Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen CyclohQtenderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe be deutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen sowie die Additionssalze solcher Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektale und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, iB. potenzieren sie die Wirkung von Narcotica. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche tvgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), und W. Theobald et al., Arzneimittelforscaung 17. 561(1967)1 erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Verbindungen die allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Ac den Acylrest oder Cyano bedeutet, und X die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert und das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganisshen oder organischen Säure übefärt
In den Ausgangsstoff n der allgemeinen Formel II ist Ac die Cyanogruppe oder als Acylrest insbesondere Chlor carbonylgrappe, eine Alkanoyl- oder Arylcarbonylgruppe, oder der Rest eines monofunktionelien Derivates der Kohlensäure, der Thiokohlei:
:äure oder der Dithiokohlensäure. Als Beispiele seien genannt: für Allcanoyl- oder Arylcarbonyl- gruppen die Acetyl- bzw. Benzoy4ruppe, für Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure: die Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Äthoxythiocarbonyl-, Methylthiothiocarbonyl- oder die Äthylthiothiocarbonylgruppe.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrigalkanolischen Alkalihydroxidlösung, z.B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder dessen niedere Monoalkyläther, verwenden.
Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Ac die Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48Siger Bromwasserstoffsäure auf ca. 60 bis 1200C hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher Rl eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und X die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan oder ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, z.B.
den Chlorameisensäuremethylester oder -äthylester, ferner den Chlorameisensäurephenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder einer Arencarbonsäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung eines R1-Halogenids, z.B. eines Alkyl-, Allyl- bzw. Benzylhalogenids, eintritt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in überschüssigem Acylhalogenid durchgeführt.
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III wiederum setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
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in welchen R1 und X die unter Formel III bzw. die unter
Formel I angegebene Bedeutung haben, um. Als reaktions fähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen sich z.B. die Dichloride, Bis-sulfonsäureester, z.B. die
Bis-methansulfonsäureester, Bis-o- und Bis-p-toluolSulfon- säureester, sowie insbesondere die Dibromide.
Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allge meinen Formel IV werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel V vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs mittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkoh lenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Me thanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 100 bis10O0C vorgenommen.
Zur Bindung der bei der erfindungsgemässen Umsetzung abgespalte- nen Säure wird vorzugsweise ein grösserer Überschuss an Base der allgemeinen Formel V eingesetzt.
Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der reaktionsfähigen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet werden können, sind das 10,11-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten sowie die entsprechenden 2-Chlor-, 2-Methyl- oder 2-Methoxyderivate. Das 10,11-Dimethyl-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten kann z.B. nach folgenden zwei Verfahren hergestellt werden: Nach dem ersten Verfahren wird (9,1 0-Dihydro-anthracen-9-yl)-methyl- -keton [vgl. C.D. Nenitzescu et al., Chem. Ber. 72, 819 (1939)] mit Methyljodid zum (9-Methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl) -methyl-keton methyliert und mit Natriumborhydrid zum os,9- -Dimethyl-9,10-dihydro-9-anthracenmethanol reduziert.
Das Reduktionsprodukt kann anschliessend in verdünnter Schwefelsäure nach Wagner-Meerwein umgelagert und dehydratisiert werden. Nach dem zweiten Verfahren geht man von a-Phenol-o-tolylacetonitril [vgl. N.J. Leonard et al., J. Am.
Chem. Soc. 77, 5081(1955)] aus, das man in Gegenwart von Natrium mit Diäthylcarbonat zum a-Phenyl-o-tolylcyanessig- säureäthylester kondensiert. Das Kondensationsprodukt wird mit Methyljodid methyliert und die methylierte Verbindung durch anschliessendes Kochen mit Kalilauge in die o-Benzyl-hydratropasäure übergeführt, welche in Polyphosphorsäure unter Wasserabspaltung in das ll-Methyl-5,11-dihydro- -1 OH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 1 0-on übergeht. Dieses Keton liefert nach Grignard mit Methylmagnesiumjodid das 10,11 -Dimethyl- 10,11 -dihydro-SH-dibe [a,d]cyclohepten-10-ol, das in verdünnter Schwefelsäure Wasser abspaltet.
