DE2221808C2 - Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel - Google Patents

Description

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

4. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureaddstionssalze zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze erhält man, indem man

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₆ und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel Ha, worin X für Chlor, Brom, die Mercapto- oder eine SR₇-Gruppe, worin R₇ Benzyl oder niederes Alyl bedeutet, steht, mit Hydrazin umsetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R₂, R₃, R₆ und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Verbindungen der augemeinen Formel III umsetzt

und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Falls R₄ für eine Alkylgruppe steht, enthält diese vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome.

Vorzugsweise stellt R₄ eine -OR₅-Gruppe oder eine gemäß Anspruch gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder die 2,2-Diphenyläthylgruppe dar.

Vorzugsweise wird das Verfahren a) so durchgeführt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha mit einem Überschuß Hydrazin, beispielsweise 5 bis 10 Mol Hydrazin, bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II, oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karbonates umsetzt. Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Dioxan, Diäthylenglykoldimethyiäther oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuß des Hydrazins als Lösungsmittel dienen. Falls Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, worin X¹ für Chlor, Brom oder die Mercaptogruppe steht, eingesetzt werden, kann die Umsetzung beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb in Hydrazinhydrat, gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 150°, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 120° bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel lic eingesetzt wird, wird die Umsetzung mit vorzugsweise einem Überschuß Hydrazinhydrat gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel im Autoklaven bei Temperaturen zwischen 80 und 150° durchgeführt.

Das Verfahren b) kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls unter Zusatz von einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder Isopropanol oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, nötigenfalls unter Erwärmen reagieren läßt, indem man das Reaktionsgemisch 5 Minuten bis 20 Stunden bei Temperaturen von ca. 0° bis Siedetemperatur hält und anschließend zur Trockene eindampft oder das Rohprodukt direkt oder nach weitgehendem Einengen der Lösung auskristallisieren läßt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicherweise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.

Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:

Verbindungen der allgemeinen Formel Hd, worin A₍ für eine -(CH₂)„-Gruppe, worin η obige Bedeutung besitzt, die Iminogruppe oder eine ^NCOORj-Gruppe, worin Ri; Äthyl oder Benzyl bedeutet, steht, und X" für

Chlor oder Brom steht, können ζ. B. erhalten werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel lie, worin A₁ obige Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 100° bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Verbindungen der allgemeinen Formel llf, worin R₄ und R₀ obige Bedeutung besitzen und X¹" für ChJor, Brom, die Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Hg mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Tri-

äthylamin, umsetzt, und im Falle, daß X¹¹¹ Hydroxy- oder Mercaptogruppen bedeutet, die als Nebenprodukt entstehenden Phenol- resp. Thiophenolester unter schwach alkalischen oder sauren Bedingungen wieder veiseift. Verbindungen der allgemeinen Formel IJh, worin A₂ für A oder die Iminogruppe steht, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Ili, worin R₆, A₂ und X" obige Bedeutung besitzen, mit Thioharnstoff oder gegebenenfalls auch Natriumsulfid umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 30 und ca. 100° und kann zwischen ca. Vz und 4 Stunden dauern.

Verbindungen der allgemeinen Formel lic können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Uj mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R₇ und X" obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Erdalkali- oder Alkalikarbonates oder-hydroxydes, wie z. B. Kaliumkarbonat, umsetzt Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, welches ein gutes Lösungsvermögen für die Verbindungen der allgemeinen Formel Hj besitzt, beispielsweise in Dimethylformamid, durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel 11k können beispielsweise hergestellt werden, indem man in Verbindungen der allgemeinen Formel 111, worin R^ obige Bedeutung besitzt, die RsO-CO-Gruppe sauer, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure, oder alkalisch, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxyd in einem höhersiedenden Alkanol wie z. B. n-Butanol, abspaltet.

Verbindungen der allgemeinen Formel Um, worin A₃ für eine -(CH₂)„-Gruppe, worin η obige Bedeutung besitzt, oder eine >-N-COQRs-Gruppe, worin R^l _s obige Bedeutung besitzt, steht, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol, in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 110°, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel VII oxidiert, vorzugsweise mit Brom

unter Verwendung eines halogenieren Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu einem Enamin der allgemeinen Formel IX, worin Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel X die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung oder verdünnter Mineralsäure wieder spaltet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich hei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57. 104 (1944)] bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg zeigt.

Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen z. B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg. So enthalten

z. B für orale Applikationen die Teildosen etwa 1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Fo; me! I neben festen oder flüssigen Irägersubstanzen.

Als besonders wirksam erwiesen sich beispielsweise o-Benzoyl-S-hydrazino-S^J.S-tetrahydropyricloH^-cjpyridazin und das entsprechende Isopropylidenhydrazon-Derivat. Ebenfalls eine gute Wirkung zeigten S-Hydrazino-S^J^-tetrahydro-o-pyrido-^^-cjpyridazincurbonsäureäthylester und die entsprechenden lsopropyliden- und 3-Butylidenhydrazon-Derivate sowie 3-Hydrazino-5,6,7,8-hexahydrocycloocta[c]pyridazin und das entsprechende Isopropylidenhydrazon-Derivat.

Als Heilmittel könnsn die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verab-

reicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sieh bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog /u an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, in denen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert wird, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgrad^n.

