CH630904A5 - Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-benz[f]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel The invention relates to a process for the preparation of new 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benz [f] isoquinoline derivatives of the general formula
15 worin 15 where
Rj Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rj denotes hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35 or an alkyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms,
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder 20 eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht und Rs eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alke-25 nyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkyl-alkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenen-3o falls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, deren 35 Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes getrennt ist, bedeutet, R2 represents hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms or 20 a phenyl group which is mono- or disubstituted by halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl having 1-4 carbon atoms or alkoxy having 1-4 carbon atoms and Rs is an alkyl group having 1 -4 carbon atoms, an alkene-25 nyl or alkynyl group with 3-6 carbon atoms, the multiple bond of which is not adjacent to the nitrogen atom of the tricyclic ring structure, a cycloalkylalkyl group with 4-10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a given-3o if in the phenyl ring by halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms mono- or disubstituted phenylalkyl group with 7-10 carbon atoms or an alkanoylalkyl group with 3-5 carbon atoms, whose 35 oxygen atom is separated from the nitrogen atom of the tricyclic ring structure by at least 2 carbon atoms,
in Form ihrer eis- und trans-Isomeren und von deren Gemischen und ihren Säureadditionssalzen. in the form of their ice and trans isomers and of their mixtures and their acid addition salts.
40 Die den Verbindungen der Formel I naheliegendsten, jedoch strukturell verschiedenen, vorbekannten Verbindungen sind das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3,6-dimethylbenz[f]isochino-lin [Iorio et al., J. Med. Chem. 16, Nr. 6, 592 (1973)], das 1,2,3,4,4a,5,6,10b-0ctahydrobenz[f]isochinolin [Tetrahedron 45 Letters Nr. 12,1001 (1974)] und das 1,2,3,4-Tetrahydro-benz[f]isochinolin (Indian J. of Chem. 12,113, (1974)]. Für diese Verbindungen ist keine Anwendung angegeben. Ferner ist aus der US-Patentschrift 3 931 188 als Zwischenprodukt für die Herstellung von Narkotika-Agonisten/Antagonisten 50 das l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-Methylbenz[f]isochinolin bekannt. 40 The most obvious, but structurally different, previously known compounds of the compounds of the formula I are 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinoline [Iorio et al., J. Med. Chem. 16, No. 6, 592 (1973)], 1,2,3,4,4a, 5,6,10b-0ctahydrobenz [f] isoquinoline [Tetrahedron 45 Letters No. 12,1001 (1974) ] and 1,2,3,4-tetrahydro-benz [f] isoquinoline (Indian J. of Chem. 12,113, (1974)]. No use is specified for these compounds. Furthermore, US Pat. No. 3,931,188 the 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-methylbenz [f] isoquinoline is known as an intermediate for the preparation of anesthetic agonists / antagonists 50.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen ins-55 besondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar. If the compounds of formula I contain alkyl or alkoxy groups defined above, these preferably have 1 or 2 carbon atoms and in particular represent methyl or methoxy. If a substituent represents halogen defined above, it preferably represents chlorine.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent Ri vorzugsweise Wasserstoff. Ein sonstiger Substituent 60 Ri ist bevorzugt in 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet. Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl. Die durch R3 symbolisierten vorstehend definierten Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Eine vorstehend definierte 65 Phenylalkylgruppe R3 stellt vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe dar. Falls R3 für eine Alkanoylalkylgruppe steht, so enthält diese vorzugsweise einen Acetylrest und stellt insbesondere Acetonyl dar. In the compounds of the formula I, the substituent R 1 is preferably hydrogen. Another substituent 60 Ri is preferably arranged in the 8-position of the ring structure. The substituent R2 is preferably hydrogen, methyl or phenyl. The alkenyl or alkynyl groups symbolized above by R3 preferably contain 3 or 4 carbon atoms. A phenylalkyl group R3 defined above preferably represents an optionally substituted phenethyl group. If R3 represents an alkanoylalkyl group, this preferably contains an acetyl radical and in particular represents acetonyl.
N-R. NO.
