Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher
R1 eine primäre Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R2 Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe bedeutet, Xl Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe und X Chlor bedeutet, falls Xl die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder Wasserstoff bedeutet, falls Xl die Bedeutung von Chlor oder der Trifluormethylgruppe hat, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das 2,8-Dimethyl-5chlor und das 2-Äthyl-6-chlor-8-methyl- 1 ,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[4,3-d]azepin, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen besitzen interessante pharmakologische.Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend. Z.B. vermindern sie die Motilität. potenzieren die Wirkung von Narcotica und antagonisieren die Wirkung von Amphetamin und Tetrabenazin. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.Int. Pharmacodyn. 120, 450, (1959), W. Theobald et al.. Arzneimittelforsch. 17, 561(1967) und W.
Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen und zur Verwendung als Antidepressiva.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Rl und R2 beispielsweise als Alkylgruppen: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-. Isobutyl- oder die sek.-Butylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R3 eine Alkanoylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2, Xl und X2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben. mittels Diboran in einer ätherartigen Flüssigkeit reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als Reaktionsmedium dient beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 100oC und die Reaktionsdauer zwischen ca. 30 Minuten und 25 Stunden. Das Diboran wird z.B. aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumborhydrid entweder in einer separaten Apparatur entwickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet oder in situ gebildet.
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, in welcher R3 als Alkanoylgruppe die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe sein kann, kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher
R3 die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, und Xl sowie X2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzen.
Die Bisbrommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel III werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 200 und 100ob. Zur Bindung des bei der erfindungsgemässen Umsetzung abgespaltenen Bromwasserstoffs wird vorzugsweise ein grösserer Uberschuss an Base der allgemeinen Formel IV eingesetzt.
Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III sind Verbindungen, welche in 5-Stellung durch einen Acylrest substituiert sind. Eine Verbindung, die unter diese Gruppe fällt, ist das 2-Chlor-5-acetyl- 10,1 1-bisbrommethyl-5H- dibenz[b,f]azepin. Diese Verbindung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man geht von 2-Chlor-9-methylacridin [vgl. A. Campbell et al., J.Chem.Soc. (London) 1958, 1145] aus, das mit Acetaldehyd in Gegenwart von Tert.butylhydroperoxid und Ferrosulfat-heptahydrat das Methyl-(2chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton liefert; dieses Keton reduziert man mit Hilfe von Natriumborhydrid zum 2-Chlor-a,9dimethyl-9-acridanmethanol; das erhaltene Reduktionsprodukt wird in verdünnter Schwefelsäure nach Wagner-Meerwein zum 2-Chlor- 10,11 -dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin umgelagert und dehydratisiert.
Das erhaltene Azepinderivat acyliert man mit Acetanhydrid zum 2-Chlor-5-acetyl-10,1 1- dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin, welches anschliessend mit Hilfe von N-Brom-succinimid bromiert wird. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel III, die in 5-Stellung durch einen Acylrest substituiert sind, können analog hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann.
Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äther, Aceton Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther, Ätha nol-Äther oder Methylenchlorid-Äthanol.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und das als Adsorbens verwendete Silicagel ist Silicagel Merck QR, Korngrösse 0,050,2 mm.
Beispiel 1
4,30 g (0,0127 Mol) 2-Äthyl-5-chlor-8-acetyl-1,2,3,8 tetrahydrodibenzo[b ,f]pyrrolo [3 ,4-d]azepin werden in 20 ml Tetrahydrofuran und 120 ml abs. Äther gelöst, die Lösung mit Eis gekühlt und dann unter Stickstoff mit 50 ml einer 1-m. Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, mit 50 ml Äther verdünnt und vorsichtig mit Wasser versetzt, bis die weitere Zugabe kein Schäumen mehr verursacht. Nach Zufügen von 30 ml 2-n. Salzsäure und nachfolgendem Umschütteln wird die organische Schicht abgetrennt, diese mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der resultierende Borankomplex wird mit 100 ml 2-n. Salzsäure und 10 ml Äthanol versetzt und unter Stickstoff 2l/2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten wird die klare Reaktionslösung mit Äther extrahiert und mit Bicarbonat auf pH 8 eingestellt. Die entstehende gelbe Emulsion wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende gelbe Ol wird in Chloroform gelöst und über der 10-fachen Menge Silicagel (Merck, 0,05-0,2 mm) chroma tographiert. Die Elution erfolgt mit 0,5% O/o Methanol enthalten- dem Chloroform, welches nach Verdampfen das reine 2-Äthyl-5-chlor-8-äthyl-1,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin als gelbes Öl ergibt.
Wird die Elution mit Chloroform durchgeführt, welches 1% Methanol enthält, so kann nach dem Abdampfen als Nebenprodukt das 7-Athyl-5-chlor-1,2,3,8-tetrahydro- dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp. 202-204 > isoliert werden.