Beispiel 1

3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin

11,7 g 3-Chlor-5,6,7,8,910-hexahydrocycloocta[c]pyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat in 50 ml absolutem Äthanol werden bei einer Badtemperatur von 110° während 17V2 Stunden unter Rühren erhitzt. Die orange Lösung wird vollständig eingeengt und die zurückbleibende kristalline rohe Titelverbindung mit Wasser ge- is waschen. Smp. 145 bis 148° (Zersetzung aus absolutem Äthanol).

Beispiel 2

3-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)cyclohepta[c]pyridazin-dihydrochlorid

Eine Aufschlämmung von 13,7 g 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro(5H)cyclohepta[c]pyridazin in 100 ml Hydrazinhydrat wird in einem Ölbad von 90° während 12 Stunden gerührt, wobei nach 2 Vt Stunden 30 ml Dioxan zugesetzt werden. Der Ansatz wird zu einem roten Ö! eingeengt, dieses in 300 ml Chloroform aufgenommen, wenig einer zweiten Schicht abgetrennt und die Chloroformlösung in Vakuum eingeengt. Der halbkristalline Rückstand wird mit isopropanolischer Salzsäure sofort in die kristalline Titelverbindung übergeführt. Smp. 225 bis 228° (Zersetzung aus 95%igem Äthanol).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Mischung von 112,2 g Cycloheptanon und 106,7 g Pyrrolidin in 300 ml Benzol und 2 g p-Toluolsulfonsäure werden während 96 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt und das entstandene Wasser kontinuierlich azeotrop entfernt. Der Ansatz wird eingeengt und das als gelbes Öl zurückbleibende rohe 1-Pyrrolidinylcyclohepten (1) in der nächsten Stufe eingesetzt.

b) Eine Mischung von 291,5 g rohem 1-Pyrrolidinylcyclohepten (1) und 400,4 Bromessigsäureäthylester in 3 1 Benzol wird während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird mit 1,5 1 Wasser versetzt und erneut 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei nach einer Stunde 500 ml 10% ige wäßrige Ammoniaklösung zugegeben werden. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der rohe Cycloheptanon-2-essigsäureäthylester wird durch Destillation im Wasserstrahlvakuum gereinigt. Kp₁₄ 143 bis 159°.

c) 49,5 g Cycloheptanon^-essigsäureäthyiester und 12,5 g Hydrazinhydrat werden in 150 ml absolutem Äthanol und 25 ml Eisessig in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die gelbe Lösung wird im Vakuum vollständig eingeengt und das zurückbleibende ölige rohe 2,3,4,4a,6,7,8,9-Octahydro-(5H)-cyclohepta[c]pyridazinon(3) aus 200 ml Äther kristallisiert. Smp. 108° bis 109° aus 95%igem Äthanol.

d) Zu einer siedenden Lösung von 27,1 g 2,3,4,4a,6,7-8,9-Octahydro-(5H)-cyclohepta[c]pyridazinon(3) in 150 ml Chloroform tropft man inert 1 Stunde eine Mischung von 26,1 g Brom in 55 ml Chloroform und rührt den Ansatz noch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur. Das nach Eiskühlung ausfallende Hydrobromid des Reaktionsproduktes wird in 150 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung aufgenommen und nach kurzer Einwirkungszeit das unlösliche oJ^-Tetrahydro-fSHVS-hydroxy-cycloheptatclpyridazin abnitriert. Smp. 200 bis 203° (Zersetzung, aus 95% igem Äthanol).

e) 21,6 g oJ^^-Tetrahydro-fSHi-S-hydroxy-cycloheptafcJpyridazin werden in 120 ml Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die dabei entstehende Lösung wird während 1 Stunde bei Siedetemperatur gerührt und dann im Vakuum zum Öl eingeengt. Zu diesem gibt man 150 ml Eis/Wasser und 40 ml konzentrierte Ammoniaklösung und extrahiert das Gemisch zweimal mit insgesamt 300 ml Chloroform. Aus dem nach Einengen der Chloroformphase im Vakuum erhaltenen halbkristallinen

Öl löst man mit η-Hexan das 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro(5H)-cyclohepta[c]pyridazin in der Wärme heraus. Smp. 74 bis 75° (Zersetzung).

Beispiel 3
6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin

Eine Aufschlämmung von 21,6 g 6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazm in 80 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Ölbadtemperatur von 110° während 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach ca. 15 Minuten Reaktionszeit tritt vollständige Lösung ein. Die nach Kühlen des Ansatzes mit Eis ausgefallene rohe Titelverbindung wird mit wenig absolutem Äthanol gewaschen und in 60 ml Di-

methylformamid gelöst. Beim Versetzen der Lösung mit 60 ml absolutem Äthanol kristallisiert die Titelverbindung aus. Smp. 220 bis 223° (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) !^,o-Tetrahydro^-pyrrolidinylpyridin-l-carbonsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 2a) aus 342,6 g l-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin. Das Produkt wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Kp._uu3 144 bis 150°.

b) l-Carbäthoxy^piperid'on^-essigsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 2b) aus 1460 g 1,2,3,6-Tetraliydro-4-pyrrolidinylpyridin-l-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester. Das Rohprodukt wird durch Vakuumdestillation gereinigt, Kp._OO5 145 bis 170°.

