DD272648A5 - Chromon-derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chromon-Derivate, die in der Medizin anwendbar sind. Die erfindungsgemaessen Verbindungen der Formel I, wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, werden beispielsweise hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (VIII), wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, solvolysiert wird und falls erforderlich, Hydrogenbromid-Abspaltung aus dem Produkt, wodurch die Verbindung (I) oder deren Ester oder Amid erhalten wird. Formel (I), (VIII)
Description
Verfahren zur Herstellung von Chromon-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegenie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chromon-Derivate mit Antitumor-Aktivität.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Im allgemeinen ist der tatsächliche Zustand der Chemotherapie von Krebs derart, daß es wegen der Toxizität und der Nebenwirkungen der Arzneimittel schwierig ist, einen ausreichenden therapeutischen Effekt zu erzielen. Inbesondere gibt es nur wenige Arzneimittel, die gegen festen Krebs wirksam sind, und aus diesem Grunde ist die Entwicklung eines Arzneimittels, das gegen festen Ki <bs wirksam ist, jedoch hohe Sicherheit aufweist, ein technischer Gagenstand hoher Dringlichkeit auf diesem Gebiet.
In dieser Hinsicht wird eine Flavonessigsäure der Formel II 0
ill]
als Verbindung beschrieben, die gegen festen Krebs wie Colon 38 und dergleichen im Tierversuch wirksam ist [Daniel S. Zaharko et al., Cancer Treatment Reports 7JD, 1415 (1986); JP-OS 58-96082 (entsprechend AU-8290-728); Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1985-20, Nr. 5, Seiten 393-402]. Um jedoch diese Verbindung praktisch als Medikament einzusetzen, scheint es, daj3 es notwendig ist, ihren Nutzwert dadurch weiter zu verbessern, daß ihre Antitumor-Wirkung verstärkt und ihre Nebenwirkungen abgeschwächt werden,
Ziel der Erfindung
Die vorliegende Erfindung macht neue Chromon-Derivate der allgemeinen Formel [I] und pharmazeutische Antitumor-Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die neuen Chromon-Derivate enthalten, verfügbar.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer Chromon-Derivate bereitzustellen, die als Wirkstoff in Antitumor-Zusammensetzungen anwendbar sind.
Unter diesen Umständen i .tben die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene neue Chromon-Derivate synthetisiert und die Antitumor-Aktivität jedes Derivats untersucht. Als Ergebnis wurde gefunden, daß neue Chromon-Derivate der allgemeinen Formel
ti]
in der
R1 eine ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen ist,
R ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom ist, R ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Al.V.yl-Gruppe
ist und X eine Carboxyl-Gruppe oder ein Salz, Ester oder Amid
derselben ist, eine starke Antitumor-Aktivität besitzen.
Die vorliegende Erfindung baut auf diesem Befund auf.
In der allgemeinen Formel [I] zählen zu Beispielen fü.r die durch R bezeichnete ungesättigte AD.yl-Gruppe Propen-1-yl, Propen-2-yl, 1-Buten-l-yl, l-Ltuten-2-yl, 1,3-Butadien-l-yl, 2-Penten-3-yl, l-Penten-2-yl, 2-Hexen-3-yl, l-Hexen-2-yl, 3-Hepten-4-yl und dergleichen. Bevorzugte ungesättigte Alkyl-Gruppen sind solche mit 3 bis 5 Kohlenstoff-Atomen. Zu Beispielen für die ungesättigte Cycloalkyl-Gruppe zählen Cyclopenten-1-yl, Cyclohexen-1-yl, 1,3-Cyclohexadien-l-yl, Cyclohepten-1-yl und dergleichen. Bevorzugte ungesättigte Cyloalkyl-Gruppen sind solche mit 5 bis 6 Kohlenstoff-Atomen.
Zu Beispielen für die durch R bezeichnete niedere Alkyl-Gruppe zählen Alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen, insbesondere die Methyl- und die Ethyl-
2 Gruppe. Als durch R bezeichnetes Halogen-Atom können beispielhaft Fluor, Chlor und Brom genannt werden.
Vorzugsweise ist das Salz der durch die Formel [I] bezeichneten Verbindung eir; pharmazeutisch annehmbares Salz. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Salze mit Metallen wie Alkalimetallen (z.B.
- 4 - *UC
Natrium, Kalium etc.)/ Erdalkalimetallen (z.B. Calcium, Magnesium etc.), Aluminium und dergleichen; das Ammonium-Salz und dergleichen.
Als Ester lassen sich Ester beispielhaft nennen, die aus der Carbonsäure der Formel·. [I] und Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen gebildet sinrl (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Glycerin, Butanol, Isobutanol, Pentylalkohol, Neopentylalkohol, 2,2-Dimethyll,3-dioxolan-4-methanol etc.). Von diesen sind Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen zu bevorzugen. Als Amide lassen sich Amide beispielhaft nennen, die aus der Carbonsäure der Formel [I] und Ammoniak, niederen Alkylaminen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen (z.B. Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Propylamin etc.), cyclischen Aminen (z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin etc.), aromatischen Aminen (Anilin, N-Methylanilin etc.) und dergleichen gebildet sind.
Im Folgenden werden die Verbindung der allgemeinen Formel [I], ihre Salze, ihre Ester und ihre Amide allgemein als Verbindung [I] bezeichnet.
Wenn R der allgemeinen Formel [I] eine niedere Alkyl-Gruppe ist, gibt es zwei Stereoisomere der Verbindung [I] in der R- und der S-Konfiguration. Sämtliche isolierten Isomeren und deren Gemische sowie das Racemat derselben werden vom Umfang der "orllegenden Erfindung umfaßt.
Die Verbindung [I] kann beispielsweise mit Hilfe des Verfahrens hergestellt werden, das in dem Schema I dargestellt ist.
Schema I:
R4 CO OEt
R , R und X die im Vorstehen-
In dem Schema I haben R ,
4 1
den angegebenen Bedeutungen; R ist hydriertes R ;
ist in α-Stellung bromiertes R ; R h'.t die Bedeutung
1 4' von R oder R ; und Y ist eine Hydroxy-Gruppe oder ein Chlor-Atom.
Das besagt, daß die Verbindung [V] durch Umsetzung der Verbindung [III] mit einem Ester der Formel R COOEt in Gegenwart einer Base erhalten werden kann. Alternativ kann die Verbindung [III] mit einer Carbonsäure ode?:
4 einem Carbonsäurechlorid der Formel R COY zu dem Ester [IV] umgesetzt werden, und dieser wird dann einer Acyl-Gruppen-Umlagerung mit einer Base unterworfen, wodurch die Verbindung [V] erhalten wird. Wenn beispielsweise der Ester der Formel R COOEt und die Verbindung [III] zur Gewinnung der Verbindung [V] umgesetzt werden, können der Ester und die. Verbindung [III] einfach unter
Rühren in Toluol in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid erhitzt werden. Zur Gewinnung der Verbindung [IV] durch Veresterung der Verbindung [III] kann die Verbindung [III] mit der Carbonsäure der Formel R COY (Y ist OH) in Gegenwart eines Säure-Katalysators oder mit dem Säurechlorid der Formel R COY (Y ist Cl) in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen umgesetzt werden. Wenn zur Gewinnung der Verbindung [V] die Verbindung [IV] der Acyl-Gruppen-Umlagerung unterworfen wird, können gewöhnlich Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen als Base verwendet werden. Im allgemeinen kann als Lösungsmittel Pyridin, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen in diesem Schritt verwendet werden.
Die als Ausgangsstoff eingesetzte Verbindung [III] und
4 4
die Verbindungen der Formeln R COOEt und R COY sind bekannt oder werden nach bei 'Tinnten Verfahren hergestellt.
Wenn die Verbindung [V] cylisiert, wird, um die Verbindung [VI] zu erhalten, ist &.Λ inemein die als Katalysator zu verwendende Säure Trifluoroessigsäure, Schwefelsäure, Schwefelsäure-Essigsäure, Salzsäure oder dergleichen. Als Lösungsmittel können Wasser, Essigsäure, Methylenchlorid oder dergleichen benutzt werden.
