CH630903A5 - Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 1 Ob-Hexahydro-benz[f ] isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worin The invention relates to a process for the preparation of new 1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydro-benz [f] isoquinoline derivatives of the general formula wherein
R, Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 R, hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35
worin Rj und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 Methyl oder Benzyl bedeutet, desalkyliert und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der Formel I auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. wherein Rj and R2 are as defined above and R3 is methyl or benzyl, dealkylated and, if desired, separating an isomer mixture of a compound of the formula I thus obtained and / or converting a compound of the formula I obtained into its acid addition salts.
Die Desalkylierung der Verbindungen der Formel II kann auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise so durchgeführt 55 werden, dass man die Verbindungen der Formel II mit einem Chlorameisensäureester umsetzt und die erhaltenen Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel I überführt. The dealkylation of the compounds of the formula II can be carried out in a manner known per se, preferably in such a way that the compounds of the formula II are reacted with a chloroformic acid ester and the urethanes obtained are converted into the compounds of the formula I by acidic or alkaline hydrolysis.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der For-60 mei I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder 65 mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden. The compounds of For-60 mei I obtained according to the invention can be present in the form of the free bases or their acid addition salts. The free bases can be converted into their acid addition salts in a manner known per se. Thus, the compounds of the formula I according to the invention can form acid addition salts with inorganic acids such as hydrogen chloride or with organic acids such as maleic acid.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricy-clischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in The compounds of the formula I have 2 asymmetric carbon atoms in their tricyclic ring structure
3 3rd
630 903 630 903
den Positionen 4a und 10b. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Ringe B und C eis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei dem erfindungs-gemässen Verfahren bleibt die Verknüpfung der Ringe im tri-cyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangs Verbindungen erhalten. positions 4a and 10b. Two isomer groups are therefore possible, namely compounds in which the rings B and C are ice-linked and compounds in which the rings B and C are trans-linked. In the process according to the invention, the linkage of the rings in the tri-cyclic ring structure of the respective starting compounds is retained.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden: The starting products can be obtained as follows:
a) Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel a) Compounds of the formula II can be prepared from compounds of the formula by methods known per se
N-R NO
R R
1 1
worin R1 obige Bedeutung besitzt und R4 niederes Alkyl bedeutet, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis lf) beschrieben, wobei man nach der Cyclisierung die Methylgruppe gewünschtenfalls durch eine Benzylgruppe auf an sich bekannte Weise ersetzen kann. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann man wie im Beispiel la) bis Id) verfahren, das erhaltene Keton auf an sich bekannte Weise, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren und anschliessend wie im Beispiel lf) beschrieben verfahren. where R1 is as defined above and R4 is lower alkyl. To prepare compounds of the formula II in which R2 has the meaning given above with the exception of hydrogen, the procedure is, for example, as described in Example la) to lf), the methyl group being able to be replaced, if desired, by a benzyl group in a manner known per se after the cyclization . For the preparation of compounds of formula II, in which R2 is hydrogen, one can proceed as in Example la) to Id), the ketone obtained in a manner known per se, e.g. reduce with lithium aluminum hydride and then proceed as described in example lf).
b) Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel b) Compounds of the formula III can be obtained, for example, by reducing compounds of the formula
N-R NO
R R
1 1
COOR COOR
worin Ri und R4 obige Bedeutung besitzen und R5 niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. wherein R 1 and R 4 have the above meaning and R 5 denotes lower alkyl, are obtained. The reduction can be carried out, for example, using complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride in a manner known per se.
c) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mit einer Gri-gnard-Verbindung der Formel c) Compounds of the formula IV can be obtained, for example, by using compounds of the formula in which R4 and R5 have the above meaning, with a Gri-gnard compound of the formula
Mg-X Mg-X
worin Ri obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach der im J. Org. Chem. 22, 261 (1957) beschriebenen Methode durchgeführt werden. where Ri has the above meaning and X represents chlorine, bromine or iodine. The reaction can be carried out, for example, according to the method described in J. Org. Chem. 22, 261 (1957).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften. The compounds of the formula I and their pharmacologically tolerated acid addition salts have not hitherto been described in the literature. They are characterized by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as a remedy. In particular, the compounds show anti-aggressive properties.
Aufgrund ihrer Aggressions-hemmenden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen Verwendung finden. Due to their aggression-inhibiting properties, the substances can be used to treat aggressive arousal states, for example to dampen the aggressive behavior of psychopaths and the feeble-minded.
Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden. In addition, the substances in higher doses also have central depressant properties and can therefore be used in psychiatry for the treatment of arousal states.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicines alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Beispiel 1 example 1
trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-6-methylbenz[f]isochinolin trans-l, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-6-methylbenz [f] isoquinoline
Zur Lösung von 7,0 g trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro--3,6-dimethylbenz[f]isochinolin in 70 ml wasserfreiem Benzol lässt man eine Lösung von 12,2 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur innert 1 Stunde zutropf en. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf Raumtemperatur wieder abgekühlt und mit Wasser, mit 1N Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe erhaltene trans-3-Äthoxycarbonyl-l,2,3,4,4a,10b--hexahydro-6-methylbenz[flisochinolin wird in 34 ml n-Bu-tanol aufgenommen, mit 4,5 g Kaliumhydroxid versetzt und 18 Stunden bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzol, wäscht es mit Wasser neutral und extrahiert es mit 2 N Weinsäure. Der Weinsäureextrakt wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Äthanol aufgenommen und in das Hydrogenmaleinat übergeführt. Smp.: 169-170° (aus Äthanol/Äther). A solution of 12.2 g of ethyl chloroformate in 50 is left to dissolve 7.0 g of trans-l, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinoline in 70 ml of anhydrous benzene ml of benzene are added dropwise at room temperature within 1 hour. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and for 3 hours at the boiling point, cooled again to room temperature and washed with water, with 1N hydrochloric acid and again with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude trans-3-ethoxycarbonyl-l, 2,3,4,4a, 10b - hexahydro-6-methylbenz [flisoquinoline obtained is taken up in 34 ml of n-butanol, mixed with 4.5 g of potassium hydroxide and for 18 hours stirred at 100 °. After cooling, the reaction mixture is diluted with 300 ml of benzene, washed neutral with water and extracted with 2 N tartaric acid. The tartaric acid extract is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound remaining as an oily residue is taken up in ethanol and converted into the hydrogen maleate. M.p .: 169-170 ° (from ethanol / ether).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:
a) Zu einer Lösung von 82 g l-Methyl-4-phenylpiperidin--3-ylmethanol in 1500 ml wasserfreiem Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform bei 0-5° langsam zutropfen. Das Reaktionsge5 a) A solution of 39 g of thionyl chloride in 300 ml of anhydrous chloroform is slowly added dropwise at 0-5 ° to a solution of 82 g of l-methyl-4-phenylpiperidine-3-ylmethanol in 1500 ml of anhydrous chloroform. The Reaction Ge5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
630903 630903
4 4th
misch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 40° und anschliessend 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit viel Äther verrieben. Das feste 3-Chlormethyl- l-methyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp.: 203 bis 211°. Mix is now stirred for 1 hour at room temperature, 1 hour at 40 ° and then 3 hours at boiling temperature, evaporated to dryness and triturated with a lot of ether. The solid 3-chloromethyl-1-methyl-4-phenylpiperidine hydrochloride is suction filtered and dried in vacuo. M.p .: 203 to 211 °.
b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. 51g des Eindampfrückstandes und 13,4 g Natriumcyanid werden in 40 ml Dimethyl-formamid suspendiert und 2 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als dickflüssiges Öl zurückbleibende l-Methyl-4-phenylpiperi-din-3-ylacetonitril (Smp. des naphthalin-l,5-disulfonsäuren Salzes: 292-296° u. Zers.) wird ohne spezielle Reinigung weiterverwendet. b) The above product is converted into the base with sodium hydroxide solution, which is extracted with methylene chloride. After drying over sodium sulfate, the organic phase is evaporated to dryness. 51 g of the evaporation residue and 13.4 g of sodium cyanide are suspended in 40 ml of dimethylformamide and heated to boiling for 2 hours with vigorous stirring. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 200 ml of water, extracted with chloroform and the chloroform phase washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The l-methyl-4-phenylpiperid-din-3-ylacetonitrile which remains as a viscous oil (mp. Of the naphthalene-l, 5-disulfonic acid salt: 292-296 ° and decomp.) Is used without special purification.
c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produktes in 150 ml absolutem Äthanol wird bei 10° mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Äthanol aufgenommen, mit 7,2 ml Wasser versetzt und c) A solution of 85 g of the above product in 150 ml of absolute ethanol is saturated at 10 ° with hydrogen chloride. The dark reaction solution is then stirred at boiling temperature for 24 hours, concentrated significantly, mixed with 200 ml of anhydrous benzene and evaporated to dryness. The evaporation residue is taken up in 290 ml of absolute ethanol, mixed with 7.2 ml of water and
2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10%igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, Heated to boiling for 2 hours. After evaporation, the residue is dissolved in chloroform, water is added and the mixture is made alkaline with sodium bicarbonate. After the chloroform solution has been separated off, the aqueous solution is shaken out again with chloroform, the extracts are washed with 10% sodium bicarbonate and with water,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei der l-Methyl-4-phenylpiperidin-3-ylessigsäureäthylester bei 118 bis 123°/0,08 Torr übergeht. nD20: 1,5220. Dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is distilled in a high vacuum, the ethyl l-methyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetic ester passing at 118 to 123 ° / 0.08 torr. nD20: 1.5220.