3,05 g der als Hauptprodukt erhaltenen Base werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1,86 ml einer 19,5'Ycigen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt.
Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Äther angerieben, der auf diese Weise kristallisiert. Das Kristallisat wird unter Stickstoff aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid in Form gelber Kristalle erhalten wird. Smp. 238-2320.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Äthyl-5-chlor-8-acetyl- 1,2,3,8tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin wird wie folgt hergestellt: a) 22,8 g (0,100 Mol) 2-Chlor-9-methyl-acridin [vgl.
A. Campbell et al., J.Chem.Soc. (London) 1958, 1145] werden in 35 ml 2-n. Schwefelsäure und 65 ml Eiswasser mit 7,2 ml (0,128 Mol) Acetaldehyd, 15 ml (0,114 Mol) 75Scigem Tert.butylhydroperoxid und 36 g (0,130 Mol)
Ferrosulfat-heptahydrat, gelöst in 120 ml Wasser, zu
13,20 g Methyl-(2-chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 134-135 > (aus Äther-Hexan) umgesetzt; Aus beute 51% der Theorie, bezogen auf 21,8 g umgesetztes
Ausgangsprodukt.
b) 3,11 g (0,0114 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons wer den in 40 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,50 g (0,013 Mol) Natriumborhydrid und rührt eine
Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in
100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man versetzt die
Methylenchloridlösung mit etwas wasserfreiem Magnesi umsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
3,18 g rohes 2-Chlor-a,9-dimethyl-9-acridanmethanol werden erhalten und als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Falls die erhaltene Verbindung nicht gleich weiterver wendet wird, muss sie bei 0O gelagert werden.
c) 15,1 g (0,055 Mol) der nach b) erhaltenen Hydroxyver bindung werden in 300 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10:3) (Volumenverhältnisse) bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung entsteht. Dann wird das Reak tionsgemisch noch 30 Minuten bei derselben Temperatur weitergerührt und unter Rühren in ein Gemisch von
700 ml 50Nciger Kaliumhydroxidlösung und 2 kg Eis eingetragen. Man verdünnt die erhaltene Suspension mit
Wasser, damit das ausgeschiedene Kaliumsulfat sich löst und extrahiert die Lösung mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man kristalli siert den Rückstand aus Äther-Hexan um und erhält
11,47 g 2-Chlor-1 0,11 -dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 137-138 d) 13,11 g (0,051 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung kocht man mit 100 ml Acetanhydrid 15 Minuten unter
Rückfluss, dampft das überschüssige Acetanhydrid im
Vakuum bei 800 ab und reinigt das erhaltene Rohprodukt an Silicagel. Man erhält 1466 g 2-Chlor-5-acetyl-10,11- dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin, das als Rohprodukt verwendet wird.
e) 13,50 g (0,045 Mol) des nach d) erhaltenen Rohproduk tes werden in 110 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 17,7 g (0,091 Mol) N-Brom-succinimid umgesetzt.
Die Suspension wird mit zwei 700-Watt-Lampen belich tet und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem
Abkühlen wird vom Niederschlag abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Benzol auf und reinigt die Lösung an einer Säule mit 150 g Silicagel.
Als Elutionsmittel verwendet man zunächst abs. Benzol, das ein Nebenprodukt eluiert und setzt anschliessend das Gemisch aus abs. Benzol-Essigsäure äthylester (10:1) ein. Das Benzol-Essigsäureäthylester
Eluat wird im Vakuum eingedampft, wonach man 20,74 g reines gelbliches, amorphes
2-Chlor-5-acetyl-10,1 1-bisbrom methyl-5H-dibenz[b,fjazepin erhält.
f) 14,6 g (0,0307 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Benzol gelöst und unter Kühlung in einer Stick stoffatmosphäre mit 93 ml einer 21%igen Lösung von Äthylamin in Benzol tropfenweise unter Rühren versetzt.
Nach dem Aufarbeiten erhält man das 2-Äthyl-5-chlor-8-acetyl- 1,2,3,8- tetrahydro-dibenzolbzf]pvrrolo[3,4-d]azepin als farblosen Schaum, der unter Stickstoff aufbewahrt wird.
Beispiel 2
6,31 g (0,0195 Mol) 2-Methyl-5-chlor-8-acetyl- 1,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3 *4-d]azepin werden in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 150 ml abs. Äther gelöst und innerhalb von 2 Minuten unter Stickstoff und gleichzeitiger Eiskühlung mit 78,5 ml einer 1-m. Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Äther werden vorsichtig 5 ml Wasser zugetropft und nach dem Abklingen des Aufschäumens noch weitere 50 ml Wasser und 10 ml 2-n. Salzsäure zugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum vollständig eingeengt. Der zurückbleibende Borankomplex wird unter Stickstoff mit 150 ml 2-n. Salzsäure und 15 ml Äthanol 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Die abgekühlte klare Lösung wird mit Äther extrahiert, die wässerige Schicht mit Aktivkohle behandelt und mit konz. Kalilauge und gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die gebildete Emulsion wird 3-mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Die als gelbes Öl anfallende rohe Base wird in Chloroform gelöst und über der 10-fachen Menge Silicagel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit 1% Methanol enthaltendem Chloroform, aus welchem nach Verdampfen das reine 2-Methyl-5-chlor-8-äthyl-1,2,3,8 tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3 ,4-d]azepin als gelbes Öl erhalten wird.