c) ä^^^a^oJ^-Octahydro-S-oxo-o-pyrido^.S-cJpyridazincarbonsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 2c) aus 514 g l-Carbäthoxy^-piperidon^-essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat. Das nach Einengen des Ansatzes zurückbleibende kristalline Rohprodukt wird aus 1 195% igem Äthanol umkristallisiert, Smp. 163 bis 166° (Zersetzung).

is d) 6-Carbäthoxy-5-6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon: hergestellt analog Beispiel 2d) aus 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyridoi4,3-c3pyridazincarbonsäureäthylester und 320 g Brom. Der Ansatz wird mit 1 kg Eis/Wasser versetzt, der Chloroformanteil abgetrennt und die saure wäßrige Phase nochmals mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Das nach Einengen der Chloroformphase zurückbleibende halbkristalline Rohprodukt wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Smp. 165 bis 168° (Zersetzung).

e) Eine Lösung von 223,2 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das nach Einengen des Ansatzes im Vakuum zurückbleibende rohe kristalline Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon, Smp. 307 bis 310° (Zersetzung, aus Methanol), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und langsam mit 0,4 1 Triäthylamin versetzt. Nach 15 Minuten Rühren erhält man beim Abkühlen der violetten Aufschlämmung die rohe Base. 25 g der Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem 10 ml konzentrierter Ammoniak und 40 ml Wasser beigemischt sind, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert. Smp. des 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon: 223 bis 225° (Zersetzung).
S-Chlor-S^J^-Tetiahydropyrido^-clpyridazin: hergestellt analog Beispiel 2e) aus 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3-(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon und 250 ml Phosphoroxychlorid. Die rohe, unstabile Base wird zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt. Dazu kocht man 24,8 g der Base in 150 ml Methanol mit 17,5 g Maleinsäure auf. Beim Abkühlen der Lösung erhält man das rohe Maleinat, welches aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert wird. Smp. des S-Chlor-S^J.S-tetrahydropyrido^-cJpyridazin-maleinat: 162 bis 164° (Zersetzung).

g) In einer Aufschlämmung von 25,6 g S-Chlor-S.oJ^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin-maleinat in 250 ml Äthylenchlorid und 21,8 g Triäthylamin tropft man während 18 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 12,6 g Benzoylchlorid in 100 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 14 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, mit 200 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Beim Versetzen dieses Öles mit Äther/Dimethoxyäthan erhält man das rohe o-BenzoyW-chlor-S^J^-tetrahydropyridoH^-clpyridazin. Smp. nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol unter Zusatz von wenig Kohle: 125 bis 127° (Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 4

BisP-Hydrazino-S^J^-tetrahydro-o-io-toluoyOpyrido^^-clpyridazinj-trisfurnarat

13,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-toluoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin und 100 ml Hydrazinhydrat werden wie in Beispiel 2 beschrieben umgesetzt, Reaktionszeit 2 Stunden. Smp. der Titelverbindung: 98 bis 100°(Zersetzung, aus 95% igem Äthanol).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

hergestellt analog Beispiel 3g) aus 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 16,9 g o-Toluoylchlorid, Reaktionszeit 24 Stunden. Smp. 123 bis 126° (Zersetzung, aus 95% igem Äthanol/Äther).

Beispiel 5

Bis-[6-(o-Chlorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido]4,3-c[pyridazin]-trisfumarat
60

7,7 g 3-Chlor-6-(o-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin und 30 ml Hydrazinhydrat werden

bei einer Badtemperatur von 80° während 20 Stunden unter Zusatz von 25 ml Isopropanol gerührt und der Ansatz wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Der nach Einengen der Chloroformphase erhaltene hell-

' gelbe Schaum wird in 50 ml 95% igem Äthanol gelöst und mit 5,8 g Fumarsäure auf dem Wasserbad kurz aufgekocht. Smp. der Titelverbindung: 144 bis 146° (Zersetzung, aus 95% igem Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Chlor-o-io-chlorbenzoylj-S^^S-tetrahydropyrido^-clpyridazin kann analog Beispiel 3g) aus 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 16,9 g o-Chlorbenzoylchlorid erhalten werden. Smp. 97 bis 99° (Zersetzung, aus 95% igem Äthanol).

Beispiel 6
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3-phenylpropiony!)pyrido[4,3-c]pyridazin

8,5 g S-Chlor-S^^^-tetrahydro-o-fS-phenylpropionyDpyrido^^-clpyridazin und 80 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 80°während 4 Stunden gerührt. Nach Kühlen der Reaktionslösung mit Eis Rillt dieTitelvcrbindungausund wirdaus95%igem Äthanol iimkristallisiert.Smp. der Titelverbindung· 162 bis 165° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Chlor-S^^-tetrahydro-ö-O-phenylpropionyOpyridoK^-clpyridazin kann analog Beispiel 3g) aus 28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 315 g 3-Phenylpropionylchlorid erhalten werden. Smp. 134 bis 137° aus 95%igem Äthanol. ' _iQ

