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wobei X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxygruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
Wenn R eine unsubstituierte C1-C12 -Alkylgruppe bedeutet, ist es vorzugsweiseC -C-Alkyl, insbeson- dere Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl und Hexyl.
Wenn R ein durch C-C-Alkanoyloxy substituiertes C-C 12-Alkyl ist, dann ist R vorzugsweise Pivaloyloxymethyl.
Wenn R und/oder R,C,-C10-Alklgruppen sind, ist die Alkylgruppe vorzugsweise C-C-Alkyl. ins- besondere Methyl, Äthyl, Isopropyl und tert. Butyl.
R ist vorzugsweise C 2-C-Alkyl, insbesondere Äthyl und Propyl oder C3 -Alkenyl, insbesondere Allyl.
Wenn R 2 Furyl, Thienyl oder Pyridyl ist, dann ist es vorzugsweise 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl.
Wenn R7 C-C-Alkyl ist, ist es vorzugsweise Methyl oder Äthyl.
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6methylamin und den andern brauchbaren organischen Aminen, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, z. B. Ci- tronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure.
BevorzugteSalze sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z. B. der Diäthylaminoäthyl- und Dimethylaminoäthylester.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind jene der Formel (I), worinR
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gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridylgruppe darstellt und W der Rest C = 0 ist, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze.
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind :
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arboxy-3-äthyl-2-trans-styryl-chromoninsbesondere die Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl- und Hexylester.
Verbindungen der allgemeinen Formel g) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, R und R der obigen Definition entsprechen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel OHC-R, (HI) worin R der obigen Definition entspricht, umsetzt, worauf erforderlichenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel a) mit der Bedeutung von suc = O für W, beispielsweise durch Umsetzen mit P,,S in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 150 C, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit der Bedeutung von C = S für W übergeführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel g)
mit der Bedeutung einer C -C -Alkylgruppe für R, beispielsweise durch basisches Verseifen mittels Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol bei einer Tempe-
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der Bedeutung von Wasserstoff für R, beispielsweise durch Umsetzen des Alkalimetallsalzes der Säure (t) mit einem C-C-Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 100 C, in eine Verbindung der
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tenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure (I) (R = H)
übergeführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgespalten wird.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel (in) wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumäthoxyd, Natriummethoxyd, Natriumhydroxyd, Natriumhydrid oder Natriumamid in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Wasser oder einem Gemisch hievon bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 bis 1200C durchgeführt.
Ein Gemisch der optischen Antipoden kann durch Herstellen eines Salzes mit einer optisch aktiven Base und anschliessendes fraktionierendes Kristallisieren des Salzes in die einzelnen Antipoden getrennt werden.
Auch ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren kann durch fraktionierendes Kristallisieren in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (11), in welcher n gleich Null ist, können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R der obigen Definition entsprechen, mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von 1 für n können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin B der obigen Definition entspricht, mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid der allgemeinen Formel R-Z, worin B der obigen Definition entspricht, und Z für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Natriumhydrid, Natriummethoxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 120 C, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (d) sind im Handel erhältliche Produkte.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können z. B. durch Hydrolysieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R der obigen Definition entspricht und R6 niedriges Alkanoyl wie Acetyl bedeutet, mittels einer Säure hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können ihrerseits durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R der obigen Definition entsprechen, mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und Z der obigen Definition entsprechen und R9 eine bekannte Schutzgruppe wie eine Benzylgruppe ist, mit einem Alkalimetallsalz, z. B. dem Natrium- oder Kaliumsalz oder mit einem Triäthylaminsalz einer Verbindung der Formel Ra - OH, worin Rg der obigen Definition entspricht, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid und Essigsäure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 1000C hergestellt werden, womit eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R g und R9 der obigen Definition entsprechen, erhalten wird, worauf gewünschtenfalls die Schutzgruppe in üblicher Weise, z.