Das Hydrochlorid wird aus 3,43 g der Base analog Beispiel 1 hergestellt. Smp. 218-2220.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Methyl-5-chlor-8-acetyl-1,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin wird wie folgt hergestellt: a) Man tropft innerhalb 10 Minuten unter Rühren 100 ml (0,32 Mol) 10%ige Methylaminlösung in Benzol zu
19,0 g (0,040 Mol) der nach Beispiel le) hergestellten
Verbindung, die in 200 ml abs. Benzol gelöst ist und mit einem Eisbad gekühlt wird. Man reguliert die Zutropfge schwindigkeit so, dass die Reaktionstemperatur bei 200 liegt. Dann rührt man 30 Minuten weiter, nutscht das ausgeschiedene Salz ab und dampft das Filtrat unter
Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 1-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit konz. Kalilauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene, rohe Base mit Äther.
Die Ätherllösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 10,0 g amorphes, gelbliches 2-Methyl-5-chlor-8-acetyl-1,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin.
Das Produkt ist luftempfindlich und sollte in der Kälte unter Stickstoff aufbewahrt werden.
Beispiel 3 a) 5,50 g (0,0177 Mol) 2-Methyl-5-chlor-8-formyl-l ,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin werden analog Beispiel 1 reduziert. Nach dem Abdampfen des Methylenchloridextrakts erhält man einen kristallinen Rückstand, der aus Isopropanol umkristallisiert wird. Es resultiert das 2,8-Dimethyl-5-chlor-1,2,3,8 tetrahydro-dibellzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin in Form gelber Kristalle. Smp. 175-190 > .
Das Hydrochlorid wird aus 4,48 g der Base analog Beispiel 1 hergestellt; hellgelbe Kristalle. Smp. 206-214 > (subl.).
b) Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Methyl-5-chlor-8-formyl-1,2,3,8- tetrahydro-dibenzo [b,f]pyrrolo[3 ,4-d]azepin wird wie folgt hergestellt:
1,0 g (0,00392 Mol) 10,11-Dimethyl-2-chlor-dibenz[b,f] azepin werden in 5 ml wasserfreier Ameisensäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen zur Trockne wird der erhaltene ölige Rückstand über einer mit 10 g Silicagel (Merck 0,05-0,2 mm Korngrösse) chromatographiert, wobei als Lösungsmittel und auch als Elutionsmittel ein Gemisch von Benzol:Essigsäureäthylester 3:1 verwendet wird.
Nach dem Abdampfen des Eluats zur Trockne wird das 10,11 Dimethyl-2-chlor-5-formyl-dibenz[b,f]azepin als gelber Schaum erhalten.
c) 0,853 g (0,00301 Mol) dieser Verbindung werden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Bestrahlung mit zwei 200-Watt-Lampen mit 1,17 g (0,00662 Mol) N-Bromsuccinimid unter Kochen bromiert. Nach dem Abkühlen wird vom Succinimid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt; wonach das als brauner Schaum anfallende Rohprodukt (1,42 g) über eine Säule von 10 g Silicagel (Merck 0,050,2 mm Korngrösse) chromatographiert wird. Als Lösungsund Eluationsmittel dient Benzol. Nach dem Abdampfen zur Trockne erhält man 10,1 1-Bisbrommethyl-2-chlor-5-formyl- dibenz[b,f]azepin als gelben Schaum.
d) 1,0 g (0,00226 Mol) dieser Verbindung werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoff bei - 200 tropfenweise mit 6,9 ml einer 10%gen Lösung von Methylamin in Benzol versetzt. Sodann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang nachgerührt und anschliessend mit gesättigter Bicarbonatlösung geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Äther aufgenommen, die Lösung filtriert und das Filtrat zweimal mit je 100 ml 2-n. Salzsäure ausgezogen. Die sauren Extrakte werden mit Natronlauge und Bicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wonach das Rohprodukt als farbloser Schaum erhalten wird.
Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie der Lösung der Base in Benzol über eine Säule mit 10 g Silicagel (Merck 0,05-0,2 mm Korngrösse); als Elutionsmittel dient ein Chloroform-Methanolgemisch 100:1. Nach dem Abdampfen des Eluats zur Trockne wird das 2-Methyl-5-chlor-8-form)l-1,2,3,8- tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo [3 ,4-d]azepin als farbloser Schaum erhalten.