Beispiel 7
ö-P^-Diphenylpropionyl^-hydrazino-S^^S-tetrahydropyrido^-clpyridazin

7,6 g S-Chlor-o-P^-diphenylpropionyO-S^J^-tetrahydropyrido^-cJpyridazin in 40 ml Hydrazinhydrat und 40 ml Dioxan werden bei einer Badtemperatur von 100° während 12 Stunden gerührt. Beim Kühlen des Ansatzes mit Eis fällt die Titelverbindung aus und wird aus Äthanol/Wasser (Verhältnis 6:1) umkristallisiert Smp der Titelverbindung: 208 bis 211° (Zersetzung). '

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(3,3-diphenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel 3g) aus 14,3 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyridot4,3-c]pyridazin-maleinat und 12,3 g .Ä/7-Diphenylpropionsäurechlorid erhalten werden, Reaktionszeit 24 Stunden. Das öüge Rohprodukt kristallisiert nach Aufnehmen in 100 ml absolutem Äthanol. Smp. 175 bis 178° (Zersetzung, aus Methanol.

Beispiel 8
6-(3,4-Dichlorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin

10.2 g S-Chlor-o-P^-dichlorbenzoyO-S^J^-tetrahydropyrido^-cJpyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 80° während 24 Stunden gerührt. Anschließend werden noch 50 ml Isopropanol zugesetzt und das Gemisch weitere 2 Stunden lang erwärmt. Beim Kühlen des Ansatzes in einem Eis-Methanolbad fällt die rohe Titelverbindung aus. Sie wird mit 50 ml 10% iger wäßriger Natronlauge angerieben und die unlösliche Substanz abfiltriert und aus 95% igem Äthanol umkristallisiert. Smp der Titelverbindung· 202 bis 206° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Chlor-o-O^-dichlorbenzoyl^oJ^-tetrahydropyrido^-clpyridazm kann analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S.öJ^-tetrahydropyridoK^-cipyridazin-maleinat und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt werden. Smp. 188 bis 191° (Zersetzung aus Dimethylformamid).

Beispiel 9
Bisß-^o-Dichlorbenzoyll-S-hydrazino-S^J^-tetrahydropyrido^-clpyridazin-fumarat

10.3 g 3-Chlor-6-(6,2-dichlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin und 30 ml Hydrazinhydrat · werden bei einer Badtemperatur von 100° unter Zusatz von 40 ml Dioxan während 24 Stunden gerührt und die nach Eiskühlung des Ansatzes anfallende rohe Base mit 7,2 g Fumarsäure in 50 ml Methanol kochend gelöst. Smp. der im Titel genannten Verbindung: 209 bis 211° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(2,6-dichIorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann aus S-Chlor-S^J^-tetrahydropyrido^^-cjpyridazin-maleinat und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid analog Beispiel 3g) hergestellt werden. Das ölige Rohprodukt wird in absolutem Äthanol aufgenommen, hierbei erfolgt Kristallisation. .Smp. 181 bis 184° (Zersetzung, aus Acetonitril).

Beispiel 10
6-(2,3-Dimethylbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-gentisinat

10,3 g S-Chlor-o-^S-dimethylbenzoyO-S^J^-tetrahydropyridoK^-clpyridazin und 50 ml Hydrazinhydrat in 80 ml Dioxan werden in einem Ölbad von 80° erhitzt. Nach 60stündiger Reaktionszeit wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand zwischen 250 ml Chloroform und 150 ml Wasser verteilt und die nach Einengen der Chloroformphase verbleibende ölige Rohbase wie in Beispiel 10 beschrieben mit Gentisinsäure umgesetzt, Smp. der Titelverbindung nach Umkristallisation aus 150 ml Methanol und 100 ml Wasser 176 bis 179° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(2,3-dimethylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel 3g) aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maIeinat und 2,3-Dimethylbenzoylchiorid hergestellt werden, Reaktionszeit 64 Stunden. Smp. der Titelverbindung 189 bis 192° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Beispiel 11
S-Hydrazino-S^J.S-tetrahydro-o-^.S-trimethoxybenzoyOpyrido^-cjpyridazin

12,8 g S-Chlor-S^J^-tetrahydro-o-P^.S-trimethoxybenzoyOpyrido^-clpyridazin und 40 ml Hydrazinhy-S dratin40 mi Dioxan werden bei einer Badtemperatur von 100° während 4'Λ Stunden gerührt. Smp. der Titelverbindung: 194 bis 197° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol/Methanol 2 : 1).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Chlor-S^J.S-tetrahydro-ö-P^
ridazin kann analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S^J.S-tetrahydropyrido^S-cJpyridazin-maleinat und 3,4,5-Trimetroxybenzoylchlorid hergestellt werden. Smp. 165 bis 168° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Beispiel 12
3-Hydraziao-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-phenylbutyryl)pyrido[4,3-c]pyridazin-gentisinat

11,8 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-phenylbutyryl)pyrido[4,3-c]pyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 50° unter Zusatz von 50 ml Dioxan während 53 Stunden gerührt. Das nach Einengen zurückbleibende Öl wird, nach Trocknen mit Na₂SO₄ in CHCl₃ und erneut Einengen, mit Gentisinsäure in Methanol kurz auf dem Wasserbad aufgekocht. Nach Einengen der Lösung auf etwa ²h und Kühlen mit Eis fällt die Titelverbindung aus. Smp. 203 bis 205° (Zersetzung, aus Methanol/Wasser 2:1).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-phenylbutyryl)pyridot4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S.oJ^-tetrahydropyrido^-clpyridazin-maleinat und Phenylbuttersäurechlorid hergestellt werden. Smp. 92 bis 94° (Zersetzung).