Wenn zur Gewinnung der Verbindung [VII] die Verbindung [VI] bromiert wird, wird beispielsweise N-Bromosuccinimid als Bromierungsmittel verwendet. Als Lösungsmittel können Benzol, Kohlenstofftetrachlorid oder dergleichen benutzt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart einer kleinen Menge Azo-bis-isobuttersäurenitril oder Benzoylperoxid durchgeführt. Gewöhnlich wird die Reaktion bei
50 °C bis 80 "C durchgeführt. In diesem Schritt wird nicht nur R durch Brom ersetzt, sondern auch R wird durch Brom ersetzt, wodurch R gebildet wird.
Wenn die Verbindung [VII] einer Cyanierungs-Reaktion unterworfen wird, wird die Nitril-Verbindung [VIII] erhalten.
Zu Beispielen für Cyanierungs-Verfahren zählen ein Verfahren, bei dem Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Ethanol oder dergleichen als Lösungsmittel benutzt wird und Natriumcysnid oder Kaliumcyar.id als Cyanierungsmittel eingesetzt wird; ein Verfahren, bei dem Chloroform-Wasser als Lösungsmittel benutzt wird, Natriumcyanid oder Kaliumcyanid als Cyanierungsmittel eingesetzt wird und ein quaternäres Ammonium-Salz (z.B. Benzyltrimethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammcniumchlorid, Totrabutylammoniumchlorid etc.) als Phasentransfer-Katalysator verwendet wird; ein Verfahren, bei dem ein quaternäres Ammoniumcyanid (z.B. Benzyltrimethylammoniumcyanid, I'etrabutylammoniumcyanid etc.) als Cyanierungsmittel eingesetzt wird; und dergleichen.
Die Verbindung [I] kann dadurch erhalten werden, daß die Verbindung [VIII] der Solvolyse unterworfen wird und erforderlichenfalls das resultierende Produkt der Hydrogenbromid-Abspaltung unterworfen wird.
Im allgemeinen wird die Solvolyse des Nitrils mittels Hydrolyse, wobei Wasser als Solvens eingesetzt wird, oder mittels Alkoholyse, wobei Alkohol als Solvens eingesetzt wird, durchgeführt. Die Solvolyse wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator verwendet werden können beispielsweise
Halogenwasserstoffe (z.B. Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid etc.), anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen; und Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Titantetrachlorid und dergleichen. Diese Katalysatoren können für sich allein oder in Kombination derselben verwendet werden. Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem speziellen verwendeten Katalysator. Im allgemeinen kann jedoch die Reaktion unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Die Reaktionszeit unterliegt keinerlei speziellen Beschränkungen. Da die Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit vom speziellen Produkt unt jrschiedlich sind, lassen sich die Reaktionsbedingungem. 3ntsprechend der angestrebten Ziel-Verbindung verändern.
Wenn beispielsweise ein Alkohol als Lösungsmittel benutzt wird, ein Hydrogenhalogenid, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure als Katalysator verwendet wird und die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird, kann eine Verbindung [I] erhalten werden, in der X eine Carbonsäureester-Gruppe ist. Und wenn Wasser als Lösungsmittel benutzt wird, kann die Verbindung [I] erhalten werden, in der X eine Carboxyl-Gruppe ist. Ferner kann, wenn konz. Schwefelsäure, ein konz. Hydrogenhalogenid oder dergleichen als Katalysator verwendet wird und die Reaktion unter Kühlung durchgeführt wird, oder wenn Bortrifluorid bei Raumtemperatur verwendet wird, die Verbindung [I] in Form eines Amids erhalten werden.
Wenn eine Verbindung rvill], in der R Γ ist, der Solvolyse bei erhöhter Temperatur unterworfen wird, wird
dc.j in der Gruppe R enthaltene Broi durch Hydrogenbromid·-Abspaltung entfernt, und die Gruppe R wird in die ungesättigte Alkyl-Gruppe R umgewandelt. Wenn die Solvolyse bei niedriger Temperatur durchgeführt wird, kann ohne Stattfinden einer Hydrogenbromid-Abspaltung das Brom in der Gruppe R verbleiben. In diesem Falle kann das verbliebene Brom durch Behandeln mi'", einer Base
5 1
ent fern b werden, um R , das Brom enthält, in R umzuwandeln. Als Basen für diese Behandlung können Amine (z.B. Triethylamin etc.), Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumacetat, Natriumacetat oder dergleichen verwendet werden. Ein Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Ethanol, Wasser oder dergleichen kann allein oder in Kombination verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur ve η Raumtemperatur bis 100 0C durchgeführt. Gelegentlich kann die Hydrogenbromid-Abspaltung vor der Solvolyse erfolgen, und danach wird das Nitril der Solvolyse unterworfen.
Die Verbindung [I] kann durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
CONH2
hergestellt werden, in der jedes Symbol die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen hat. v>iese Reaktion kann in ähnlicher Weise wie die Hydrolyse der Verbindung [VIII] durchgeführt werden, wie sie im Vorstehenden aufgezeigt wurde.
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ItZC, W
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung [I] kann witteis üblicher Trenntechniken abgetrennt und gereinigt werden, etwa durch Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen. Wenn die Verbindung [I] als freie Carbonsäure erhalten wird, kann sie nach bekannten Verfahrensweisen in ihre Derivate an der Carboxyl-Gruppe umgewandelt werden.
Beispielsweise kann die Carbonsäure [I] in ein Salz überführt v/erden, zum Beispiel durch Neutralisation und dergleichen. Die Carbonsäure [I] kann in einen Ester überführt werden, beispielsweise durch Veresterung mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure oder durch Reaktion der Säure [I] mit einem die Carbonsäure aktivierenden Mittel und anschließende Umsetzung des resultierenden Produkts mit einem Alkohol. Weiterhin kann die Carbonsäure [I] in ein Amid überführt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Amin oder durch Reaktion der Säure [I] mit einem die Carbonsäure aktivierenden Mittel und anschließende Umsetzung des resultierenden Produkts mit einem Amin. Beispiele für das die Carbonsäure aktivierende Mittel umfassen 7:hionylhalogenide (z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid), Ethylhalogenocarbonate (z.B. Ethylchlorocarbonat etc.), Carbodiimidazol, Hydroxysuccinimid, Diphenyiphosphorylazid und dergleichen.
Andererseits kann das Derivat an der Csrboxyl-Gruppe der Verbindung [I] mittels eines bekannten Verfahrens in ein anderes Derivat oder in die freie Carbonsäure überführt werden.
Beispielsweise kann die freie Carbonsäure durch Hydrolyse in Gegenwart von Säure oder Alkali erhalten werden.
Der Ester kann durch Reaktion mit einem Amin in ein Amid überführt werden.
Die Verbindung [I] hat ausgezeichnete Antitumor-Aktivität und kann an Säuger, einschließlich des Menschen, als Antitumor-Mittel verabreicht werden.
Die Toxizität der Verbindung [IJ is gering. Als beispielsweise [2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]essigsäure aus dem nachfolgenden Beispiel 1 an Mäuse verabreicht wurde, starb keine Maus bei einer Dosis von 3üO mg/kg p.o. oder 300 mg/kg i.p..
Wenn die Verbindung [I] verabreicht wird, wird sie gewöhnlich zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger oder Streckmittel zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert und oral oder parenteral verabreicht.
Als pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann die Zusammensetzung beispielsweise in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Zu speziellen Beispielen hierfür zählen Tabletten, Pillen, Granulat, Pulver, Kapseln, Sirup, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen. Eine solche Zusammensetzung kann mittels eines bekannten Verfahrens hergestellt werden, und zu Beispielen für Träger und Streckmittel, die gewöhnlich in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, zählen Lactose, Stärke, Sucrose, Magnesiumstearat und dergleichen.