d) Zu einem auf 90° vorgeheizten Gemisch von 85 g Poly-phosphorsäure und 25 ml wasserfreiem Xylol lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 16,8 g l-Methyl-4-phenyl-piperidin-3-ylessigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 120-125° weiter, kühlt es auf. ca. 80° d) A solution of 16.8 g of l-methyl-4-phenyl-piperidin-3-ylacetic acid ethyl ester in 10 ml of anhydrous xylene is added to a mixture of 85 g of poly-phosphoric acid and 25 ml of anhydrous xylene, preheated to 90 °, with vigorous stirring added dropwise within 15 minutes, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 120-125 °, it cools. approx. 80 °
ab und giesst es auf 300 ml Wasser. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 20%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, ûbér Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand in 5 einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol 9/1 gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne eingedampft. Das als Öl zurückbleibende 1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methyl-benz[f]isochinolin-6(5H)-on (Isomerengemisch) destilliert bei 106-1 ll°/0,08-0,1 Torr. and pour it onto 300 ml of water. The aqueous solution thus obtained is washed with ether, made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed neutral with water, dried over sodium sulfate, evaporated, the residue dissolved in 5 a mixture of methylene chloride / methanol 9/1, filtered through aluminum oxide and evaporated to dryness. The 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-methyl-benz [f] isoquinolin-6 (5H) -one (isomer mixture) remaining as an oil distilled at 106-1 ll ° / 0.08-0 , 1 torr.
io Isomerentrennung: Die trans-Form kristallisiert aus dem Isomerengemisch aus Äther/Petroläther. Smp. 84-85° (Äther/ Petroläther). (Hydrochlorid, Smp.: 300-302° Zers., aus Methanol). io Isomer separation: The trans form crystallizes from the mixture of isomers from ether / petroleum ether. Mp 84-85 ° (ether / petroleum ether). (Hydrochloride, m.p .: 300-302 ° dec., From methanol).
Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogen-15 fumarat isoliert. Smp.: 175-177°, sint. 172° (aus Äthanol/ Äther). The cis form is isolated from the mother liquors as hydrogen fumarate. M.p .: 175-177 °, sint. 172 ° (from ethanol / ether).
e) Zur Lösung von 115 ml 2 M Methyllithium in Äther und 400 ml wasserfreiem Äther lässt man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g trans- e) To dissolve 115 ml of 2 M methyl lithium in ether and 400 ml of anhydrous ether, a solution of 20.0 g of trans is added with stirring and in a nitrogen atmosphere.
20 -1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinoIin-6(5H)--on in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 Minuten bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, giesst es auf 1120%-ige Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab 25 und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vereinigt eingedampft. Das zurückbleibende trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol wird aus Benzol/ 30 Hexan umkristallisiert. Sint. 130°, Smp.: 148-153°. Add 20 -1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-methylbenz [f] isoquinoline-6 (5H) - one in 400 ml of anhydrous benzene within 45 minutes at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, poured onto 1120% ammonium chloride solution, the organic phase is separated from 25 and the aqueous solution is extracted with methylene chloride. The various organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated together. The remaining trans-l, 2,3,4,4a, 5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinolin-6-ol is recrystallized from benzene / 30 hexane. Sint. 130 °, m.p .: 148-153 °.
f) Ein Gemisch von 14,6 g trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethvlbenz[f]isochinolin-6-ol in 20 ml Isopro-panol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Sieden erhitzt. f) A mixture of 14.6 g of trans-l, 2,3,4,4a, 5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethvlbenz [f] isoquinolin-6-ol in 20 ml of isopropanol and 30 ml of 5N isopropanolic hydrogen chloride solution is heated to boiling under nitrogen for 30 minutes.
35 Die erhaltene Suspension wird auf 10° abgekühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid des trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexa-hydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolins filtriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 302-303°. The suspension obtained is cooled to 10 ° and the crystallized hydrochloride of trans-l, 2,3,4,4a, 10b-hexa-hydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinoline is filtered, washed with ether and extracted from ethanol / Isopropanol recrystallized. M.p .: dec. from 302-303 °.
40 40
Beispiel 2 Example 2
Analog Beispiel 1 kann auch das trans-l,2,3,4,4a,10b--Hexahydro-8-methylbenz[f]isochinolin hergestellt werden. Smp. des Hydrochlorids: über 310° (Zersetzung). Analogously to Example 1, the trans-l, 2,3,4,4a, 10b - hexahydro-8-methylbenz [f] isoquinoline can also be prepared. Mp of hydrochloride: over 310 ° (decomposition).
v v
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