Beispiel 13

S-Hydrazino-S.oJ^-tetrahydro-o-tp-toluoylJ-pyrido^-clpyridazin

12,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-toluoyl)-pyrido[4,3-c]pyridazin und 50 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 100° während 2 Stunden gerührt. Smp. der Titelverbindung: 207 bis 210° (Zersetzung, aus 95%igem Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-toluoyl)pyridot4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S.oJ^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin-maleinat und p-Toluoylchlorid hergestellt werden, Reaktionszeit 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Smp. 152 bis 153° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Beispiel 14
o-im-ChlorbenzoyO-S-hydrazino-SjoJ.S-tetrahydropyrido^^-cjpyridazin-fumarat

10,8 g S-Chlor-o-im-chlorbenzoyli-S^J^-tetrahydropyrido^jS-cjpyridazin und 50 ml Hydrazinhydrat werden unter Zusatz von 25 ml Isopropanol bei einer Badtemperatur von 100° während 4 Stunden gerührt und der Ansatz wie in Beispiel 10 beschrieben zur Rohbase aufgearbeitet und diese analog Beispiel 2 in das Fumarat überführt. Smp. der Titelverbindung: 178 bis 180° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial benötigte o-im-ChlorbenzoyO-S-chlor-S.oJ^-tetrahydropyrido^.S-cJpyridazin wird analog Beispiel 3g) aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und m-Chlorbenzoylchlorid erhalten. Smp. 194 bis 197° (Zersetzung, aus Methanol).

Beispiel 15
o-fa-Fluorbenzoyl^-hydrazino-S.oJ^-tetrahydropyrido^-clpyridazin

11,6 g S-Chlor-ö^o-fluorbenzoyl^S^^S-tetrahydropyrido^-clpyridazir. und 80 ml Hydrazinhydrat ν erden bei einer Badtemperatur von 100° während 3¹A Stunden gerührt. Smp. der Titelverbindung: 210 bis213°(Zersetzung, aus 95%igem Äthanol/Methanol 1 :1).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Chlor-o-io-fluorbenzoyO-S^J^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin kann analog Beispiel 3g) aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und o-Fluorbenzoylchlorid erhalten werden. Smp. 144 bis 146° (Zersetzung, aus 95%igem Äthanol).

Beispiel 16

S-Hydrazino-S.oJ^-tetrahydro-o-io-methyiphenacetyOpyrido^.S-cJpyridazin

10,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-metb.ylphenacetyl)pyrido[4,3-c]pyridazin und 35 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 100° während 30 Minuten gerührt. Smp. derTilelvcrbindung: 155 bis 157° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Chlor-S^J^-tetrahydro-o-to-methylphenacetyOpyrido^-cJpyridazin kann analog Beispiel 3g) aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und o-Methylphenacetylchlorid erhalten werden. Smp. 125 bis 127° (Zersetzung, aus 95%igem Äthanol).

Beispie! 17
o-Cp-AthoxybenzoylJ-B-hydrazino-S^J^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin

11,1 g o-Cp-ÄthoxybeotoyO-B-ctilor-S^J^-tetrahydropyrido^S-clpyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 100° während 1 Stunde und 40 Minuten gerührt. Smp. der Titelverbindung: 171 bis 173° {Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte o-ip-ÄthoxybenzoyO-S-chlorö^J^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin kann analog Beispiel 3g) aus S-Chlorö^J^-tetrahydropvrido^-cjpyridazin-maleinat und p-Äthoxybenzoylchlorid erhalten werden. Smp. 146 bis 149° (Zersetzung, aus 95%igem Äthanol).

Beispiel 18
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-naphthoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin

8 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-naphü.oyl)pyrido[4,3-c]pyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 100° während 2 Stunden gerühn. Nach ca. 1 Stunde und 30 Minuten beobachtet man eine Umfällung. Das feste Material wird nach Eiskühlung abfiltriert und aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung: 204 bis 207° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(2-naphthoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin wird analog Beispiel 3g) aus 3-Ch!or-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 2-Naphthoylchlorid hergestellt, Reaktionszeit 22 Stunden bei Zimmertemperatur. Smp. 167 bis 170° (Zersetzung, aus 95%igem Äthanol).

Beispiel 19

3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloy!pyrido[4,3-c]pyridazin

11,4g S-Chlor-S^J.S-tetrahydro-o-pivaloylpyridoH^-clpyridazin und 100 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 110° während 1V2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die rohe Titelverbindung wird in 100 ml Chloroform aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet, die Chloroformlösung wieder eingeengt und aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung: 158 bis 160° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyridot4,3-c]pyridazin wird analog Beispiel 3g^ aus S-Chlor-S^J^-tetrahydropyridc^j-clpyridazin-maleinat und Pivalinsäurechlorid hergestellt, Reaktionszeit 24 Stunden bei Zimmertemperatur Smp. MC Sr- I·*"'" (Zersetzung, aus Äthanol).