Als pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung kann die Zusammensetzung beispielsweise in Form injizierbarer Präparate oder von Suppositorien vorliegen. Zu Beispielen für injizierbare Präparate zählen
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intravenös injizierbare Flüssigkeiten, subkutan injizierbare Flüssigkeiten, intradermal injizierbare Flüssigkeiten, intramuskulär injizierbare Flüssigkeiten, Tropfinjektionen und dergleichen. Ein derartiges injizierbares Präparat kann mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird es durch Auflösen, Suspendieren oder Emulgieren der Verbindung [I] in einer sterilen wäßrigen Flüssigkeit oder einer öligen Flüssigkeit, wie sie gewöhnlich für injizierbare Präparate verwendet werden, hergestallt. Als wäßrige Flüssigkeit zur Injektion kann eine physiologhische Kochsalz-Lösung, eine Glucose oder andere Hilfsstoffe enthaltende isotonische Lösung oder dergleichen eingesetzt werden, und eine solche Lösung kann einen geeigneten Lösungsvermittler wie einen Alkohol, einen Polyalkohol, ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel oder dergleichen enthalten. Als ölige Flüssigkeit kann Sesamöl, Sojabohnenöl oder dergleichen verwendet werden, und eine solche Lösung kann als Lösungsvermittler Benzylbenzoat, Benzylalkohol oder dergleichen enthalten. Gewöhnlich wird eine auf diese Weise hergestellte injizierbare Flüssigkeit in eine geeignete Ampulle gefüllt^ um ein Injektionspräparat zu erhalten. Ein für die intrarektale Verabreichung zu verwendendes Suppositorium kann nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Beispielsweise wird die Verbindung [I] mit einer üblichen Suppositorien-Grundlage vermischt und dann zu einem Suppositorium geformt.
Jede der oben beschriebenen Zusammensetzungen kann weiterhin auch noch andere Wirkstoffe enthalten, sofern diese aufgrund der Vermischung mit der Verbindung [I] nicht eine unerwünschte Aktivität entfalten.
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Die Art und der Weg der Verabreichung sowie die Dosierung lassen sich in geeigneter Weise je nach dem zu behandelnden einzelnen Patienten und dessen speziellem Zustand auswählen. Gewöhnlich beträgt die Menge, als Verbindung [I] bezogen auf das Körpergewicht, jedoch etwa 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 100 mg/kg und besonders bevorzugt etwa 10 bis 100 mg/kg.
Was die Häufigkeit der Verabreichung betrifft, so kann die aktive Verbindung ein- bis dreimal täglich oder jeweils alle 2 bis 7 Tage verabreicht werden. Weiterhin ist es möglich, eine intravenöse Tropfinjektion vorzunehmen, die während einer lange Zeitspanne verabreicht wird, um eine notwendige Konzentration des Wirkstoffs in einem Gewebe über einen langen Zeitraum hinweg aufrechtzuerhalten.
Die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Tests erläutern die vorliegende Erfindung weiterhin im einzelnen, sind jedoch nicht als Beschränkung ihres Urafangs zu verstehen.
Ausführungsbeispiele
Bezuqsbeispiel 1 2-Acetyl-6-methylpheriylcyclohexancarboxylat
2-Acetyl-6-methylphenol (3,0 g) wurde in Pyridin (15 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde tropfenweise Cyclohexancarbonylchlorid (3,08 g) unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 4 h Rühren wurde die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet
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zn
(MgSO.). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach die Titel-Verbindung (5,2 g) als öl in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
IR (unverdünnt) cm" : 1655; 1590.
NMR (CDCl3) δ: 1,2-2,3 (1OH, m) ; 2,17 (3H, s) ; 2,4-2,8 (IH, m); 2,52 (3H, S); 7,11-7,67 (3H, m) .
Bezugsbeispiel 2 2-Acetyl-4-chloro-6-methylphenylcyclohexancarboxylat
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-Acetyl-4-chloro-6-methylphenol (9,23 g 0,05 mol) und Cyclohexancarbonylchlorid (8,06 g; 0,055 mol) erhalten. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wonach Prismen (12,5 g) erhalten wurden; Schmp. 74-75 1C; Ausbeute 85,0 %
IR (Nujol) cm"1: 1750; 1680.
NMR (CDCl3) δ: 1,1-2,2 (1OH, m); 2,18 (3H, s); 2,53 (3H, s); 2,6 (IH, m) ; 7,40 (IH, d, J=2 Hz); 7,59 (IH, d, J=2 Hz).
BezucTsbeispiel 3 2-Acetyl-6-methylphenyl-2-propylpentanoat
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-Acet.yl-6-methylphenol und 2-(Propyl)-pentanoylchlorid erhalten. Sdp. 120-125 'C/0,67 mbar (0,5 mmHg); Ausbeute 85,8 %
IR (unverdünnt) cm" : 1760; 1695.
NMR (CDCl3) δ: 0,8-2,1 (14H, m); 2,IR (3H, s); 2,4-2,8 (IH, m); 2,48 (3H, s); 7,13 (IH, t, J=7,5 Hz), 7,33 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz); 7,49 (1 H, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz).
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Bezugsbeispiel 4 l-Cyclohexyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-l,3-propandion
2-Acetyl-6-methylphenylcyclohexancarboxylat (5/2 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 60-proz. Natriumhydrid (880 mg) portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 2 h Rühren unter Rückfluß wurde die Mischung in kaltes Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wonach die Titel-Verbindung (5,2 g) in Form von Kristallen in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 42-43 0C.
IR (Nujol) cm"1: 1600; 1580.
NMR (CDCl3) δ: 1,2-2,3 (HH, m) ; 2,29 (3H, s) ; 6,17 (IH, s); 6,77 (IH, t, J=8 Hz); 7,23-7,56 (2H, m); 12,5 (IH, s) ; 15,23 (IH, s).
1-(5-Chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)-3-cyclohexyl-l,3-
propandion
2-Acetyl-4-chloro-6-methylphenylcyclohexancarboxylat (12 g, 0,0408 mol) wurde in Pyridin (60 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde KOH-Pulver (3 g, 0,0536 mol) unter Rührcm bei 50 "C hinzugefügt. Das Rühren wurde 1 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Hexan-Ethylacetat (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
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wurde mit kaltem Methanol behandelt, wonach die Titel-Verbindung (9,27 g) in Form von Kristallen erhalten wurde; Ausbeute 77,3 %. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 76-77 'C
IR (Nujcl) cm"1: 3400 (br), 1675; 1585.
NMR (CDCl3) δ: 1,1-2,1 (HH, m) ; 2,23 (3H, s) ; 6,06 (IH, s); 7,24 (IH, d, J=2 Hz); 7,45 (IH, d, J=2 Hz); 12,41 (IH, s); 15,13 (IH, br).
Bezugsbeispiel 6 l-(2-Hydroxy-3-methylphenyl)-4-propyl-l,3-heptandion
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung als Öl aus 2-Acetyl-6-methylphenyi-2-propylpentanoat in quantitativer Ausbeute erhalten.
IR (unverdünnt) cm"*1: 1760; 1705; 1730 (s), 1610, 1590
NMR (CDCl3) δ: 0,8-2,2 (14H, m) ; 2,2-2,6 (IH, m) ; 2,23 (3H, s); 6,10 (IH, s); 6,73 (IH, t, J=7,5 Hz), 7,28 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz); 7,48 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz) ; 12,33 (IH, s); 15,05 (IH, s).
l-Cyclopentyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-1,3-propan-
2-Acetyl-6-methylphenylcyclopentancarboxylat (24,7 g), erhalten aus 2-Acetyl-6-methylphenol (15,1 g, 0,1 mol) und Cyclopentancarbonylchlorid (14,2 g, 0,11 mol) in der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben ist, wurde in Pyridin (70 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde KOH-Pulver (7,28 g, 0,13 mol) auf einmal unter Rühren bei 60 0C hinzugefügt. Das Rühren wurde 30 min
- 17 - ZfZ 6 ff
fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie {Elutionsmittei.: Hexan-Ethylacetat (4 : 1)} gereinigt, wonach die Titel-Verbindung (14,4 g) in Form von Kristallen erhalten wurde; Ausbeute 58,5 %. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden/ Schmp. 74-75 0C.
IR (Nujol) cm"1: 3300 (br), 1665; 1590.
NMR (CDCl3) δ: 1,5-2,1 (8H, m) ; 2,23 (3H, S) ; 2,5-3,0 (IH, m) ; 6,17 (IH, s) ; 6,73 (IH, t, J=8 Hz); 7,27 (IH, dd, J=8 HZ, 2 Hz); 7,49 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 12,47 (IH, s); 15,23 (IH, br).
l-Cycloheptvl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-l,3-propan-
2-Acetyl-6-methylphenylcycloheptancarboxylat wurde erhalten aus 2-Acetyl-6-methylphenol (15 g) und Cycloheptancarbonylchlorid (16,9) in der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben ist, und die Titel-Verbindung wurde aus dieser Verbindung in der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben ist, hergestellt. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie {Elutionsmittei: Hexan-Ethylacetat (4 : 1)} gereinigt, wonach ein Öl (17,8 g) erhalten wurde.
