Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen CyclohQtenderivaten der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe be deutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen sowie die Additionssalze solcher Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektale und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, iB. potenzieren sie die Wirkung von Narcotica. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche tvgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), und W. Theobald et al., Arzneimittelforscaung 17. 561(1967)1 erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Verbindungen die allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher Ac den Acylrest oder Cyano bedeutet, und X die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert und das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganisshen oder organischen Säure übefärt
In den Ausgangsstoff n der allgemeinen Formel II ist Ac die Cyanogruppe oder als Acylrest insbesondere Chlor carbonylgrappe, eine Alkanoyl- oder Arylcarbonylgruppe, oder der Rest eines monofunktionelien Derivates der Kohlensäure, der Thiokohlei:
:äure oder der Dithiokohlensäure. Als Beispiele seien genannt: für Allcanoyl- oder Arylcarbonyl- gruppen die Acetyl- bzw. Benzoy4ruppe, für Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure: die Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Äthoxythiocarbonyl-, Methylthiothiocarbonyl- oder die Äthylthiothiocarbonylgruppe.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrigalkanolischen Alkalihydroxidlösung, z.B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder dessen niedere Monoalkyläther, verwenden.
Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Ac die Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48Siger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 1200C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
EMI1.3
in welcher Rl eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und X die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan oder ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, z.B.
den Chlorameisensäuremethylester oder -äthylester, ferner den Chlorameisensäurephenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder einer Arencarbonsäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung eines R1-Halogenids, z.B. eines Alkyl-, Allyl- bzw. Benzylhalogenids, eintritt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in überschüssigem Acylhalogenid durchgeführt.
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III wiederum setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
EMI2.1
mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
EMI2.2
in welchen R1 und X die unter Formel III bzw. die unter
Formel I angegebene Bedeutung haben, um. Als reaktions fähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen sich z.B. die Dichloride, Bis-sulfonsäureester, z.B. die
Bis-methansulfonsäureester, Bis-o- und Bis-p-toluolSulfon- säureester, sowie insbesondere die Dibromide.
Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allge meinen Formel IV werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel V vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs mittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkoh lenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Me thanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 100 bis10O0C vorgenommen.
Zur Bindung der bei der erfindungsgemässen Umsetzung abgespalte- nen Säure wird vorzugsweise ein grösserer Überschuss an Base der allgemeinen Formel V eingesetzt.
Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der reaktionsfähigen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet werden können, sind das 10,11-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten sowie die entsprechenden 2-Chlor-, 2-Methyl- oder 2-Methoxyderivate. Das 10,11-Dimethyl-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten kann z.B. nach folgenden zwei Verfahren hergestellt werden: Nach dem ersten Verfahren wird (9,1 0-Dihydro-anthracen-9-yl)-methyl- -keton [vgl. C.D. Nenitzescu et al., Chem. Ber. 72, 819 (1939)] mit Methyljodid zum (9-Methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl) -methyl-keton methyliert und mit Natriumborhydrid zum os,9- -Dimethyl-9,10-dihydro-9-anthracenmethanol reduziert.
Das Reduktionsprodukt kann anschliessend in verdünnter Schwefelsäure nach Wagner-Meerwein umgelagert und dehydratisiert werden. Nach dem zweiten Verfahren geht man von a-Phenol-o-tolylacetonitril [vgl. N.J. Leonard et al., J. Am.
Chem. Soc. 77, 5081(1955)] aus, das man in Gegenwart von Natrium mit Diäthylcarbonat zum a-Phenyl-o-tolylcyanessig- säureäthylester kondensiert. Das Kondensationsprodukt wird mit Methyljodid methyliert und die methylierte Verbindung durch anschliessendes Kochen mit Kalilauge in die o-Benzyl-hydratropasäure übergeführt, welche in Polyphosphorsäure unter Wasserabspaltung in das ll-Methyl-5,11-dihydro- -1 OH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 1 0-on übergeht. Dieses Keton liefert nach Grignard mit Methylmagnesiumjodid das 10,11 -Dimethyl- 10,11 -dihydro-SH-dibe [a,d]cyclohepten-10-ol, das in verdünnter Schwefelsäure Wasser abspaltet.
Analog können nach dem zweiten Verfahren Derivate des 10,l1-Di- methyl-SH-dibenzo(a,d]cyclohepten hergestellt werden, welche in 2-Stellung durch Chlor, die Methyl- oder die Methoxygruppe substituiert sind.