B. durch Hydrolyse im sauren Milieu oder-im speziellen Fall eines Benzylrestes-durch Hydrogenolyse, abgespalten wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (Vni) können durch Halogenieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Brom in einem inerten Lösungsmittel wie CI-1 Cl, Cul4, Essigsäure oder Pyridin bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 und 30 C oder durch Umsetzen mit CuBr2 in Chloroform-Äthylacetat bei Rückflusstem- peratur hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen antiallergische Wirksamkeit, wie sich an der Tatsache zeigt, dass sie beim passiven Kutan-Anaphylaxie- (PCA)-Test bei Ratten gemäss Gosse J. undBlair A. M. J. N. (Immunology, 16,749, [1969] aktiv sind. Sie können daher zur Vorbeugung und zur Behandlung von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heuschnupfen, Urükaria und Dermatose verwendet werden.
Ausserdem bieten die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen den wichtigen Vorteil, dass sie auch bei oraler Verabreichung als anti-allergische Mittel in hohem Masse aktiv sind, wie sich an der nachfolgenden Tabelle zeigt, in der die Wirksamkeitsverhältnisse einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen unter Bezugnahme auf die Verbindung 6-Carboxy-2-trans-styryl-chromon (K 10210) wiedergegeben sind, d. h. die wirksamste Verbindung aus der Vinylreihe, die in der BE-PS Nr. 823 875 beschrieben ist, deren antiallergischer Wirksamkeit der Wert 1 zugeordnet wurde.
Tabelle
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<tb>
<tb> Wirksamkeits- <SEP> Statistische <SEP>
<tb> verhältnisse <SEP> Bezugsgrenzen
<tb> Verbindung <SEP> (K <SEP> 10210 <SEP> = <SEP> 1) <SEP> für <SEP> P <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 95 <SEP>
<tb> 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-
<tb> - <SEP> styryl-chromon <SEP> 19, <SEP> 85 <SEP> (13, <SEP> 999 <SEP> - <SEP> 29, <SEP> 133) <SEP>
<tb> 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-
<tb> - <SEP> styryl-chromon <SEP> 27, <SEP> 95 <SEP> (19, <SEP> 316 <SEP> - <SEP> 42, <SEP> 308) <SEP>
<tb> 6-Carboxy-3-allyl-2-trans-
<tb> - <SEP> styryl-chromon <SEP> 29, <SEP> 90 <SEP> (20, <SEP> 038 <SEP> - <SEP> 47, <SEP> 828) <SEP>
<tb> 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-
<tb> - <SEP> (2'-methyl-styryl)-chromon <SEP> 78, <SEP> 48 <SEP> (47, <SEP> 174-144, <SEP> 857) <SEP>
<tb> 6-Carboxy-3- <SEP> äthoxy-2-trans- <SEP>
<tb> - <SEP> styryl-chromon <SEP> 20, <SEP> 96 <SEP> (13,
<SEP> 851 <SEP> - <SEP> 32, <SEP> 890) <SEP>
<tb> 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-
<tb> - <SEP> ss- <SEP> (2'-thienyl)-vinyl]-chromon <SEP> 23, <SEP> 19 <SEP> (14, <SEP> 554-38, <SEP> 654)
<tb>
Die antiallergische Wirksamkeit wurde mittels der Inhibierung der IgE-mediatisierten PCA gemäss Goose J. und Blair A. M. J. N. (loc. cit.) unter Verwendung von in Ratten gezüchteten homocytotropen Antikörpern gemäss dem Verfahren von Mota I., Immunology, 7, 681 [1964] bestimmt. Die geprüften Verbindungen wurden per os 15 min vor der Verabreichung des Antigens mit 3 oder mehr Dosierungsmengen verabreicht.
Für jede Dose wurden wenigstens 8 Ratten verwendet.
Die Wirksamkeitsverhältnisse wurden nach dem Verfahren von Finney, D. J. [1952]StatisticalMethodin Biological Assay, C. Griffin London, S. 118 berechnet.
Es ist von Interesse, festzustellen, dass die antiallergische Wirksamkeit der Verbindungen dieser Reihe streng mit der Anzahl der Kohlenstoffatome im B-Rest in Verbindung steht. Tatsächlich sind z. B. die Verbindungen, in denen der Ri-Rest wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthält, viel wirksamer, als ihre niedrigeren Analoga.
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ist die Verbindung 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-styryl-chromon etwa 5, 5mal wirksamer alsJungen auch spasmolytische Wirksamkeit, insbesondere bronchodilatorische Wirkung, welche beispielsweise zur Behandlung von Bronchialasthma wertvoll ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in herkömmlicher Art, z. B. oral und parenteral verabreicht werden, mit einer täglichen Dose vorzugsweise von 0, 25 bis 15 mg/kg oder mittels Inhalalion, vorzugsweise mit einer täglichen Dose von 0, 25 bis 100 mg, insbesondere bevorzugt 0, 5 bis 25 mg ) der durch örtliche Anwendung.
Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäss hergestellten Verbinlungen gemeinsam mit pharmazeutisch brauchbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, wird na- : urgemäss von der gewünschten Verabreichungsart abhängen.
Die Verbindungen können in herkömmlicher Art mit den üblichen Beimengungen zubereitet werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Form wässeriger oder öliger Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen, sowie Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatine-Kapseln, Syrups oder Cremes
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oder Lotionen zur örtlichen Anwendung verabreicht werden.
Demnach sind zur oralen Verabreichung die die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten- den pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatine-Kapseln, welche die ak- tive Substanz enthalten, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol,
Sorbitol, Cellulose ; Gleitmitteln, z. B. Siliziumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calcium- stearat und/oder Polyäthylenglykolen ; oder sie können auch Bindemittel enthalten, wie z. B. Stärken, Gela- tine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi-arabicum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon ; Tablet- ten-Zerfallsmittel, wie z. B. Stärken, Alginsäure, Alginate, Natrium-Stärke-Glykolat ; schäumende Gemi- sche ; Farbstoffe ; Süssstoffe ; Benetzungsmittel, wie z. B.
Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und ganz all- gemein nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, welche in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. mittels Vermi- schen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Verfahren zum Überziehen mit Folien.
Zur Behandlung von allergischem Asthma werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch mittels Inhalation verabreicht. Für diesen Zweck können passende Zusammensetzungen eine Suspension oder
Lösung des aktiven Bestandteiles, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes in Wasser enthalten, zur Verabreichung mittels eines herkömmlichen Zerstäubers. Alternativ können die Zubereitungen eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteiles in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, enthalten, um aus einem unter Druck stehenden Behälter, d. h. einem Aerosol-Sprüher verabreicht zu werden.
Wenn das Medikament im Treibmittel nicht lös- lich ist, kann es notwendig sein, ein Zusatz-Lösungsmittel, wie Äthanol, Dipropylenglykol, Isopropylmyri- stat und/oder ein oberflächenaktives Mittel der Zusammensetzung zuzufügen, um das Medikament in dem Treibmittel zu suspendieren und derartige oberflächenaktive Mittel können alle jene sein, die üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden, wie nichtionische oberflächenaktive Mittel, z. B. Lecithin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch in Form von Pulvern mittels eines geeigneten Einblasapparates verabreichtwerden und in diesem Fall können die feinteiligen Pulver des aktiven Bestandteiles mit einem Verdünnungsmittel wie Lactose, vermischt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch mittels intrakutaner oder intravenöser Injektion in herkömmlicher Weise verabreicht werden.
Zusätzlich zu der internen Verabreichung können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen Verwendung in Zubereitungen zur örtlichen Anwendung finden, z. B. als Cremes, Lotionen oder Pasten zur Anwendung bei dermatologischen Behandlungen. Für diese Zusammensetzungen kann der aktive Bestandteil mit herkömmlichen ölartigen oder emulgierenden Excipienten vermischt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Man setzt 64g Methyl-3-valeroyl-4-hydroxy-benzoat (Fp. = 78 bis 80 C) mit 138 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 38 ml Triäthylamin unter Rückflussbedingungen während 4 h um, verdünnt nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch mit Wasser und Eis, dekantiert die wässerige Phase, extrahiert den dicken öligen Niederschlag mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit 5% lgerNaHCO-Lösung undWasser und verdampft dann zur Trockne. Der Rückstand von 69, 2 g rohem 6-Methoxycarbonyl-3-propyl- - 2-methyl-chromon wird in 300 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung und 58 ml Benzaldehyd werden langsam einer aus 12, 4 g Natrium und 250 ml wasserfreiem Methanol hergestellten Lösung von Natriummethoxyd in Methanol zugefügt.