IR (unverdünnt) cm"*1: 3320 (br), 1660; 1600, 1560
NMR (CDCl3) δ: 1,4-2,2 (12H, m) ; 2,2-2,5 (IH, m) ; 2,23 (3H, s) ; 6,12 (IH, s) ; 6,73 (IH, t, J=8 Hz); 7,33 (IH,
- 18 -
ΖΪΙ6 9/
dd, J=8 Hz, 2 Hz); 7,48 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 12,33 (IH, s); 15,09 (IH, br).
1-(5-Chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)-3-cyclohexyl-1,3-
propandion
2-Acetyl-4-chloro-6-methylphenol (1,84 g) und Methylcyclohexancarboxylat (1,7 g) wurden in Toluol (36 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 60-proz. Natriumhydrid (0,96 g) hinzugefügt. Dann wurde die Mischung 16 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in kaltes Wasser gegossen. Verdünnte Salzsäure wurde zugegeben, und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung erhalten wurde; Ausbeute 1,54 g (52,2 %). Der Schmelzpunkt und die IR-und NMR-Spektren waren mit denjenigen der Verbindung aus Bezugsbeispiel 5 identisch.
Bezugsbeispiel 10 2-Cyclohexyl-8-methyl-4-oxo-4H-f11-benzopyran
l-Cyclohexyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-1,3-propandion (5,2 g) wurde in Dichloromethan (50 ml) gelöst. Trifluoroessigsäure (4 ml) wurde der Lösung zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und danach mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie {Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (4 : 1)} gereinigt, wonach die Titel-Verbindung
- 19 -
zn
in Form von Kristallen erhalten wurde. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wonach Prismen (3,66 g) erhalten wurden; Schmp. 108-109 0C; Ausbeute 75,6 %
IR (Nujol) cm"1: 1640.
NMR (CDCl3) δ: 1,2-2,3 (1OH, m) ; 2,4-2,7 (IH, m) ; 2,49 (3H, S); 6,17 (IH, s); 7,22 (IH, t, J=8 Hz); 7,45 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,04 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Bezucfsbeispiel 11 6-Chloro-2-cyclohexyl-8-methyl-4-oxo-4H-f11-benzopyran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung in Form von Kristallen aus l-(5-Chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)-3-cyclohexyl-l,3-propandion (2,95 g) und Trifluoroessigsäure (3 ml) erhalten. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wonach Prismen (2,52 g) erhalten wurden; Ausbeute 91,9 %; Schmp. 93-94 0C.
IR (Nujol) cm"1: 1640; 1580.
NMR (CDCl3) δ: 1,2-2,6 (HH, m) ; 2,47 (3H, s) ; 6,17 (IH, s); 7,42 (IH, d, J=2 Hz); 7,99 (IH, d, J=2 Hz).
Bezuqsbeispiel 12 2-Cyclopentyl-8-methyl-4-oxo-4H-ri]-benzopyran
l-Cyclopentyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-1,3-propandion (14 g) wurde in Essigsäure (70 ml) gelöst, und konz. Schwefelsäure (3 ml) wurde der Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 100 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, gesättigtem wäßrigen Hydrogencarbonat und danach mit
-20- zum?
Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck c.bdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silica^el-Säulenchromatographie {Elutionsm.ittel: Hexan-Ethylacetat (4 : 1)} gereinigt, wonach die Titel-Verbindung (12,7 g) in Form von Kristallen erhalten wurde; Ausbeute 97,4 %. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 51-52 0C
IR (Nujol) cm"1: 1640; 1595; 1580.
NMR (CDCl3) δ: 1,6-2,3 (8H, m) ; 2,56 (3H, s) ; 2,9-3,3 (IH, m); 6,20 (IH, s); 7,23 (IH, t, J=8 Hz); 7,46 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,02 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Bezugsbeispiel 13 2-Cycloheptyl-8-methyl-4-oxo-4H-f11-benzopyran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung in Form von Kristallen (13,34 g) aus l-Cycloheptyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-l,3-propandion (17,6 g) erhalten; Ausbeute 81,3 %. Die Kristalle wurden aus Hexan umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 67-68 0C
IR (Nujol) cm""1: 1640; 1595; 1580.
NMR (CDCl3) δ: 1,4-2,2 (12H, m) ; 2,47 (3H, S) ; 2,5-2,9 (3H, m); 6,16 (IH, s); 7,20 (IH, t, J=8 Hz); 7,44 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,01 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
2- (1-Propylbutyl) -S-methyl^-oxoMH-
[
1 ] -benzopyran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus l-(2-Hydroxy-3-methylphenyl)-4-propyl-l,3-heptandion erhalten; Sdp. 140-152 "C/0,67 mbar (0,5 mmHg); Ausbeute 76,9 %.
- 21 - ZUMi
tR (unverdünnt) cm" : 1660; 1590.
NMR (CDCl3) δ: 0,90 (6Η, t, J=6,8 Hz)/ 1,1-1,9 (8H, m) ; 2,25-2,75 (IH, m) ; 2,47 (3H, s); 6,17 (IH, s); 7,23 (IH, t, J=7,5 Hz); 7,48 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz); 8,05 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz).
Elementaranalyse für ci7H 22°2:
berechn.: C: 79,03; H: 8,58;
gefunden: C: 79,20; Hj 8,68.
2-(l-Bromocyclohexyl)-8-bromomethyl-4-oxo-4H-ri')-benzorran
2-Cyclohexyl-8-methyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran (9,30 g, 0,03 mol), N-Bromosuccinimid (14,95 g, 0,084 mol) und α,α'-Azo-bis-isobuttersäurenitril (AIBN) (0,2 g) wurden zu Benzol (150 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, lach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt, und die Benzol-Schicht wurde abgetrennt. Die Penzol-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verbindercera Druck eingeengt, wonach Rohkristalle erhalten wurden. Sie wurden aus Ethylacetät umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung in Form von Prismen (11,2 g) erhalten wurde; Ausbeute 73,5 %; Schmp. 134-135 'C
IR (Nujol) cm"1: 1640.
NMR (CDCl3) δ: 1,2-2,7 (10H, m); 4,74 (2H, s); 6,49 (IH, s); 7,37 (IH, t, J=8 HZ); 7,74 (IH, dd, J=3 Hz, 2 Hz); 8,18 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz)
Elementaranalyse für C. -H. ,.Br-O_ :
Xo Xb Z JL
berechn.: C: 48,03; H: 4,03; gefunden: C: 47,63; H: 3,99.
- 22 -
2-(l-Bromocyclohexyl)-8-bromomethyl-6-chloro-4-oxo-4H-
[
1"|-benzopyran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben ist, vrurde die Titel-Verbindung in Form von Kristallen (7,53 g) aus 6-Chloro-2-cyclohexyl-G-methyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran (6,64 g) erhalten; Ausbeute 72,8 %. Die Kristalle wurden aus Chloroform und Methanol umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 124-125 0C.
IR (Nujol) cm"1: 1645; 1590; 1580.
NMR (CDCl3) 6: 1,2-2,7 (1OH, m); 4,67 (2H, s); 6,47 (IH, s); 7,68 (IH, d, J=2 Hz); 8,11 (IH, d, J=2 Hz).
2-(l-Bromocytclopentyl) -8-bromomethvl-4-oxo-4H-f 1] -benzopyran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeiypiel 15 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-Cyclopentyl-8-methyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran (14,4 g) erhalten; Ausbeute 9,43 g (40,6 %). Das Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 114-116 0C
IR (Nujol) cm"1: 1640.
NMR (CDCl3) δ: 1,7-2,8 (8H, m) ; 4,75 (2H, s) ; 6,47 (IH, s); 7,37 (IH, t, J=8 Hz); 7,71 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,14 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
- 23 -
2- (l-Bromocycloheptyl) -8-bromomethyl~4-oxo-4H- f 1 ~| -benzo-
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben ic-t, wurde die Titel-Verbindung aus 2-Cycloheptyl-8-methyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran (13,2 g) erhalten; Ausbeute 11,17 g (50,1 %) ; Schmp. 90-91 0C
IR (Nujol) cm"1: 1670; 1655.