10 10th
(I) (I)
3 3rd
630904 630904
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by using compounds of the formula
N-H N-H
und anschliessend wie im Beispiel lf) und lg) beschrieben verfahren. and then proceed as described in Examples lf) and lg).
b) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel b) Compounds of the formula IV can be obtained, for example, by reducing compounds of the formula
(II) 10 (II) 10
(V) (V)
15 15
worin Rj und R2 obige Bedeutung besitzen, alkyliert und ge-wünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der Formel I auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. wherein Rj and R2 are as defined above, alkylated and, if desired, a resulting mixture of isomers of a compound of the formula I is separated and / or a compound of the formula I obtained is converted into its acid addition salts.
Die Alkylierung der Verbindungen der Formel II kann auf an sich zur Alkylierung sekundärer Amine bekannte Weise, z.B. durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel The alkylation of the compounds of formula II can be carried out in a manner known per se for the alkylation of secondary amines, e.g. by reaction with compounds of the formula
Ra X Ra X
CH2OH CH2OH
worin Rt obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis lg) beschrieben. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann man wie im Beispiel la) bis ld) verfahren, das erhaltene Keton auf an sich bekannte Weise, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren where Rt has the above meaning. To prepare compounds of the formula II in which R2 has the meaning given above with the exception of hydrogen, the procedure is, for example, as described in Example 1a) to Ig). To prepare compounds of the formula II in which R 2 is hydrogen, the procedure described in Example la) to ld) can be carried out, the ketone obtained in a manner known per se, e.g. reduce with lithium aluminum hydride
20 20th
worin Rt obige Bedeutung besitzt und R4 niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. where Rt is as defined above and R4 is lower alkyl. The reduction can be carried out, for example, using complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride in a manner known per se.
c) Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel c) Compounds of the formula V can be obtained, for example, by using compounds of the formula
COOR COOR
(HI) 25 (HI) 25
worin R3 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, erfolgen. where R3 has the above meaning and X stands for the acid residue of a reactive ester.
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel III eingesetzt, in welchen X für Halogen oder einen organischen Sulfonsäurerest steht. Compounds of the formula III in which X represents halogen or an organic sulfonic acid radical are preferably used.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden. The compounds of the formula I obtained according to the invention may be in the form of the free bases or their acid addition salts. The free bases can be converted into their acid addition salts in a manner known per se. Thus, the compounds of the formula I according to the invention can form acid addition salts with inorganic acids such as hydrogen chloride or with organic acids such as maleic acid.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 4a und 10b. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Ringe B und C cis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren bleibt die Verknüpfung der Ringe im tricyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangsverbindungen erhalten. Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden: a) Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Vêrbindungen der Formel The compounds of the formula I have 2 asymmetric carbon atoms in positions 4a and 10b in their tricyclic ring structure. Two isomer groups are therefore possible, namely compounds in which the rings B and C are cis-linked and compounds in which the rings B and C are trans-linked. In the process according to the invention, the linkage of the rings in the tricyclic ring structure of the respective starting compounds is retained. The starting products can be obtained as follows: a) Compounds of the formula II can be prepared from compounds of the formula by methods known per se
(IV) (IV)
30 30th
(VI) (VI)
worin R4 obige Bedeutung besitzt, mit einer Grignard-Ver-bindung der Formel wherein R4 has the above meaning, with a Grignard connection of the formula
35 35
40 40
Mg-X Mg-X
(VII) (VII)
worin Rt obige Bedeutung besitzt und X1 für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise 45 nach der im J. Org. Chem. 22, 261 (1957) beschriebenen Methode durchgeführt werden. where Rt has the above meaning and X1 represents chlorine, bromine or iodine. The reaction can be carried out, for example, using the method described in J. Org. Chem. 22, 261 (1957).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen 50 oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. Insofar as the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the 50 described here or analogously to processes known per se.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus 55 und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften. The compounds of the formula I and their pharmacologically tolerated acid addition salts have not hitherto been described in the literature. They are characterized by interesting pharmacodynamic properties 55 and can therefore be used as a remedy. In particular, the compounds show anti-aggressive properties.