Beispiel 20
Bisto-ButyrylO-hydrazino-S^J^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazinJ-trisfumarat

8,4 g o-Butyryl-S-chlor-S^J.S-tetrahydropyrido^^-clpyridazin und 30 ml Hydrazinhydrat werden bei einer T

BadU'fvjpcrtfiar von 100° während 45 Minuten gerührt und der Ansatz wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Smp. der Titelverbindung: 177 bis 179° (Zersetzung, aus 95%igem Äthanol/Methanol 5 : 2).

Das als Ausgangsmaterial benötigte o-Butyryl-S-chlor-S.oJ.S-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin wird analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S^J^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin-maleinat und Buttersäurechlorid hergestellt, Reaktionszeit 27 Stunden. Smp. 130 bis 133° aus Acetonitril.

Beispiel 21
S-Hydrazino-o-octanoyl-S^J^-tetrahydropyrido^-cjpyridazin-gentisinat

1 ? ,5 g 3-Chlor-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 50 ml Dioxan gelöst und 30 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 100° während 16 Stunden gerührt und der Ansatz wie in Beispiel 10 beschrieben aufgearbeitet. Smp. der Titel verbindung: 164 bis 166° (Zersetzung, aus Methanol).

Beispiel 22
Bis[3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-n-propylvaleryl)pyrido[4,3-c]pyridazin]-trisfumarat

11,8 g 3-rhlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-n-propylva!eryl)pyrido[4,3-c]pyridazin rind 40 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 100° während 20 Stunden gerührt. Die rohe Base vom Smp. 123 bis 126°(Zera Setzung) wird \n Methanol gelöst und mit so viel Fumarsäure versetzt, bis die Lösung einen pH von 4 anzeigt,

und kurz aufgekocht. Nach Eiskühlung kristallisiert die Titelverbindung aus. Smp. 96 bis 100° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-n-propyIvaleryl)pyrido[4,3-c]pyridazin wird analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S^J^-tetrahydropyridoH^-cJpyridazin-maleinat und 2-n-Propylvalerylchlorid hergestellt. Aus dem nach Einengen der organischen Phase verbleibenden festen Rückstand extrahiert man mittels einer Soxhlet-Extraktionsapparatur das Rohprodukt und kristallisiert aus Cyclohexan um. Smp. 94 bis 95°.

Beispiel 23
S-Hydrazino-o-hexahydrobenzoyl-S.oJ^-tetrahydropyrido^^-cipyridazin-gentisinat

8,6 g B-Chlor-o-hexahydrobenzoyl^oJ^-tetrahydropyridoK.B-cJpyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 100° während 2 Stunden gerührt. Die beim Abkühlen der Reaktionslösung S

erhaltene kristalline roue Base wird aus Acetonitril unter Zusatz von Reinigungskohle umkristallisiert und zusammen mit 4 g Gentisinsäure in 80 ml absolutem Äthanol heiß gelöst Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert die Titelverbindung aus. Smp. 188 bis 190° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Chlor-o-hexahydrobenzoyl^.oJ^-tetrahydropyrido^.B-clpyridazin kann analog Beispiel 3g) aus 3-Chlor~5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und Cyclohexancarbon- |

säurechlorid hergestellt werden. Smp. 144 bis 146° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol). |

Beispiel 24
B-Hydrazino-S^J^-tetrahydro-o-pyrido^^-cJpyridazincarbonsäureäthylester

113 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester und 470 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 110° während 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Smp. der Titelverbindung:

145 bis 147° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol). |

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Chlor-S.oJ^-tetrahydro-o-pyridoK.S-cjpyridazincarbonsäureäthylester kann analog Beispiel 2e) aus 300 g orCarbäthoxy-S.o^S-tetrahydro-S^HJpyrido^.S-cJpyridazinon und 850 ml Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Das Rohprodukt wird aus 700 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Smp. 102 bis 105° (Zersetzung).

Beispiel 25
B-Hydrazino-S^J.S-tetrahydro-o-pyrido^-clpyridazincarbonsäurebenzylester

19,2 g rohes öliges B-Chlor-Sjo^S-tetrahydro-o-pyridoP.S-cipyridazincarbonsäurebenzylester und 100 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 70° während 7¹A Stunden gerührt und der Ansatz an CHCI3/H2O verteilt und die CHC1₃-Phase zur rohen Titelverbindung eingeengt und diese aus Acetonitril umkristalHsiert. Smp. 135 bis 137° (Zersetzung).