NMR (CDCl3) δ: 1,3-2,0 (8H, m) ; 2,5-2,9 (4H, m) ; 4,73 (2H, s); 6,51 (IH, s); 7,36 (IH, t, J=8 Hz); 7,71 (IH, dd, J=8 HZ, 2 Hz); 8,14 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
2-(l-Bromo-l-propylbutyl)-8-bromomethyl-4-oxo-4H-fI]-
benzopyran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-(l-Propylbutyl)-8-methyl-4-oxo~4H-[l]-benzopyran und N-Bromosuccinimid erhalten; Schmp. 86-87 0C; Ausbeute 58,7 %.
IR (KBr) cm"1: 1645.
NMR (CDCl3) δ: 0,97 (6H, t, J=6,8 Hz); 1,2-1,7 (4H, m) ; 2,2-2,4 (4H, m) ; 4,72 (2H, s) ; 6,62 (IH, s) ; 7,33 (IH, t, J=7,5 HZ); 7,71 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz); 8,15 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz)
Elementaranalyse für C._H .O3Br3: berechn.: C: 49,07; H: 4,84; gefunden: C: 49,06; H: 4,73.
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2-(l-Bromocyclohexyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-m-benzo-
2-(l-Bromocyclohexyl)-8-bromomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran (11/2 g, 0,028 mol) wurde in Dimethylformamid (200 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde NaCn (1,5 g, 0,0305 mol) bei 10 0C unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 min gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Rohkristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie {Elutionsmittel: Chloroform-Hexan (10 : 1)} gereinigt, wonach die Titel-Verbindung (4,08 g) erhalten wurde; Ausbeute 44,7 %. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 144-145 0C. IR (Nujol) cm"1: 2240; 1640.
NMR (CDCl3) δ: 1,2-2,7 (10H, m) ; 3,97 (2H, s); 6,44 (IH, s); 7,40 (IH, t, J=8 Hz); 7,44 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,17 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz)
Elementaranalyse für C1-H1 ,.BrNO- :
J. / Xb δ
berechn.: C: 58,98; H: 4,66; N: 4,05 gefunden: C: 59,07; H: 4,65; N: 4,06.
2-(l-Bromocyclohexyl) -S-cyanomethyl^-oxo^H-m-benzo-
NaCn (3,88 g, 0,075 mol) wurde in Wasser (11 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde Benzyltrimethylammoniumchlorid (13,9 g, 0,075 mol) hinzugefügt. Nach 15 min Rühren bei 50 1C wurde Chloroform (120 ml) zugegeben, und weiter wurde 2- (l-Bromocyclohexyl) -S-bromomethyl^-oxo^H- [ 1] benzopyran (2.2 g, 0,03 mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 4 h gerührt. Die Chloroform-Schicht wurde mit
- 25 -
Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wonach Kristalle erhalten wurden. Die Rohkristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung (7,5 g) in Form von Prismen erhalten wurde; Schmp. 143-144 0C; Ausbeute 72,2 %. Die IR-und NMR-Spektren waren mit denjenigen der in Bezugsbeispiel 20 erhaltenen Verbindung identisch.
2-(l-Bromocyclohexyl)-6-chloro-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-
ri]-benzopyran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 21 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-(l-Bromocyclohexyl)-8-bromomethyl-6-chloro-4-oxo-4H-[l]- benzopyran erhalten; Ausbeute 53,9 %. Das Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 122-123 0C
IR (Nujol) cm"1: 2240; 1660; 1640; 1590; 1580
NMR (CDCl3) δ: 1,0-2,6 (1OH, m); 3,98 (2H, s); 6,47 (IH, s); 7,41 (IH, d, J=2 Hz); 8,14 (IH, d, J=2 Hz).
2-(l-Bromocvclopentyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-ri1~benzorran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 21 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-(l-Bromocyclopentyl)-8-bromomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran erhalten; Ausbeute 62,2 %; Schmp. 132-133 0C
IR (Nujol) cm"1: 2230; 1640; 1595; 1580.
NMR (CDCl3) δ: 1,9-2,8 (8H, m); 4,00 (2H, s); 6,47 (IH, s) ; 7,44 (IH, t, J=8 Hz); 7,8 (IH, dd, J==8 Hz, 2 Hz); 8,2 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
- 26 - ZU
2-(l-Bromocycloheptvl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-fl')-benzo-
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 21 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-(l-Bromocycloheptyl)-8-bromomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran erhalten; Ausbeute 68,8 %. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 97-98 'C.
IR (Nujol) cm"1: 2230; 1660; 1595; 1580.
NMR (CDCl3) δ: 1,4-1,9 (8H, m) ; 2,5-2,7 (4H, m) ; 4,00 (2H, s); 6,51 (IH, s); 7,46 (IH, t, J=8 Hz); 7,91 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,22 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
2-(i-Bromo-l-propylbutyl) -8-cyanomethyl-4-oxo-4H-,'l]-
benzopyran
In der gleichen Weise, wie sie in Bezugsbeispiel 21 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-(l-Bromo-l-propylbutyl)-8-bromomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzo-. pyran erhalten; Schmp. 120-122 0C (umkristallisiert aus Ethylacetat); Ausbeute 83 %
IR (KBr) cm"1: 2250; 1655.
NMR (CDCl3) δ: 0,97 (6H, t, J= 6,8 Hz); 1,2-1,7 (4H, m); 2,2-2,4 (4H, m) ; 3,95 (2H, s) ; 6,53 (IH, s) ; 7,42 (IH, t, J=7,5 Hz); 7,77 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz); 8,20 (IH, dd, J=7.5 Hz, 2 Hz)
Eleinentaranalyse für C10H0nNO0Br: berechn.: C: 59,68; H: 5,56; N: 3,87 gefunden: C: 59,52; H: 5,26; N: 3,76.
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[2- (l-Cyclohexenyl) -4-OXO-4H-- [ 1] -benzopyran-8-yl 1 essigsäure
2- (1-Bromocyclohexyl) -S-cyanomethyl-^-oxo-^H- [ 1] -benzopyran (7,0 g) wurde in Essigsäure (70 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 50-proz. Schwefelsäure (70 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 4 h bei 110 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit kaltem Wasser verdünnt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat und Methanol umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung (4,24 g) in Form von Prismen erhalten wurde; Schmp. 214-216 "C; Ausbeute 73.7 %.
IR (Nujol) cm"1: 2500-3000; 1730; 1620; 1585
NMR (d6-DMSO) δ: 1,5-1,9 (4H, m); 2,1-2,4 (4H, m); 3,87 (2H, s); 6,28 (IH, s) ; 6,87-7,07 (IH, m) ; 7,36 (IH, t, J=8 Hz); 7,69 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 7,88 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementaranalyse für ci-jii^c°A: berechn.: C: 71,82; H: 5,67; gefunden: C: 71,86; H: 5,65.
f6-Chloro-2-(l-cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[11-benzopyran-8-
yl]essigsäure
In der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde, die Titel-Verbindung aus 2-(1-Bromocyclohexyl) -6-chloro-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran erhalten; Ausbeute 70,9 %. Das Produkt wurde aus Dichloromethan und Methanol umkristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Schmp. 204-206 "C .
- 28 -
ι η c <//
IR (Nujol) cm"1: 2500-3000; 1715; 1620; 1575.
NMR (dg-DMSO) δ: 1,4-1,8 (4H, III); 2,1-2,4 (4H, Ht) ; 3,91 (2H, s); 6,33 (IH, s); 6,97 (IH, m); 7,77-7,88 (2H, m) ; 12,7 (IH, br).
Elementaranalyse für C17H15ClO4:
berechn.: C: 64,06; H: 4,74;
gefunden: C: 64,17; H: 4,60.
[2-(1-Cyclopentenyl) -4-OXO-4H-f1]-benzopyran-8-yl]essigsäure
In der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-(l--Bromocyclopentyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran erhalten; Ausbeute 70,9 %. Das Produkt wurde aus Dichloromethan und Methanol umkristallisiert, wonach Nadeln erhalten wurden: Schmp. 198-200 0C .