Das erhaltene Zwischenprodukt, 10,11-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, kann anschliessend zB. mit Selendioxid zum 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten- 10,11 -dicarboxalde- hyd oxydiert werden, den z.B. Natriumborhydrid zum SH- -Dibenzo[a,d]cyclohepten- 10,11 -dimethanol reduziert. Das Reduktionsprodukt liefert z.B. mit Phosphortribromid das 10,11 -Bisbrommethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, welches unter die reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV fällt. Weitere reaktionsfähige Ester dieses Typus können analog aus den oben genannten Zwischenprodukten hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arznei stoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, dh. Salze mit sOlchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, frHydroxyäthansul.
fonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-150 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 1,52 g (0,005 Mol) 1,2,3,8-Tetrahydro-dibenzo[3,4: 6,"']- cyclohepta[l ,2-c]pyrrol-2-carbonsäureäthylester und ein Gemisch von 11,4 ml Eisessig und 3,9 ml (0,035 Mol) 48%iger Bromwasserstoffsäure werden 3 Stunden unter Rückfluss gekocht Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch gestellt. Die entstandene Emulsion wird mit Äther extrahiert, die i Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbo- nat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Cyclohexan umSallisiert wird, liefert das 1 ,2,3,8-Tetrahy- dro-dibenzo[3,4: 6,ncyclohepta[1,2-c]pyrrol vom Smp. 1211220.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: b) 26,71 g (0,120 Mol) (9,10-Dihydro-anthracen-9-yl)- -methyl-keton [vgl. C.D. Nenitzescu et al., Chem. Ber. 72, 819 (1939)1 und 8,00 ml (0,128 Mol) Methyljodid werden mit 120 ml abs. Athylenglykol-dimethyläther unter Stickstoff und kräftigem Riihren gelöst. Man kühlt die Lösung im Eisbad auf 3 und versetzt sie in Portionen mit 6,5 g (0,098 Mol) einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl, die zuvor zweimal mit Hexan gewaschen wurde. Dann wird das Reaktionsgemisch bei folgenden Temperaturen weitergerührt: 30 Minuten bei 10 , nach Zugeben von 1 ml (0,128 Mol) Methyljodid eine Stunde bei 35-370 und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur.
Man filtriert die erhaltene Suspension ab, engt das Filtrat im Vakuum auf 85 g ein und fügt 120 g Eis, 100 mol Wasser und 200 ml Methylenchlorid zu.
Dann versetzt man das Gemisch mit einigen Tropfen Eisessig bis zur neutralen Reaktion der wässrigen Phase. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den öligen Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, wonach man 26,64 g (9-Methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl)- -methyl-keton vom Sdp. 100-115"/0,002 Torr erhält
Eine Probe des erhaltenen Öls wird in abs. Benzol gelöst und an einer Säule der zwanzigfachen Menge Silicagel (Merck0, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) nach der Elutio-ne- thode chromatographiert Als Elutionsmittel verwendet man abs Benzol. Die Benzollösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Hexan aufgenommen und das ungelöste Öl abgetrennt.
Man engt die Hexanlösung ein, wonach das reine (9-Methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl)-methyl-keton vom Smp. 48-51" auskristallisiert.
Die erhaltene Verbindung ist leicht oxidabel; sie soll unter Stickstoff im Kühlschrank aufbewahrt werden.
c) 26,3 g (0,112 Mol) des nach b) bereiteten Ketons vom Sdp. 100-1150/0,002 Torr, welches geringe Mengen von apolaren Verunreinigungen enthält, werden in 300 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst. Man kühlt die Lösung auf 3 ab, fügt unter Rühren innerhalb einer Minute 3,00 g (0,080 Mol) Natriumborhydrid zu und rührt 2 Stunden im Eisbad weiter.
Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 300 ml Hexan extrahiert, die Hexanauszüge werden vereinigt und mit 300 ml 95%igem Methanol ausgezogen. Man konzentriert den methanolischen Extrakt im Vakuum bis zu einem Gewicht von 103 g. Die erhaltene Emulsion wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie im Vakuum ein und erhält os,9-Di- methyl-9,10-dihydro-9-anthracenmethanol, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
Eine Probe des Rohproduktes wird unter Kühlung mit Trockeneis aus Methanol-Wasser umkristallisiert, Smp. der reinen Verbindung 47-520.