Der als Ausgangsprodukt benötigte S-Chlor-S^J^-tetrahydro-o-pyrido^^-cipyridazincarbonsäurebenzylester kann analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S^J.S-tetrahydropyrido^.S-cjpyridüzin-maieinat und Chlorameisensäurebenzylester hergestellt werden. Das ölige Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 26
B-Hydrazino-S^J.S-tetrahydro-o-pyrido^-cjpyridazincarbonsäureallylester-gentisinat

23,4 g roher öliger 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureallylester und 150ml Hydrazinhydrat werden unter Zusatz von 50 ml Dioxan bei einer Badtemperatur von 100° während 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Das nach Einengen des Ansatzes zurückbleibende gelbe Öl wird in Chloroform aufgenommen und von dem abgeschiedenen Hydrazinhydrat abgetrennt. 20,6 g der nach Einengen der Chloroformphase

erhaltenen rohen Base werden mit 15,4 g Gentisinsäure in 150 ml absolutem Äthanol heiß gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert die rohe Titelverbindung aus. Smp. der Titelverbindung: 171 bis 173° (Zersetzung, aus Methanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-ChIOr-S₅0,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureallylester kann analog Beispiel 3g) aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und Chlorameisensäureallylester erhalten werden. Das ölige Rohprodukt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 27
.'•Hydrazino-S^J^-tetrahydro-o-pyridoH^-clpyridazincarbonsäureäthylester

Eine Mischung von 1,7 g 3-Benzylmercapto-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester, 1,3 g Hydrazinhydrat und 10 ml 95% iges Äthanol wird bei einer Badtemperatur von 150° in einem Autoklaven während 16 Stunden erhitzt. Das beim Einengen der Reaktionslösung im Vakuum erhaltene rote Öl wird zwischen 70 ml Chloroform und 25 ml 10% iger wäßriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird eingeengt und das verbleibende Öl an 40 g Kieselgel Chromatographien. Mit Chloroform/Methanol 95 : 5 wird die Titelverbindung eluiert. Smp. 145 bis 147° (Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Eine Lösung von 12,1 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4_!3-c]pyridazincarbonsäureäthylester und

4,2 g Thioharnstoff in 200 ml absolutem Äthanol wird in einem Ölbad von 110° während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die dunkle Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingeengt, und der zurückbleibende rohe halb kristalline ^,oJ^-Tetrahydro-S-mercapto-o-pyrido^^-clpyridazincarbonsäure-

äthylester wird aus 200 ml 95%igem Äthanol kristallisiert. Smp. 181 bis 183° (Zersetzung, aus 95%igem

Äthanol).

b) In eine auf 50° erhitzte Suspension von 18,5 g S.oJ^-Tetrahydro-S-mercapto-ö-pyrido^^-cJpyridazincarbonsäureäthylester und 12,8 g Kaliumkarbonat in 200 ml Dimethylformamid tropft man während 2 Stunden eine Mischung von 13,2 g Benzylbromid in 75 ml Dimethylformamid. Der Ansatz wird anschließend während 20 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und dann im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 200 ml Chloroform und 50 ml Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Dieses wird an einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert und mit einer Benzol-Petroläthermischung 2 :1 eluiert. Das nach Einengen des Fluates zurückbleibende rohe ölige S-Benzylmercapto-SjoJ.S-tetrahydro-o-pyrido^^-cJpyridazincarbonsäureäthylester kristallisiert aus 75 ml Äther nach Zusatz von 25 ml Petroläther. Smp. "67 bis 68° (Zersetzung).

Beispiel28
S-Hydrazino-S^J^-tetrahydro-ö-pyridof^S-clpyridazincarbonsäureäthylester

3,8 g S-Äthylmercapto-S^J^-tetrahydro-o-pyrido^^-clpyridaziacarbonsäureäthylester und 3,6 g Hydrazinhydrat werfen nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das öüge Rohprodukt wird aus Äthanol/Äther kristallisiert. Smp. der Titelverbindung: 144 bis 146° (Zersetzung, aus 95% igem Äthanol).

Der als Ausgangsprodukt benötigte S-Äthylmercapto-S.oJ^-tetrahydro-ö-pyrido^-cJpyridazincarbonsäureäthylester kann analog Beispiel 27b) aus 5,6,7,8-Tetrahydro-3-mercapto-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester und Äthylbromid erhalten werden. Smp. 54 bis 56° aus Ligroin.

Beispiel 29
6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrdo[4,3-c]pyridazin

Eine Lösung von 2,7 g o-Benzoyl^oJ^-tetrahydro-S-mercaptopyrido^^-clpyridazin in 30 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 110° während 15 Minuten gerührt. Bereits nach einer Reaktionszeit von 5 Minuten fallt ein beiger Niederschlag aus. Der Ansatz wird nach Beendigung der Gasentwicklung mit Eis gekühlt und die ausgefallene Titelverbindung abfiltriert. Smp. der Titelverbindung: 220 bis 223° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte o-Benzoyl-S^J^-tetrahydroJ-mercaptopyrido^-clpyridazin kann analog Beispiel 27a) aus 27,4 g o-BenzoyW-chlor-S^J^-tetrahydropyrido^-clpyridazin und 8,4 g Thioharnstoff erhalten werden. Nach Abkühlen des Reaktionsansatzes mit Eis fällt die Verbindung aus. Smp. 225 bis 228° (Zersetzung, aus Eisessig).