Aufgrund ihrer Aggressions-hemmenden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Er-60 regungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen Verwendung finden. Due to their anti-aggression properties, the substances can be used to treat aggressive arousal states, for example to dampen the aggressive behavior of psychopaths and the insane.
Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in 65 der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden. In addition, the substances in higher doses also have central depressant properties and can therefore be used in psychiatry for the treatment of arousal states.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze al- The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be used as medicinal products.
630904 630904
lein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent excipients.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Beispiel 1 example 1
trans-1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-3-isopropyl-6-methylbenz[f]-isochinolin trans-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-isopropyl-6-methylbenz [f] -isoquinoline
Ein Gemisch von 7,0 g trans-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro--6-methylbenz[f]isochinolin und 8,0 g wasserfreiem Natrium-carbonat in 70 ml Dimethylformamid wird auf 50° vorgeheizt. Bei dieser Temperatur lässt man eine Lösung von 6,5 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid langsam zu-tropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 6 Stunden bei gleicher Temperatur, kühlt es auf 20° ab und giesst es auf 300 ml Wasser und 200 ml Chloroform. Die organische Lösung wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung wird als Hydrochlorid aus Methanol/Äthanol isoliert. Smp.: Zers. über 300°. A mixture of 7.0 g of trans-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-6-methylbenz [f] isoquinoline and 8.0 g of anhydrous sodium carbonate in 70 ml of dimethylformamide is preheated to 50 °. At this temperature, a solution of 6.5 g of isopropyl bromide in 20 ml of dimethylformamide is slowly added dropwise, the reaction mixture is stirred for a further 6 hours at the same temperature, cooled to 20 ° and poured onto 300 ml of water and 200 ml of chloroform. The organic solution is separated off, the aqueous phase is further extracted with chloroform. The combined organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is isolated as the hydrochloride from methanol / ethanol. M.p .: dec. over 300 °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:
a) Zu einer Lösung von 82 g l-Methyl-4-phenylpiperidin--3-ylmethanol in 1500 ml wasserfreiem Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform bei 0-5° langsam zutropfen. Das Reaktionsge-misch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 40° und anschliessend 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit viel Äther verrieben. Das feste 3-ChIormethyl- l-methyl-4-phenylpiperidin-hydrochlorid wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp.: 203 bis 211°. a) A solution of 39 g of thionyl chloride in 300 ml of anhydrous chloroform is slowly added dropwise at 0-5 ° to a solution of 82 g of l-methyl-4-phenylpiperidine-3-ylmethanol in 1500 ml of anhydrous chloroform. The reaction mixture is now stirred for 1 hour at room temperature, 1 hour at 40 ° and then 3 hours at boiling temperature, evaporated to dryness and triturated with a lot of ether. The solid 3-chloromethyl-1-methyl-4-phenylpiperidine hydrochloride is suction filtered and dried in vacuo. M.p .: 203 to 211 °.
b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. 51 g des Eindampf-rückstandes und 13,4 g Natriumcyanid werden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als dickflüssiges Öl zurückbleibende 1-Methyl--4-phenylpiperidin-3-ylacetonitril (Smp. des naphthalin-1,5--disulfonsauren Salzes: 292-296° u. Zers.) wird ohne spezielle Reinigung weiterverwendet. b) The above product is converted into the base with sodium hydroxide solution, which is extracted with methylene chloride. After drying over sodium sulfate, the organic phase is evaporated to dryness. 51 g of the evaporation residue and 13.4 g of sodium cyanide are suspended in 40 ml of dimethylformamide and heated to boiling for 2 hours with vigorous stirring. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 200 ml of water, extracted with chloroform and the chloroform phase washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The 1-methyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetonitrile (mp of the naphthalene-1,5-disulfonic acid salt: 292-296 ° and decomp.) Remaining as a viscous oil is used without special cleaning.