Auch diese Verbindung ist leicht oxidabel; sie muss unter Stickstoff im Kühlschrank aufbewahrt werden.
d) 23,05 g (0,097 Mol) der nach c) hergestellten Hydroxyverbindung werden in 200 ml reinem Methylenchlorid gelöst.
Man kühlt die Lösung mit einem Eisbad und fügt unter kräftigem Rühren 90 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10: 1) (Volumenverhältnisse) zu, entfernt das Eisbad und rührt die Mischung 15 Minuten weiter. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis, 500 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gegossen. Man schüttelt das Gemisch und trennt die organische Phase ab. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml Hexan, behandelt die Hexanlösung mit 10 g Silicagel, filtriert vom Silicagel ab und wäscht mit Hexan nach. Die Hexanlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 10,ll-Dimethyl.5H.di.
benzo[a,d]cyclohepten vom Smp. 73-74,50.
e) 44 g (0,200 Mol) der nach d) erhaltenen Dimethylverbindung werden in einem Gemisch von 2 Liter Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 44 g (0,400 Mol) Selendioxid und kocht anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss. Dann filtriert man vom gebildeten Selen ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Ather gelöst, die ätherische Lösung mit 2-n. Natronlauge und Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleiben 49,1 g SH-Dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11-dicarboxaldehyd zurück, die als Rohprodukt eingesetzt werden.
f) 49,1 g (0,238 Mol) des nach a) erhaltenen Dialdehyds werden unter Rühren und Kühlen in 1,2 Liter Methanol gelöst. Diese Lösung versetzt man innerhalb einer Stunde in Portionen mit 50 g (1,319 Mol) Natriumborhydrid, so dass die Reaktionstemperatur bei 15-250 liegt. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Methanol im Vakuum abdestilliert. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei das SH-Dibenzo(a,d]- cyclohepten- 10,11 -dimethanol vom Smp. 174-1760 auskristallisiert.
g) 34 g (0,135 Mol) des nach f) erhaltenen Diols werden unter Rühren in 405 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung bei einer Reaktionstemperatur von 5-100 36,6 g (0,135 Mol) Phosphortribromid, das in 270 ml Chloroform gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, anschliessend auf Eis gegossen und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wird, liefert das 10,11 -Bisbrommethyl-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Smp.
145-147".
h) 18,9 g (0,05 Mol) 10,11-Bisbrommethyl-SH-dibenzo [a,d]cyclohepten werden in 75 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 400 zu einer Lösung von 28,5 g (0,5 Mol) Allylamin in 110 ml Methanol getropft.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50 und destilliert das überschüssige Allylamin und das Lösungsmittel anschliessend ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird, liefert das 2-Allyl- 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[3,4: 6,7]cyclohepta!l ,2-c]- pyrrol vom Smp. 76-77".
i) 7,6 g (0,028 Mol) 2-Allyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo- [3,4: 6,7]cyclohepta(l,2-c]pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung unter Rühren und Rückfluss gekocht.
Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 3,4 g (0,033 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert.
Nach Beendigung des Zutropfens kocht man noch eine Stunde weiter und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Die Reaktionslösung wird mit 2-n. Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf der 1,2,3,8-Tetrahy drodibenzo[3,4: 6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrroi-2-carbonsäur äthylester vom Smp. 145-147 auskristallisiert.
The present invention relates to a process for the preparation of new CyclohQtene derivatives of the general formula I,
EMI1.1
in which X signifies hydrogen, chlorine, the methyl or methoxy group, and their addition salts with inorganic or organic acids.
Such compounds, as well as the addition salts of such compounds, have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. With peroral, rectal and parenteral administration they have a central damping effect, iB. potentiate the effects of narcotics. They also have adrenolytic and histamine-antagonistic effects. These effective qualities, which tvgl. R. Domenjoz and W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), and W. Theobald et al., Arzneimittelforscaung 17.561 (1967) 1, characterize the compounds as being suitable for the treatment of states of tension and excitement.