Nach 20stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag filtriert und mit Methanol und Wasser gewaschen, womit 32, 5 g 6-Methoxycarbonyl-3-propyl-2-trans-styryl-chromon mit Fp. = 210
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Fp. = 308 bis 3090C, IR : ö (C-H) C=C < trans 960 cm-1 ; NMR (CF3COOD): Vinyl-Protonen # = 7,74 (d), # = 8,06 (d) p.p.m., J = 16Hz; 3 hss Hα HαHss
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- (2'-furyl-5'-methyl) -vinylJ -chromon,Fp. = 253 bis 2550C ;
6-Carboxy-3-propyl-2-trans- [ss- (2'-thienyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon,
Fp. = 254 bis 255 C.
B e i s p i e l 4: Man setzt in 200 ml Methylenchlorid gelöstes 20 g 5-Methoxycarbonyl-2-benzyloxy-acetophenon, Fp. = 86 bis 88 C, mit 9, 8 g Brom bei 100C während 15 min um und verdampft nach Behandeln mit
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85 ml Dimethylformamid gelöst und mit 5,6 g wasserfreiem Kaliumacetat bei 500C während 2 h umgesetzt werden. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird der Niederschlag filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und ergibt so 12, 9 g 5-Methoxycarbonyl-2-benzyloxy-#-acetoxy-acetophenon, Fp. = 86 bis 87 C.
Man erhitzt 20 g des so hergestellten 5-Methoxycarbonyl-2-hydroxy-#-acetoxy-acetophenonsunter Rückfluss- bedingungen mit 40 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 8 g Natriumacetat, verdünnt das erhaltene Produkt mit Wasser und Eis, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit %tger Na CO-Lo- sung und dann mit Wasser, verdampft unter Vakuum zur Trockne, um so 22, 5 g rohes 6-Methoxycarbonyl- - 3-acetoxy-2-methyl-chromon zu erhalten, und behandelt dieses mit 90 ml Essigsäure und 45 ml konz. HCI unter Rückflussbedingungen während 4 h. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, filtriert, mit Wasser neutral und dann mit heissem Äthanol gewaschen und ergibt so 13, 5 g 6-Carboxy-3-hy-
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rend 20 h umgesetzt wird.
Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen und ergibt 10, 8 g 6-Äthoxycarbonyl-3-äthoxy-2-trans-styryl-chromon, Fp. = 126 bis 128 C, das mit einer Lösung von 185 mI lagern KOH in 95%igem Äthanol bei Rückflusstemperatur während 30 min verseift wird.
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Abkühlen = S. 19 (d) p. p. m., J 16 Hz.
Bei analogem Vorgehen und unter Verwendung der geeigneten aromatischen Aldehyde werden die nach-
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Fp. = 226 bis 227 C ; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans- (3'-methyl-styryl)-chromon, Fp. = 221 bis 2220C ;
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6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans- (4'-methyl-styryl)-chromon, Fp. = 270 bis 271 C ;
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Fp. =199bis200 C ; 6-Carboxy-3-butoxy-2-trans- (3'-methoxy-styryl)-chromon, Fp. = 195 bis 197 C.
Beispiel 5 : Mittels des Verfahrens gemäss Beispiel 4 unter Verwendung der entsprechenden hetero-
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Fp. = 225 bis 227 C ;
6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans- [ss-(2'-thienyl-5'-methyl)-vinyl]-chomon,
Fp. = 260 bis 261 C.
Beispiel 6 : Man setzt 12 g 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromon mit 4ml Thionylchlorid in 80 ml Dichloräthan bei Rückflusstemperatur während 2 h um, verdampft nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch zur Trockne und setzt mit einem Überschuss an wasserfreiem Äthanol während 1 h bei 50 C um. Das Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt und mittels Filtration erhält man
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und filtriert. Das gesammelte Produkt wird in 200 ml Aceton gelöst und mit der stöchiometrischen Menge an konz. HC1 behandelt. Der so erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und in Wasser
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COryl)-chromon, Fp. = 103 bis 104oC, und 6-Carboxy-3-propyl-2-trans- [ss- (2'-furyl-5'-methyl)-vinyl-chromon mit Fp. = 110 bis 111 0 C, hergestellt.
Beispiel 8 : Wenn man nach dem Verfahren des Beispiels 6 vorgeht und die entsprechenden aliphatischen Alkohole einsetzt, werden die Isopropylester, tert. Butylester, Hexylester, Octylester und Undecyl-
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.