c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produktes in 150 ml absolutem Äthanol wird bei 10° mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Äthanol aufgenommen, mit 7,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser versetzt und mit Na-triumbicarbonat alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10%-igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Me-thyl-4-phenylpiperidin-3-yl-essigsäureäthylester bei 118-123°/ 0,08 Torr übergeht. nD20: 1,5220. c) A solution of 85 g of the above product in 150 ml of absolute ethanol is saturated at 10 ° with hydrogen chloride. The dark reaction solution is then stirred at boiling temperature for 24 hours, concentrated significantly, mixed with 200 ml of anhydrous benzene and evaporated to dryness. The evaporation residue is taken up in 290 ml of absolute ethanol, mixed with 7.2 ml of water and heated to boiling for 2 hours. After evaporation, the residue is dissolved in chloroform, water is added and the mixture is made alkaline with sodium bicarbonate. After the chloroform solution has been separated off, the aqueous solution is shaken out again with chloroform, the extracts are washed with 10% sodium bicarbonate and with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is distilled in a high vacuum, the 1-methyl-4-phenylpiperidin-3-yl-ethyl acetate passing over at 118-123 ° / 0.08 torr. nD20: 1.5220.
d) Zu einem auf 90° vorgeheizten Gemisch von 85 g Polyphosphorsäure und 25 ml wasserfreiem Xylol lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 16,8 g l-Methyl-4- d) A solution of 16.8 g of l-methyl-4- is added to a mixture of 85 g of polyphosphoric acid and 25 ml of anhydrous xylene, preheated to 90 °.
-phenylpiperidin-3-ylessigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 120-125° weiter, kühlt es auf ca. 80° ab und giesst es auf 300 ml Wasser. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 20%-iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol 9/1 gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne eingedampft. Das als Öl zurückbleibende 1,2,3,4,4a,10b-Hexahy-dro-3-methylbenz[f]isochinolin-6-(5H)-on (Isomerengemisch) destilliert bei 106-lll°/0,08-0,1 Torr. -phenylpiperidin-3-ylacetic acid ethyl ester in 10 ml of anhydrous xylene is added dropwise within 15 minutes, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 120-125 °, cooled to approx. 80 ° and poured onto 300 ml of water. The aqueous solution thus obtained is washed with ether, made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed neutral with water, dried over sodium sulfate, evaporated, the residue dissolved in a mixture of methylene chloride / methanol 9/1, filtered through aluminum oxide and evaporated to dryness. The 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-methylbenz [f] isoquinolin-6- (5H) -one (mixture of isomers) remaining as an oil distilled at 106-III ° / 0.08-0 , 1 torr.
Isomerentrennung: Die trans-Form kristallisiert aus dem Isomerengemisch aus Äther/Petroläther. Smp. 84-85° (Äther/ Petroläther). (Hydrochlorid, Smp.: 300-302° Zers., aus Methanol). Isomer separation: The trans form crystallizes from the mixture of isomers from ether / petroleum ether. Mp 84-85 ° (ether / petroleum ether). (Hydrochloride, m.p .: 300-302 ° dec., From methanol).
Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogen-fumarat isoliert. Smp.: 175-177°, sint. 172° (aus Äthanol/ Äther). The cis form is isolated from the mother liquors as a hydrogen fumarate. M.p .: 175-177 °, sint. 172 ° (from ethanol / ether).
e) Zur Lösung von 115 ml 2 M Methyllithium in Äther und 400 ml wasserfreiem Äther lässt man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g trans--1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinolin-6(5H)--on in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 Minuten bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, giesst es auf 11 20% ige Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vereinigt eingedampft. Das zurückbleibende trans-1,2,3,4,4a,5,6,10b--Octahydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Sint. 130°, Smp. 148-153°. e) To dissolve 115 ml of 2 M methyl lithium in ether and 400 ml of anhydrous ether, a solution of 20.0 g of trans-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3 is left in with stirring and in a nitrogen atmosphere -methylbenz [f] isoquinolin-6 (5H) - one drop in 400 ml of anhydrous benzene within 45 minutes at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, poured onto 11 20% ammonium chloride solution, the organic phase is separated off and the aqueous solution is extracted with methylene chloride. The various organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated together. The remaining trans-1,2,3,4,4a, 5,6,10b - octahydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinolin-6-ol is recrystallized from benzene / hexane. Sint. 130 °, mp 148-153 °.