IR (Nujol) cm"1: 2500-3000; 1740; 1715; 1630; 1610;
NMR (dg-DMSO) δ: 1,9-2,2 (2H, m); 2,5-2,7 (4H, m); 3,91 (2H, s); 6,28 (IH, s) ; 6,86 (IH, m) ; 7,38 (IK, t, J=8 Hz); 7,71 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 7,93 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementaranalyse für ci6 H 14O 4 ;
berechn.: C: 71,10; H: 5,22;
gefunden: C: 70,82; H: 5,04.
f 2-
(
1-Cycloheptenyl)-4-oxo-4H-f1]-benzopyran-8-yl]essigsäure
In der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-(l-Bromocycloheptyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran erhalten;
- 29 - zn mi
Ausbeute 73.-5 %. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wonach Nadeln erhalten wurden; Schmp.
168-170 0C .
IR (Nujol) cm'1: 2500-3000; 1720; 1610; 1580.
NMR (dg-DMSO) δ: 1,4-1,9 (6H7 m) ; 2,3-2,7 (4H, m) ; 3,93 (2H, s); 6,42 (IH, s); 7,06 (IH, t, J=7 Hz); 7,39 (IH, t, J=8 Hz); 7,71 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 7,93 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 12,7 (IH, br).
f 2-(3-Hepten-4-yl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]essigsäure
In der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus 2-(l-Bromo-l-propylbutyl)-8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran erhalten; Schmp. 216-210 0C (umkristallisiert aus 80-proz.
Ethanol); Ausbeute 68 %.
IR (KBr) cm"1: 2300-3000; 1720; 1610; 1580.
NMR (dg-DMSO) δ: 0,8-1,6 (8H, m); 2,1-2,6 (4H, m); 2,90 (2H, S); 6,40 (IH, s); 6,67 (IH, t, J=7,5 Hz); 7,37 (111, t, J=7,5 Hz); 7,70 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz); 7,92 (IH, dd, J=7,5 Hz, 2 Hz); 12,5 (IH, br, s).
Elementaranalyse für c 18 H20°4:
berechn.: C: 71,98; H: 6,71;
gefunden: C: 72,06; H: 6,71.
Γ
2 -(1-
Jyclohexenyl)-4-oxo-4H-
[
11-benzopyran-8-yl1 acetamid
[2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]essigsäure (100 mg) und Triethylamin (53 mg) wurden zu Dichloromethan (2 ml) gegeben. Nach Zugabe von Diphenylphosphorylazid (145 mg) unter Rühren und Eiskühlung
- 30 -
wurde die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Konz. wäßriges Ammoniak (5 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und das Rühren wurde 1 h weiter fortgesetzt. Hexan (5 ml) wurde zugegeben, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden aus Dichloromethan und Methanol umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung in Form von Nadeln erhalten wurde;
Schmp. 244-245 "C; Ausbeute 64 mg (64,6 %).
IR (Nujol) cm"1: 3400; 3310; 3220; 1670; 1625.
NMR (dg-DMSO) δ: 1,5-1,8 (4H, m) ; 2,2-2,4 (4H, m) ; 3,73 (2H, s); 6,27 (IH, s); 6,97 (IH, br); 7,07 (IH, m); 7,33 (IH, t, J=8 Hz); 7,5 (IH, br); 7,63 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 7,89 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
Elementaranalyse für C17H17NO :
berechn.: C: 72,07; F: 6,05; N: 4,94; gefunden: C: 72,00; H: 5,86; N: 4,78.
yliacetat
[2-(1-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]essigsäure (200 mg) wurde in einem Mischlösungsmittel aus Chloroform (9 ml) und Methanol (1 ml) gelöst. Nach Zusatz e:\ner IN-Lösung von NaOMe in Methanol (0,7 ml) wurde die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und Aceton wurde zu der Lösung hinzugefügt, wonach die Titel-Verbindung in Form von Kristallen erhalten wurde; Schmp. 260-265 0C (Zers.); Ausbeute 183 mg (78,4 %) . IR (Nujol) cm"1: 3300; 2500-3000; 1625; 1585. NMR (dg-DMSO) δ: 1,5-1,8 (4H, m); 2,2-2,4 (4H, m); 3,47 (2H, s); 6,22 (IH, s); 7,1 (IH, m); 7,27 (IH, t, J=8 Hz); 7,56 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 7,78 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
- 31 -
Elementaranalyse für C17H15O4Na*1,5 berechn.: C: 61,26; H: 5,44; gefunden: C: 61,39; H: 5,50.
Ethyl-Γ 2-
(
1-Cyclohexenyl)-4-QXO-4H-[1]-benzopyran-8-yl1
acetat
[2-(1-Cyclohexenyl)-4-OXO-^H-[IJ-benzopyran-8-yl]essigsäure (2,0 g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde konz. Schwefelsäure (0,5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck konzentriere, wonach die Titel-Verbindung in Form von Kristallen erhalten wurde. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat um.'cristallisiert, wonach Prismen erhalten wurden; Ausbeute 1,34 g (61,0 %); Schmp. 126-127 ec
IR (Nujol) cm"1: 1725; 1640; 1590; 1575.
NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J=7 Hz); 1,5-1,9 (4H, m) ; 2,2-2,4 (4H, m) ; 3,87 (2H, s) ; 4,17 (2H, q, J=7 Hz); 6,3 (IH, s) ; 6,96 (IH, m) ; 7,31 (IH, t, J=8 Hz); 7,57 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz)
Elementaranalyse für cigH2 0°4: berechn.: C: 73,06; H: 6,45; gefunden: C: 72,92; H: 6,48.
N-Methyl-f2-(l-cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]acetamid
[2-(1-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]essigsäure (568 mg) und Triethylamin (0,34 ml) wurden zu Dichlorometlian (6 ml) gegeben, und zu der Mischung wurde
- 32 -
tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur Diphenylphosphorylazid (0,52 ml) hinzugefügt. Nach 30 min Rühren wurde eine 30-proZc wäßrige Methylamin-Lösung (5 ml) hinzugefügt, und das Rühren wurde 2 h weiter fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und η-Hexan wurde zu dem Rückstand hinzugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Rohkristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung in Form von Prismen erhalten wurde; Ausbeute 380 mg (64 %); Schmp. 213-214 0C.
IR (Nujol) cm"1: 3290; 3240; 3030; 1660; 1630
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (4H, m) ; 2,2-2,4 (4H, m) ; 3,11 (3H, d J=5 Hz); 3,80 (2H, s); 5,75 (IH, br); 6,21 (IH, s) ; 6,93 (IH, m) ; 7,28 (IH, t, J=8 Hz) ; 7,56 (IH, dd, J=8. Hz, 2 Hz); 8,03 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz)
Elementaranalyse für C18HigNO_: berechn.: C: 72,71; H: 6,44; N: 4,71; gefunden: C: 72,57; H: 6,43; N: 4,74.
N, N-Dimethyl- C2- (1-cyclohexenyl) -4-.>xo-4H-
[
1 ] -benzo-
pyran-8-yl]acetamid
In der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 9 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus [2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]essigsäure und Triethylamin, Diphenylphosphorylazid und Dimethylamin erhalten; Ausbeute 72 %; Schmp. 200-202 0C (umkristallisiert aus Methanol).
IR (Nujol) cm"1: 1650; 1630.
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,9 (4H, m) ; 2,2-2,4 (4H, m) ; 3,00 (3H, s); 3,07 (3H, s); 3,93 (2H, s); 6,28 (IH, s); 6,84 (IH, m) ; 7,29 (IH, t, J=8 Hz); 7,52 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,09 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
- 33 -
Elementaranalyse für ci9H2iNO3: berechn.: C: 73,29; H: 6,80; N: 4,50; gefunden: C: 73,06; H: 6,82; N: 4,45.