According to the inventive method, the compounds of general formula I are obtained by adding a compound of general formula II,
EMI1.2
in which Ac denotes the acyl radical or cyano, and X has the meaning given under formula 1, hydrolyzed and the reaction product obtained is optionally converted into an addition salt with an inorganic or organic acid
In the starting material n of the general formula II, Ac is the cyano group or, as an acyl radical, in particular chlorocarbonylgrappe, an alkanoyl or arylcarbonyl group, or the radical of a monofunctional derivative of carbonic acid, the thioco:
: acid or dithiocarbonic acid. Examples include: for allcanoyl or arylcarbonyl groups, the acetyl or benzoyl group, for residues of monofunctional derivatives of carbonic acid, thiocarbonic acid or dithiocarbonic acid: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, Methoxythiocarbonyl, ethoxythiocarbonyl, methylthiothiocarbonyl or the ethylthiothiocarbonyl group.
The hydrolysis of compounds of the general formula II is carried out, for example, by heating such compounds for several hours in an alkanolic or aqueous alkanolic alkali metal hydroxide solution, e.g. by boiling in a mixture of potassium or sodium hydroxide with ethanol or methanol and a little water. Instead of lower alkanols, it is also possible to use other solvents containing hydroxyl groups, such as ethylene glycol or its lower monoalkyl ethers.
Furthermore, compounds of the general formula II, in which Ac is the cyano group, can also be prepared by heating with a mineral acid in an organic-aqueous or aqueous medium, e.g. hydrolyze by boiling for several hours in a mixture of 85% phosphoric acid and formic acid, or by heating in 48% hydrobromic acid for several hours to about 60 to 1200C.
The starting materials of general formula II are in turn, for example, from compounds of general formula III
EMI1.3
in which Rl is a lower alkyl group, the allyl or benzyl group, and X has the meaning given under the general formula I, prepared by adding a cyanogen halide, in particular cyanogen bromide or an organic acyl halide, for example phosgene, an alkyl chloroformate, to the compounds mentioned, e.g.
the chloroformic acid methyl ester or ethyl ester, furthermore the chloroformic acid phenyl ester or benzyl ester, the chloride or bromide of a lower alkanoic acid or an arenecarboxylic acid, in particular acetyl chloride, acetyl bromide or benzoyl chloride, can act at room temperature or elevated temperature, with the desired acylation under Release of an R1 halide, e.g. an alkyl, allyl or benzyl halide occurs. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent such as e.g. Chloroform or benzene, or optionally also carried out in excess acyl halide.
To prepare starting materials of general formula III, in turn, a reactive ester of a compound of general formula IV is used,
EMI2.1
with an amine of the general formula V,
EMI2.2
in which R1 and X are those under formula III and those under
Formula I have given meaning to. Suitable reactive esters of compounds of the general formula IV are e.g. the dichlorides, bis-sulfonic acid esters, e.g. the
Bis-methanesulfonic acid esters, bis-o- and bis-p-toluene-sulfonic acid esters, and especially the dibromides.
The reactive esters of compounds of general formula IV are reacted with the free bases of general formula V, preferably in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, Halogenkoh lenwasserstoffe such as chloroform, lower alkanols such as methanol or ethanol, ethereal liquids such as ether or dioxane, lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone, as well as mixtures of such solvents. The reaction is preferably carried out at a temperature of from about 100 to 100.degree.
To bind the acid split off in the reaction according to the invention, a larger excess of base of the general formula V is preferably used.
Compounds which can be used as intermediates for the preparation of the reactive esters of hydroxy compounds of the general formula IV are 10,11-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and the corresponding 2-chloro, 2-methyl or 2-methoxy derivatives. The 10,11-dimethyl SH-dibenzo [a, d] cycloheptene can e.g. be prepared by the following two processes: According to the first process (9,1 0-dihydro-anthracen-9-yl) methyl ketone [cf. CD. Nenitzescu et al., Chem. Ber. 72, 819 (1939)] methylated with methyl iodide to give (9-methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl) -methyl-ketone and with sodium borohydride to give os, 9- -dimethyl-9,10-dihydro-9 -anthracenemethanol reduced.
The reduction product can then be rearranged and dehydrated in dilute sulfuric acid according to Wagner-Meerwein. The second process starts with a-phenol-o-tolylacetonitrile [cf. N.J. Leonard et al., J. Am.