f) Ein Gemisch von 14,6 g trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol in 20 ml Isopropa-nol und 30 ml 5N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Sieden erhitzt Die erhaltene Suspension wird auf 10° abgekühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid des trans-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro--3,6-dimethylbenz[f]isochinolin filtriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert. Smp.: Zers. f) A mixture of 14.6 g of trans-l, 2,3,4,4a, 5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinolin-6-ol in 20 ml of isopropanol and 30 ml of 5N isopropanolic hydrogen chloride solution is heated to boiling under nitrogen for 30 minutes. The suspension obtained is cooled to 10 ° and the crystallized hydrochloride of trans-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3,6-dimethylbenz [ f] isoquinoline filtered, washed with ether and recrystallized from ethanol / isopropanol. M.p .: dec.
ab 302-303°. from 302-303 °.
g) Zur Lösung von 7,0 g trans-1,2,3,4,4a-10b-Hexahydro--3,6-dimethylbenz[f]isochinolin in 70 ml wasserfreiem Benzol lässt man eine Lösung von 12,2 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur innert 1 Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf Raumtemperatur wieder abgekühlt und mit Wasser, mit 1N Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe erhaltene trans-3-Äthoxycarbonyl-l,2,3,4,4a,10b--hexahydro-6-methylbenz[f]isochinolin wird in 34 ml n-Buta-nol aufgenommen, mit 4,5 g Kaliumhydroxid versetzt und 18 Stunden bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzol, wäscht es mit Wasser neutral und extrahiert es mit 2 N Weinsäure. Der Wein-säureextrakt wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende . Titelverbindung wird in Äthanol aufgenommen und in das Hydrogenmaleinat übergeführt. Smp.: 169-170° (aus Äthanol/ Äther). g) A solution of 12.2 g of ethyl chloroformate is left to dissolve 7.0 g of trans-1,2,3,4,4a-10b-hexahydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinoline in 70 ml of anhydrous benzene dropwise in 50 ml of benzene at room temperature within 1 hour. The reaction mixture is now stirred for 1 hour at room temperature and 3 hours at the boiling temperature, cooled to room temperature and washed with water, with 1N hydrochloric acid and again with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude trans-3-ethoxycarbonyl-l, 2,3,4,4a, 10b - hexahydro-6-methylbenz [f] isoquinoline obtained is taken up in 34 ml of n-butanol, mixed with 4.5 g of potassium hydroxide and Stirred at 100 ° for 18 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 300 ml of benzene, washed neutral with water and extracted with 2 N tartaric acid. The tartaric acid extract is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The one remaining as an oily residue. The title compound is taken up in ethanol and converted into the hydrogen maleinate. M.p .: 169-170 ° (from ethanol / ether).
Analog Beispiel 1 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel I durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten: Analogously to Example 1, the following compounds of the formula I are also obtained by alkylating the corresponding compounds of the formula II:
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
630904 630904
Beispiel Nr. Example No.
Reihe line
Rx Rx
Ra Ra
Rs Rs
Salzform Salt form
Smp. M.p.
2 2nd
3 3rd
trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans trans
H H H H
H H
8-ch3 8-ch3
H H
H H
H H H H
-ch3 -ch3
-ch3 -ch3 -ch3 -ch3
-ch3 -ch3
h h h h
-ch3 -ch3
-CH, -CH,
-C2H5 -CH(CH3)2 -C2H5 -CH (CH3) 2
-<CH2>2 - <CH2> 2
-ch-O -ch-O
-(ch2) - (ch2)
-ch2c=ch -ch2coch3 -ch2c = ch -ch2coch3
Hydrochlorid Hydrochlorid Hydrochloride hydrochloride
Hydrochlorid Hydrochloride
Hydrochlorid Hydrochlorid Hydrochloride hydrochloride
Hydrochlorid Hydrochloride
Hydrochlorid Hydrochlorid Hydrochloride hydrochloride
278-280° 278-280 °
über 300° (Zers.) over 300 ° (dec.)
264-265° 264-265 °
276-278° 252-253° 276-278 ° 252-253 °
240-241° 240-241 °
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