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel l : trans-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydro-6-methylbenz [f] isochinolin
Zur Lösung von 7, 0 g trans-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydro-3, 6-dimethylbenz[f ]isochinolin in 70 ml wasserfreiem Benzol lässt man eine Lösung von 12, 2 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur innert 1 h zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 h bei Raumtemperatur und 3 h bei Siedetemperatur gerührt, auf Raumtemperatur wieder abgekühlt und mit Wasser, mit 1 N Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das rohe erhaltene trans-3-Äthoxycarbonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydro-6-methyl- benz [f] isochinolin wird in 34 ml n-Butanol aufgenommen, mit 4, 5 g Kaliumhydroxyd versetzt und 18 h bei 1000 gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzol, wäscht es mit Wasser neutral und extrahiert es mit 2 N Weinsäure. Der Weinsäureextrakt wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Äthanol aufgenommen und in das Hydrogenmaleinat übergeführt. Smp. : 169 bis 170 (aus Äthanol/Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) Zu einer Lösung von 82 g 1-Methyl-4-phenylpiperidin-3-ylmethanol in 1500 ml wasserfreiem
Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloro- form bei 0 bis 50 langsam zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 h bei Raumtem- peratur, 1 h bei 40 und anschliessend 3 h bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne ein- gedampft und mit viel Äther verrieben. Das feste 3-Chlormethyl-l-methyl-4 - phenylpiperidin- hydrochlorid wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp. : 203 bis 211 . b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylen- chlorid extrahiert wird.
Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. 51 g des Eindampfrückstandes und 13, 4 g Natriumcyanid wer-
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den in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und 2 h unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml
Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewa- schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als dickflüssiges Öl zurückblei- bende 1-Methyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetonitril (Smp. des naphthalin - 1, 5-disulfonsauren
Salzes : 292 bis 2960 u. Zers.) wird ohne spezielle Reinigung weiterverwendet. c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produkts in 150 ml absolutem Äthanol wird bei
10 mit Chlorwasserstoff gesättigt.
Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 h bei Siede- temperatur gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur
Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Äthanol aufgenom- men, mit 7, 2 ml Wasser versetzt und 2 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat alka- lisch gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässerige Lösung noch- mals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10% igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der
Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl-4-phenylpiperidin- 3 -ylessig-
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d) Zu einem auf 90 vorgeheizten Gemisch von 85 g Polyphosphorsäure und 25 ml wasserfreiem
Xylol lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 16, 8 g 1-Methyl-4-phenylpiperidin- - 3-ylessigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 min zutropfen, rührt das
Reaktionsgemisch noch 2 h bei 120 bis 1250 weiter, kühlt es auf zirka 80 ab und giesst es auf 300 ml Wasser. Die so erhaltene wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 20%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloro- formlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, einge- dampft, der Rückstand in einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol 9/1 gelöst, durch Alu- miniumoxyd filtriert und zur Trockne eingedampft. Das als Öl zurückbleibende l, 2, 3, 4, 4a,- - 10b-Hexahydro-3-methylbenz [f ]isochinolin-6- (5H) -on CIsomerengemisch) destilliert bei 106 bis 111 /0, 08 bis 0, 1 Torr.
Isomerentrennung : Die trans-Form kristallisiert aus dem Isomerengemisch aus Äther/Petrol- äther. Smp. 84 bis 85 (Äther/Petroläther)- (Hydrochlorid, Smp. : 300 bis 302 Zers., aus
Methanol).
Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogenfumarat isoliert. Smp. : 175 bis 177 , sint. 1720 (aus Äthanol/Äther). e) Zur Lösung von 115. ml 2 M Methyllithium in Äther und 400 ml wasserfreiem Äther lässt man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20, 0 g trans-1, 2, 3,- -4, 4a, 10b-Hexahydro-3-methylbenz [f] isochinolin-6 (5H)-on in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 min bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei
Raumtemperatur weiter, giesst es auf 1 l 20%ige Ammoniumchloridlösung, trennt die organi- sche Phase ab und extrahiert die wässerige Lösung mit Methylenchlorid. Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vereinigt eingedampft.
Das zurückbleibende trans-I, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-Octahydro-3, 6-di- methylbenz [f] isochinolin-6-ol wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Sint. 130 , Smp. :
148 bis 153 . f) Ein Gemisch von 14, 6 g trans-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-Octahydro-3, 6-dimethylbenz [f] isochinolin- -6-ol in 20 ml Isopropanol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung wird unter Stickstoff 30 min zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Suspension wird auf 10 abge- kühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid des trans-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydro-3, 6-di- methylbenz [f] isochinolin filtriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Isopropanol um- kristallisiert. Smp. : Zers. ab 302 bis 303 .
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 kann auch das trans-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-Hexahydro-8-methylbenz- - [f ]isochinolin hergestellt werden. Smp. des Hydrochlorids : über 3100 (Zersetzung).