Analog können nach dem zweiten Verfahren Derivate des 10,l1-Di- methyl-SH-dibenzo(a,d]cyclohepten hergestellt werden, welche in 2-Stellung durch Chlor, die Methyl- oder die Methoxygruppe substituiert sind.
Das erhaltene Zwischenprodukt, 10,11-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, kann anschliessend zB. mit Selendioxid zum 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten- 10,11 -dicarboxalde- hyd oxydiert werden, den z.B. Natriumborhydrid zum SH- -Dibenzo[a,d]cyclohepten- 10,11 -dimethanol reduziert. Das Reduktionsprodukt liefert z.B. mit Phosphortribromid das 10,11 -Bisbrommethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, welches unter die reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV fällt. Weitere reaktionsfähige Ester dieses Typus können analog aus den oben genannten Zwischenprodukten hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arznei stoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, dh. Salze mit sOlchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, frHydroxyäthansul.
fonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2-150 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 1,52 g (0,005 Mol) 1,2,3,8-Tetrahydro-dibenzo[3,4: 6,"']- cyclohepta[l ,2-c]pyrrol-2-carbonsäureäthylester und ein Gemisch von 11,4 ml Eisessig und 3,9 ml (0,035 Mol) 48%iger Bromwasserstoffsäure werden 3 Stunden unter Rückfluss gekocht Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch gestellt. Die entstandene Emulsion wird mit Äther extrahiert, die i Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbo- nat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Cyclohexan umSallisiert wird, liefert das 1 ,2,3,8-Tetrahy- dro-dibenzo[3,4: 6,ncyclohepta[1,2-c]pyrrol vom Smp. 1211220.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: b) 26,71 g (0,120 Mol) (9,10-Dihydro-anthracen-9-yl)- -methyl-keton [vgl. C.D. Nenitzescu et al., Chem. Ber. 72, 819 (1939)1 und 8,00 ml (0,128 Mol) Methyljodid werden mit 120 ml abs. Athylenglykol-dimethyläther unter Stickstoff und kräftigem Riihren gelöst. Man kühlt die Lösung im Eisbad auf 3 und versetzt sie in Portionen mit 6,5 g (0,098 Mol) einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl, die zuvor zweimal mit Hexan gewaschen wurde. Dann wird das Reaktionsgemisch bei folgenden Temperaturen weitergerührt: 30 Minuten bei 10 , nach Zugeben von 1 ml (0,128 Mol) Methyljodid eine Stunde bei 35-370 und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur.
Man filtriert die erhaltene Suspension ab, engt das Filtrat im Vakuum auf 85 g ein und fügt 120 g Eis, 100 mol Wasser und 200 ml Methylenchlorid zu.
Dann versetzt man das Gemisch mit einigen Tropfen Eisessig bis zur neutralen Reaktion der wässrigen Phase. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den öligen Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, wonach man 26,64 g (9-Methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl)- -methyl-keton vom Sdp. 100-115"/0,002 Torr erhält
Eine Probe des erhaltenen Öls wird in abs. Benzol gelöst und an einer Säule der zwanzigfachen Menge Silicagel (Merck0, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) nach der Elutio-ne- thode chromatographiert Als Elutionsmittel verwendet man abs Benzol. Die Benzollösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Hexan aufgenommen und das ungelöste Öl abgetrennt.
Man engt die Hexanlösung ein, wonach das reine (9-Methyl-9,10-dihydro-anthracen-9-yl)-methyl-keton vom Smp. 48-51" auskristallisiert.
Die erhaltene Verbindung ist leicht oxidabel; sie soll unter Stickstoff im Kühlschrank aufbewahrt werden.
c) 26,3 g (0,112 Mol) des nach b) bereiteten Ketons vom Sdp. 100-1150/0,002 Torr, welches geringe Mengen von apolaren Verunreinigungen enthält, werden in 300 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst. Man kühlt die Lösung auf 3 ab, fügt unter Rühren innerhalb einer Minute 3,00 g (0,080 Mol) Natriumborhydrid zu und rührt 2 Stunden im Eisbad weiter.
Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 300 ml Hexan extrahiert, die Hexanauszüge werden vereinigt und mit 300 ml 95%igem Methanol ausgezogen. Man konzentriert den methanolischen Extrakt im Vakuum bis zu einem Gewicht von 103 g. Die erhaltene Emulsion wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie im Vakuum ein und erhält os,9-Di- methyl-9,10-dihydro-9-anthracenmethanol, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
Eine Probe des Rohproduktes wird unter Kühlung mit Trockeneis aus Methanol-Wasser umkristallisiert, Smp. der reinen Verbindung 47-520.
Auch diese Verbindung ist leicht oxidabel; sie muss unter Stickstoff im Kühlschrank aufbewahrt werden.
d) 23,05 g (0,097 Mol) der nach c) hergestellten Hydroxyverbindung werden in 200 ml reinem Methylenchlorid gelöst.
Man kühlt die Lösung mit einem Eisbad und fügt unter kräftigem Rühren 90 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10: 1) (Volumenverhältnisse) zu, entfernt das Eisbad und rührt die Mischung 15 Minuten weiter. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis, 500 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gegossen. Man schüttelt das Gemisch und trennt die organische Phase ab. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml Hexan, behandelt die Hexanlösung mit 10 g Silicagel, filtriert vom Silicagel ab und wäscht mit Hexan nach. Die Hexanlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 10,ll-Dimethyl.5H.di.
benzo[a,d]cyclohepten vom Smp. 73-74,50.
e) 44 g (0,200 Mol) der nach d) erhaltenen Dimethylverbindung werden in einem Gemisch von 2 Liter Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 44 g (0,400 Mol) Selendioxid und kocht anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss. Dann filtriert man vom gebildeten Selen ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Ather gelöst, die ätherische Lösung mit 2-n. Natronlauge und Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleiben 49,1 g SH-Dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11-dicarboxaldehyd zurück, die als Rohprodukt eingesetzt werden.
f) 49,1 g (0,238 Mol) des nach a) erhaltenen Dialdehyds werden unter Rühren und Kühlen in 1,2 Liter Methanol gelöst. Diese Lösung versetzt man innerhalb einer Stunde in Portionen mit 50 g (1,319 Mol) Natriumborhydrid, so dass die Reaktionstemperatur bei 15-250 liegt. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Methanol im Vakuum abdestilliert. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei das SH-Dibenzo(a,d]- cyclohepten- 10,11 -dimethanol vom Smp. 174-1760 auskristallisiert.
g) 34 g (0,135 Mol) des nach f) erhaltenen Diols werden unter Rühren in 405 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung bei einer Reaktionstemperatur von 5-100 36,6 g (0,135 Mol) Phosphortribromid, das in 270 ml Chloroform gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, anschliessend auf Eis gegossen und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wird, liefert das 10,11 -Bisbrommethyl-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Smp.
145-147".
h) 18,9 g (0,05 Mol) 10,11-Bisbrommethyl-SH-dibenzo [a,d]cyclohepten werden in 75 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 400 zu einer Lösung von 28,5 g (0,5 Mol) Allylamin in 110 ml Methanol getropft.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50 und destilliert das überschüssige Allylamin und das Lösungsmittel anschliessend ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird, liefert das 2-Allyl- 1 ,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[3,4: 6,7]cyclohepta!l ,2-c]- pyrrol vom Smp. 76-77".
i) 7,6 g (0,028 Mol) 2-Allyl-1,2,3,8-tetrahydrodibenzo- [3,4: 6,7]cyclohepta(l,2-c]pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung unter Rühren und Rückfluss gekocht.
Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 3,4 g (0,033 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert.
Nach Beendigung des Zutropfens kocht man noch eine Stunde weiter und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Die Reaktionslösung wird mit 2-n. Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf der 1,2,3,8-Tetrahy drodibenzo[3,4: 6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrroi-2-carbonsäur äthylester vom Smp. 145-147 auskristallisiert.