N-Phenyl-
[
2-
(
1-cvclohexenyl
)
-4-oxo-4H-f 1 ~| -benzopyran-8-
yl]acetamid
In der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 9 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus [2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]essigsäure, Triethylamin, Diphenylphosphorylazid und Anilin erhalten; Ausbeute 43 %; Schmp. 242-243 "C (umkristallisiert aus Methanol). IR (Nujol) cm"1: 3240; 3200; 3130; 3060; 3040; 1650
NMR (CDCl3 + dg-DMSO) δ: 1,3-1,9 (4H, m) ; 2,0-2,4 (4H, m); 3,97 (2H, s); 6,19 (IH, s); 6,9-7,75 (8H, m); 7,98 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 10,06 (IH, br)
Elementaranalyse für C23H21NO3: berechn.: C: 76,86; H: 5,89; N: 3,90; gefunden: C: 76,60; H: 5,65; N: 3,90.
N-f 2-(1-cyclohexenyl)-4-oxo-4H-
[
11-benzopyran-8-yl-
aceryl1morpholin
In der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 9 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus [2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-ylj essigsäure, Triethylamin, Diphenylphosphorylazid und Morpholin erhalten; Ausbeute 72 %; Schmp. 194-195 0C (umkristallisiert aus Methanol). IR (Nujol) cm"1: 1635.
NMR (CDCl3) δ: 1,5-2,0 (4H, m); 2,2-2,4 (4H, m) ; 3,5-3,8 (8H, m); 3,93 (2H, s); 6,30 (IH, S); 6,^7 (IH, m); 7,31 (IH, t, J=8 Hz); 7,53 (IH, dd, J=8 HZ, 2 Hz); 8,22 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz).
- 34 -
Elementaranalyse für C21H33NO4: berechn.: C: 71,37; H: 6,56; N: 3,96; gefunden: C: 71,45; H: 6,58; N: 3,87.
yliacetat
[2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]essigsäure (1,42 g) und konz. Schwefelsäure (0,2 ml) wurden zu Methanol (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die extrahierte Schicht wurde gewaschen und getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung erhalten wurde; Schmp. 137-138 "C; Ausbeute 72 %
IR (Nujol) cm"1: 1730; 1635; 1590; 1570.
NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (4H, m) ; 2,2-2,4 (4H, m) ; 3,76 (3H, s); 3,90 (2H, s); 6,33 (IH, s); 6,97 (IH, m); 7,33 (IH, t, J=8 Hz); 7,60 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,17 (IH1, dd, J=8 Hz, 2 HZ)
Elementaranalyse für ci8 Hi0 04: berechn.: C: 72,47; H: 6,08; gefunden: C: 72,56; H: 6,04.
Isopropyl-f2-f1-cyclohexenyl)-4-oxo-4H-ri]-benzopyran-8- y.l ] acetat
In der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 13 beschrieben ist, wurde die Titel-Verbindung aus [2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]essigsäure und
- 35 -
Isopropanol erhalten; Ausbeute 63 %; Schmp. 142-143 'C (umkristallisiert aus Hexan-Ethylacetat).
IR (Nujol) cm"1: 1725; 1635.
NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J=6 Hz); 1,5-2,0 (4H, m) ; 2,2-2,5 (4H, m) ; 3,83 (2H, S) ; 4,88-5,20 (IH, m) ; 6,33 (IH, s); 6,93 (IH, m) ; 7,28 (IH, t, J=8 Hz); 7,60 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,11 (IH, dd, J=9 Hz, 2 Hz).
Elementarana.lyse für c 2oH22°4:
berechn.: C. 73,60; H: 6,79;
gefunden: C: 73,43; H: 6,72.
2,2-Dimethylpropyl-f 2-f1-cyclohexenyl)-4-OXO-4H-f1
]
-
benzopyran-8-yl]acetat
[2-(1-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]essigsäure (2,84 g) wurde in Dimethylformamid (30 ml) gelöst, und Carbodiimidazol (1,78 g) wurde zu der Lösung hinzugefügt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde 2,2-Dimethylpropanol (0,88 g) dazugegeben. Nach 4 h Rühren bei 60 0C wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wonach die Titel-Verbindung (0,82 g) erhalten wurde; Ausbeute 23 %; Schmp. 138-139 0C (umkristallisiert aus Hexan-Ethylacetat)
IR (Nujol) cm"1: 1730; 1635.
NMR (CDCl3) δ: 0,80 (9H, s) ; 1,5-2,0 (4H, m) ; 2,2-2,5 (4H, m); 3,77 (2H, s); 3,90 (2H, s); 6,28 (IH, s); 6,94 (IH, m) ; 7,29 (IH, t, J=8 Hz); 7,56 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,12 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz)
Elementaranalyse für C 22H26°4: berechn.: C: 74,55; H: 7,39; gefunden: C: 74,65; H: 7,42.
- 36 - ZU (ο
2,2-Dimethyl-l.3-dioxolan-4-y!methyl-[2-(l-cyclohexen-
yl)-4-oxo-4H-ri1-benzopyran-8--yl1acetat
[2-(1-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]essigsäure (2,84 g) , 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol (3,96 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (2,28 g) wurden unter Eiskühlung zu Dichloromethan (30 ml) hinzugegeben, und dann wurde die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wonach die Titel-Verbindung (2,65 g) erhalten wurde; Ausbeute 67 %; Schmp. 104-105 0C (umkristallisiert aus Ethylacotat)
IR (Nujol) cm"1: 1725; 1645; 1590; 1575.
NIiR (CDCl3) δ: 1,34 (6H, s) ; 1,6-1,8 (4H, m) ; 2,2-2,4 (4H, m) ; 3,53-3.76 (2H, m); 3,9-4,35 (3H, m) ; 3,93 (2H, S); 6,31 (IH, s) ; 6,93 (IH, m) ; 7,33 (IH, t, J=8 Hz); 7,61 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz); 8,11 (IH. dd, J=8 Hz, 2 Hz) .
Elementaranalyse für C?~H„60ß: berechn.: C: 69,33; H: 6,58; gefunden: C: 69,41; H: 6,67.
2 ,S-Dihvdroxypropyl-^-fl-cyclohexenyl) -4-oxo-4H-f I]-
benzopyran-8-yl]acetat
2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-y!methyl-[2-(1-cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]acetat (2,0 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und 2N Salzsäure (10 ml) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 1 h bei 50 "C gerührt, und dann wurde Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die extrahierte
- 37 -
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung (1,0 g) in Form von Prismen erhalten wurde; Ausbeute 59 %
IR (Nujol) cm"1: 3300-3500; 1740; 1640; 1590; 1570, NMR (CDCl3) δ: 1,6-1,8 (4H, m); 2,2-2,4 (4H, m); 2,j.3 (IH, t, J=6 HZ); 2,87 (IH, d, J=6 Hz); 3,4-3,7 (2H, m); 3,7-4,0 (IH, m); 3,94 (2H, S); 4,20 (2H, d, J=6 Hz); 6,27 (IH, s) ; 6,92 (IH, m) ; 7,30 (IH, t, J=8 Hz); 7,53 (IH, dd, J=8 HZ, 2 HZ); 8,08 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz)
Elementaranalyse für C nH__Oc: berechn.: C: 67,03; H: 6,19; gefunden: C: 67,13; H: 6,37.
\2-( 1-Cyclohexenyl)-4-QXQ-4H-f1]-benzopyran-8-yl1 essigsäure
Ethyl-[2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-acetat (2,5 g) wurde in Essigsäure (35 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 50-proz. Schwefelsäure (30 ml) hinzugefügt.Die Mischung wurde 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Mischlösungsmittel aus Ethylacetat und Methanol umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung erhalten wurde; Ausbeute 68 %.
Der Schmelzpunkt und die IR-und NMR-Spektren waren mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 identisch.
- 38 -
[2-(1-Cyclohexenyl)-4-QXQ-4H-f1]-benzopvran-8-yl]acetamid
2-(1-Bromocyclohexyl)-8-cyanomethyl-4-OXO-4H-[1]-benzopyran (3,0 g) wurde zu Polyphosphorsaure (120 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde in einem Ölbad 2 h auf etwa 120 0C erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht wurde Wasser (etwa 300 ml) zugesetzt, um die Polyphosphorsaure zu zersetzen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Mischlösungsmittel aus Dichloromethan und Methanol umkristallisiert, wonach die Titel-Verbindung erhalten wurde; Ausbeute 57 %.
Der Schmelzpunkt und die IR-und NMR-Spektren waren mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 6 identisch.