Chem. Soc. 77, 5081 (1955)], which is condensed in the presence of sodium with diethyl carbonate to give the ethyl α-phenyl-o-tolylcyanoacetate. The condensation product is methylated with methyl iodide and the methylated compound is converted into o-benzylhydratropic acid by subsequent boiling with potassium hydroxide solution, which in polyphosphoric acid with elimination of water is converted into II-methyl-5,11-dihydro- -1 OH-dibenzo [a, d ] cyclohepten-1 0-one passes over. According to Grignard, this ketone with methylmagnesium iodide yields 10,11-dimethyl-10,11-dihydro-SH-dibe [a, d] cyclohepten-10-ol, which splits off water in dilute sulfuric acid.
Analogously, derivatives of 10,11-dimethyl-SH-dibenzo (a, d] cycloheptene, which are substituted in the 2-position by chlorine, the methyl or the methoxy group, can be prepared by the second process.
The intermediate product obtained, 10,11-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, can then, for example. be oxidized with selenium dioxide to 5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-10,11 -dicarboxaldehyde, which e.g. Sodium borohydride reduced to SH- -dibenzo [a, d] cycloheptene-10,11 -dimethanol. The reduction product provides e.g. with phosphorus tribromide 10,11-bisbromomethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, which falls under the reactive esters of the hydroxy compounds of the general formula IV. Other reactive esters of this type can be prepared analogously from the above-mentioned intermediates.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol ether or ethanol-ether.
For use as medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases, ie. Salts with such acids, the anions of which are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, for hydroxyethanesul.
Acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid can be used.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 2-150 mg of an active ingredient according to the invention.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 1.52 g (0.005 mol) of 1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [3,4: 6, "'] -cyclohepta [1,2-c] pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester and a mixture of 11.4 ml of glacial acetic acid and 3.9 ml (0.035 mol) of 48% strength hydrobromic acid are refluxed for 3 hours, the reaction mixture is then poured into water and made alkaline with phenolphthalein with concentrated ammonia The resulting emulsion is extracted with ether, the Washed with water in an ether solution, dried over potassium carbonate and evaporated.The residue, which is salified from cyclohexane, yields 1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [3,4: 6, ncyclohepta [1,2 -c] pyrrole of m.p. 1211220.
The starting material is prepared as follows: b) 26.71 g (0.120 mol) (9,10-dihydro-anthracen-9-yl) methyl ketone [cf. CD. Nenitzescu et al., Chem. Ber. 72, 819 (1939) 1 and 8.00 ml (0.128 mol) of methyl iodide are mixed with 120 ml of abs. Ethylene glycol dimethyl ether dissolved under nitrogen and vigorous stirring. The solution is cooled to 3 in an ice bath and 6.5 g (0.098 mol) of a 50% dispersion of sodium hydride in paraffin oil, which has previously been washed twice with hexane, are added in portions. The reaction mixture is then further stirred at the following temperatures: 30 minutes at 10, after adding 1 ml (0.128 mol) of methyl iodide for one hour at 35-370 and then for 15 hours at room temperature.
The suspension obtained is filtered off, the filtrate is concentrated to 85 g in vacuo and 120 g of ice, 100 mol of water and 200 ml of methylene chloride are added.
A few drops of glacial acetic acid are then added to the mixture until the aqueous phase reacts neutral. The organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is distilled and fractionated in a high vacuum, after which 26.64 g of (9-methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl) methyl-ketone with a boiling point of 100-115 "/ 0.002 Torr are obtained
A sample of the oil obtained is in abs. Dissolved benzene and chromatographed on a column of twenty times the amount of silica gel (Merck0, particle size 0.05-0.2 mm) using the elution method. Abs benzene is used as the eluent. The benzene solution is evaporated in vacuo, the residue is taken up in hexane and the undissolved oil is separated off.
The hexane solution is concentrated, after which the pure (9-methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl) methyl ketone with a melting point of 48-51 "crystallizes out.
The compound obtained is easily oxidizable; it should be stored in the refrigerator under nitrogen.
c) 26.3 g (0.112 mol) of the ketone prepared according to b) with a bp. 100-1150 / 0.002 Torr, which contains small amounts of non-polar impurities, are dissolved in 300 ml of methanol and 15 ml of water. The solution is cooled to 3, 3.00 g (0.080 mol) of sodium borohydride are added with stirring over the course of one minute and the mixture is stirred in an ice bath for a further 2 hours.