Ethyl-ρ 2-(1-Cyclohexenyl)-4-OXO-4H-[1]-benzopyran-8-yl 1 - acetat
2-(1-Bromocyclohexyl) -8-cyanomethyl-4-oxo-4H-[l]-benzo-t pyran (5,0 g) und 50-proz. Schwefelsäure (4 ml) wurden zu Ethanol (400 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Ethanol (etwa 300 ml) unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde zu Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach die TiY el-Verbindung erhalten wurde; Ausbeute 56 %.
Der Schmelzpunkt und die IR-und NMR-Spektren waren mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 8 identisch.
- 39 -
[2-(1-Cyclohexenyl)-4-OXQ-4H-Γ11-benzopyran-8-γΙ1 essigsäure
[2-(1-Cyclohexenyl)-4-OXO-4H-[1]-benzopyran-8-y1]acetamid (1,3 g) wurde zu einer Mischung von Essigsäure (20 ml) und 50-proz. Schwefelsäure (20 m.l) hinzugefügt, und die Mischung wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Mischlösungsmittel aus Ethylacetat und Methanol umkristallisier*., wonach die Titel-Verbindung erhalten wurde; Ausbeute 71 %.
Der Schmelzpunkt und d'.e IR-und NMR-Spektren waren mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 1 identisch.
Test 1
M5076-Tumor-Zellen (1 χ 10 Zellen/Maus) wurden intraperitoneal in BDF.-Mäuse transplantiert (5 Mäuse/Gruppe) . Beginnend 24 h nach der Transplantation wurde den Mäusen täglich an 9 aufeinander folgenden Tagen ein Medikament intraperitoneal injiziert. Die Antitumor-Wirksamkeit des Medikaments wurde auf der Grundlage der Verlängerung der Überlebensdauer der tumortragenden Mäuse bewertet, und ein aus der Überlebensdauer berechneter Prozentsatz (T/C %) der behandelten Tiere (T) relativ zu den Kontroll-Tieren (C) über 130 % wurde als aktiv angesehen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
- 40 -
Medikament
Dosis Mittlere T/C Zahl der 100
Überlebens- Tage oder mehr Dauer überlebenden
Tiere/Zahl der mg/kg Tage % Test-Tiera
Verbindung [II] 50 Verbindung aus Beispiel 1 25
51,5 86,5
242
406
0/5
2/5
Kontrolle
21,3
100
0/5
Test 2
M5076-Tumor-Zellen (5 χ 10 Zellen/Maus) wurden intradermal in d\e Flanke von C57BL/6-Mäuse transplantiert (5 Mäuse/Gruppe). Beginnend 24 h nach der Transplantation wurde den Mäusen täglich a 5 aufeinander folgenden Tagen ein Medikament intraperitonea1 injiziert. Die Tumoren wurden 7 Tage nach der Transplantation exzidiert, und die Überlebensdauer der Mäuse wurde beobachtet. Ein (T/C %) der behandelten Tiere (T) relativ zu den Kontroll-Tieren (C) über 130 % wurde als aktiv angesehen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
- 41 -
Medikament
Dosis Mittlere T/C Zahl der 100
Überlebens- Tage oder mehr Dauer überlebenden
Tiere/Zahl der mg/kg Tage % Test-Tiere
| Verbindung [II] | 50 | 31,0 | 87 | 0/5 |
| Verbindung aus | ||||
| Beispiel 1 | 50 | 85,5 | 241 | 1/5 |
| Tumor-exzidierte | ||||
| Kontrolle | - | 35,5 | 100 | 0/5 |
Test 3
M5076-Tumor-Zellen (5 χ 10 Zellen/Maus) wurden intradermal in die Flanke von C57BL/6-Mäuse transplantiert (5 Mäuse/Gruppe). Beginnend 24 J; nach der Transplantation wurde den Mäusen täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen ein Medikament oral verabreicht. Die Tumoren wurden 7 Tage nach der Transplantation exzidiert, und die Überlebensdauer der Mäuse wurde beobachtet. Ein (T/C %) der behandelten Tiere (T) relativ zu den Kontroll-Tieren (C) über 130 % wurde als aktiv angesehen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
- 42 -
Medikament Dosis Mittlere T/r Zahl der 100
Überlebens- Tage oder mehr Dauer überlebenden
Tiere/Zahl der mg/kg Tage % Test-Tiere
| Verbindung [II] | 100 | 42,5 |
| Verbindung aus | ||
| Beispiel 3 | 100 | 76,5 |
| Verbindung aus | ||
| Beispiel 13 | 100 | - |
| Verbindung aus | ||
| Beispiel 8 | 100 | - |
| Verbindung aus | ||
| Beispiel 17 | 100 | 86,5 |
| Tumor-exzidierte | ||
| Kontrolle | — | 33,0 |
129 232
>215 >215 262 100
1/5 2/5 3/5 3/5 0/5 0/10
Nach üblichen pharmazeutischen Arbeitstechniken werden Kapseln, Weichkapseln und Tabletten entsprechend den nachstehenden Formulierungen hergestellt.
- 43 -
| (A) Kapseln | Menge |
| Bestandteile | 50 mg |
| (1) Verbindung aus Beispiel 1 | 30 mg |
| (2) sehr feines Cellulose-Pulver | 37 mg |
| (3) Lactose | 3 mg |
| (4) Magnesiumstearat | 120 mg |
| insgesamt | |
Die Bestandteile (1) bis (4) werden miteinander vermischt und in Gelatine-Kapseln gefüllt.
(B) Weichkapseln
(1) Verbindung aus Beispiel 3
(2) Maisöl insgesamt
Die Bestandteile (±) und (2) werden miteinander vermischt und in weiche Kapseln gefüllt.
| Men | ge |
| 50 | mg |
| 100 | mq |
| 150 | mg |
| (C) Tabletten | Verbindung aus Beispiel 1 |
| Bestandteile | Lactose |
| (1) | Maisstärke |
| (2) | Maisstärke (Paste) |
| (3) | Magnesiumstearat |
| (4) | Calcium-carboxymethylcellulose insgesamt |
| (5) | |
| (6) |
120 mg
Diese Bestandteile werden miteinander vermischt und mit Hilfe einer Tablettiermaschine verpreßt.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Chromon-Derivaten der allgemeinen Formel
R2 0
in der
R eine ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit
2 3
in der R und R die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben und R R oder ein in α-Stellung bromiertes R ist (worin R hydriertes R ist), und falls erforderlich, Hydrogenbromid-Abspaltung aus
dem Produkt, wodurch die Verbindung [I] oder deren Ester oder Amid erhalten wird; oder
(ii) Hydrolyse eines Esters der Formel [I] zur Umwandlung desselben in eine freie Carbonsäure der Formel [I]; oder
(iii) Veresterung einer freien Carbonsäure der Formel
[I] zur Umwandlung derselben in einen Ester der Formel [I]; oder
(iv) Umsetzung einer freien Carbonsäure der Formel [I] mit einem eine Carbonsäure aktivierenden Mittel und anschließende Umsetzung des Produkts mit einem Amin zur Umwandlung desselben in ein Amid der Formel [I]; oder
(v) Hydrolyse eines Amids der Formel [I] zur Umwandlung desselben in eine freie Carbonsäure der Formel [I]; oder
(vi) Bildung eines Salres der Formel [I]; oder
(vii) Hydrolyse eines Salzes der Formel [I] zur Umwandlung desselben in eine freie Carbonsäure der Formel
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine ungesättigte
Kohlenstoff-Atomen ist.
Kohlenstoff-Atomen ist.
R eine ungesättigte CycloalkylrGruppe mit 5 bis 6
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel [I] [2-(l-Cyclohexenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]essigsäure, deren Salz, Ester oder Amid ist.
3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen ist,
2
R ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom ist,
2
R ein Wasserstoff-Atom oder ein Halogen-Atom ist,
R ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe
ist und
X eine Carboxyl-Gruppe oder ein Salz, Ester oder Amid
X eine Carboxyl-Gruppe oder ein Salz, Ester oder Amid
derselben ist, gekennzeichnet
durch
(i) Solvolyse einer Verbindung der Formel
durch
(i) Solvolyse einer Verbindung der Formel
(VIII!
CN
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel [I] [2-(l-Cyclopentenyl)-4-oxo-4H-[l]--benzopyran-8-yl]essigsäure, deren Salz, Ester oder Amid ist.
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
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|---|---|---|---|
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