The reaction mixture is extracted twice with 300 ml of hexane each time, the hexane extracts are combined and extracted with 300 ml of 95% methanol. The methanolic extract is concentrated in vacuo to a weight of 103 g. The emulsion obtained is diluted with 200 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and os, 9-dimethyl-9,10-dihydro-9-anthracenemethanol, which is used as the crude product, is obtained.
A sample of the crude product is recrystallized from methanol-water while cooling with dry ice, melting point of the pure compound 47-520.
This compound is also easily oxidizable; it must be stored in the refrigerator under nitrogen.
d) 23.05 g (0.097 mol) of the hydroxy compound prepared according to c) are dissolved in 200 ml of pure methylene chloride.
The solution is cooled with an ice bath and 90 ml of conc. Sulfuric acid-water (10: 1) (volume ratios), remove the ice bath and stir the mixture for 15 minutes. The reaction mixture is then poured onto 500 g of ice, 500 ml of water and 200 ml of methylene chloride. The mixture is shaken and the organic phase is separated off. The methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 200 ml of hexane, the hexane solution is treated with 10 g of silica gel, the silica gel is filtered off and washed with hexane. The hexane solution is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from methanol. 10, ll-dimethyl.5H.di is obtained.
benzo [a, d] cycloheptene of m.p. 73-74.50.
e) 44 g (0.200 mol) of the dimethyl compound obtained according to d) are dissolved in a mixture of 2 liters of glacial acetic acid and 30 ml of acetic anhydride with stirring. This solution is mixed with 44 g (0.400 mol) of selenium dioxide and then refluxed for 12 hours. The selenium formed is then filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ether, the ethereal solution with 2-n. Washed neutral sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. 49.1 g of SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-10,11-dicarboxaldehyde, which are used as the crude product, remain as residue.
f) 49.1 g (0.238 mol) of the dialdehyde obtained according to a) are dissolved in 1.2 liters of methanol with stirring and cooling. This solution is mixed with 50 g (1.319 mol) of sodium borohydride in portions over the course of one hour, so that the reaction temperature is 15-250. The reaction mixture is then refluxed for 4 hours and the methanol is then distilled off in vacuo. The residue is mixed with water and the suspension obtained is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and concentrated to a small volume, the SH-dibenzo (a, d] -cycloheptene-10,11-dimethanol of melting point 174-1760 crystallizing out.
g) 34 g (0.135 mol) of the diol obtained according to f) are dissolved in 405 ml of chloroform with stirring. 36.6 g (0.135 mol) of phosphorus tribromide, which is dissolved in 270 ml of chloroform, are added dropwise to this solution in the course of 30 minutes while cooling with ice at a reaction temperature of 5-100. The reaction mixture is stirred for a further 15 hours at room temperature, then poured onto ice and the organic phase is separated off. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue, which is recrystallized from ethanol, yields the 10,11-bisbromomethyl-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene of melting point.
145-147 ".
h) 18.9 g (0.05 mol) of 10,11-bisbromomethyl-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene are dissolved in 75 ml of benzene. This solution is added dropwise within one hour at 400 to a solution of 28.5 g (0.5 mol) of allylamine in 110 ml of methanol.
The reaction mixture is stirred for a further hour at 50 and the excess allylamine and the solvent are then distilled off. 50 ml of water are added to the residue and the resulting emulsion is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue, which is recrystallized from petroleum ether, gives the 2-allyl-1, 2,3,8-tetrahydro-dibenzo [3.4: 6.7] cyclohepta! L, 2-c] pyrrole with a melting point of 76- 77 ".
i) 7.6 g (0.028 mol) of 2-allyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo- [3.4: 6.7] cyclohepta (1,2-c] pyrrole are dissolved in 50 ml of absolute benzene and the solution is refluxed with stirring.
Within one hour, a solution of 3.4 g (0.033 mol) of ethyl chloroformate in 50 ml of abs. Benzene was added dropwise and at the same time the allyl chloride formed was distilled off.
After the dropwise addition, the mixture is boiled for a further hour and then cooled to room temperature. The reaction solution is with 2-n. Hydrochloric acid, then washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a small volume, whereupon the 1,2,3,8-Tetrahy drodibenzo [3,4: 6,7] cyclohepta [1,2-c] pyrroi- 2-carboxylic acid ethyl ester with a melting point of 145-147 crystallized out.