Beispiel 30
6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin

Eine Mischung von 3,3 g S-Äthylmercapto-o-benzoyl-S^J^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin und 15 ml Hydrazinhydrat in 15 ml absolutem Äthanol wird während 14 Stunden bei einer Badtemperatur von 150° im Autoklaven erhitzt. Es entsteht dabei ein Maximaldruck von 12 atü. Das nach Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum erhaltene Öl wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die organische Phase zum halbkristallinen Rückstand eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man die Titelverbindung vom Smp. 220 bis 223° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Äthylmercapto-o-benzoyl-S^J.S-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin kann analog Beispiel 27b) aus 34,8 g o-Benzoyl-S-mercapto-S^J^-tetranydropyridoH^-cJpyridazin und 16,8 g Äthylbromid erhalten werden, Reaktionszeit 19 Stunden. Aufarbeitung wie in Beispiel 27b) beschrieben, EIu- so tionsmittel: Benzol. Smp. 132 bis 135° (Zersetzung; aus Isopropanol/Äther).

B e i s ρ i e 1 31

6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin

Eine Lösung von 4,0 g S-Benzylmercapto-o-benzoyl-S^J^-tetrahydropyridoH^-cJpyridazin und 1,5 g Hydrazinhydrat in 10 ml 95% igen Äthanol wird bei einer Badtemperatur von 150° während 16 Stunden in einem Autoklaven erhitzt. Das nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Öl wird zwischen ChIoroform und wenig Wasser verteilt und die organische Phase zum roten Öl eingeengt. Durch Kristallisation aus Dimethylformamid erhält man die Titelverbindung. Smp. 220 bis 223° (Zersetzung).

Durch Umsetzen der Titelverbindung mit einer berechneten Menge Fumarsäure in wenig 95% igem Äthanol erhält man das Fumarat der Titelverbindung. Smp. 188 bis 190° (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte S-Benzylmercapto-o-benzoyl-S.oJ^-tetrahydropyrido^^-cjpyridazin kann analog Beispiel 27b) aus o-Benzoyl-S-mercapto-S^^^-tetrahydropyrido^^-cjpyridazin und Benzylbromid erhalten werden. Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid, Elutionsmittel Benzol. Smp. 114 bis 116° (Zersetzung, aus Äther).

Beispiel 32

12,3 g 3-Cmor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-pentenoyl)pyrido[4,3-c}pyridazin werden in 40 ml Hydrazinhydrat bei einer Badtemperatur von 90° während 3 Stunden gerührt. Zu dem mit Eis gekühlten Ansatz werden 100 mi Chloroform gegeben und das überschüssige Hydrazin abgetrennt. Beim Einengen der Chloroformphase bleibt die rohe Titelverbindung als Öl zurück. Dieses wird durch Aufkochen mit 4 g Fumarsäure in 50 ml absolutem Äthanol in das Bis-[3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-penteaoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin]-tri5fumarat überführt. Smp. 132 bis 134° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-pentenoyl)pyrido[4,3-cJpyridazin kann analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S^J^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin-maleirjat und 4-Pentenoylchlorid erhalten werden. Smp. 90 bis 92° (Zersetzung, aus Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 33

Bis-P-Hydrazino-SjoJ^-tetrahydro-S-methyl-o-pyrido^.S-clpyridazincarbonsäureäthylesterj-trisfumarat-alkoholat

14,3 g roher 3-ChIOr-S₁O,? ,S-tetrahydro-S-methyl-o-pyrido^-clpyridazincarbonsäureäthylester werden in 50 ml Hydrazinhydrat bei einer Badtemperatur von 100° während 2^lh Stunden gerührt und der Ansatz wie in Beispiel 10 beschrieben zur Rohbase aufgearbeitet und diese analog Beispiel 2 mit Fumarsäure umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 171 bis 174° (Zersetzung, aus 95% igem Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Zu einer Mischung von 65,2 g Chlorameisensäureäthylester in 250 ml absolutem Benzol tropft man während 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren eine Mischung von 25,4 g l,3-Dimethyl-4-piperidon und 250 ml absolutem Benzol und erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden. Der Ansatz wird mit Eis gekühlt, wenig ausgefallenes Material abgenutscht und das Filtrat mit 3mal 200 ml 20% iger wäßriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Das nach Einengen der organischen Phase am Vakuum zurückbleibende l-Carbäthory-3-methyl-4-piperidon wird durch Destillation gereinigt. Kp._{o 08} 71 bis 75°.

b) l^^o-Tetrahydro-S-methyM-pyrrolidinylpyridin-l-carbonsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 2a) aus 92,2 g l-Carbäthoxy-S-methyM-piperidon und 53,5 g Pyrrolidin. Das ölige Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

c) l-Carbäthoxy-S-methyM-piperidon-S-essigsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 2b) aus 125 g rohem !^^,o-Tetrahydro-S-methyM-pyrrolidinylpyridin-l-carbonsäureäthylester und 83,5 g Bromessigsäureäthylester. Das Rohprodukt wird durch Destillation gereinigt. Kp._Oi2 144 bis 149°.

d) 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-8-methyl-3-oxo-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 2c) aus 27,1 g l-Carbäthoxy-3-methyl-4-piperidon-5-essigsäureäthylester und 5 g Hydrazin-

hydrat. Smp. 101 bis 103° (Zersetzung, aus Äther).

e) 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-8-methyl-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon: hergestellt analog Beispiel 2d) aus 15,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Gctahydro-8-methyl-3-oxo-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester und 10,4 g Brom. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 100 g Eis/Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zu dem öligen Rohprodukt eingeengt, welches auf Zusatz von

Äther kristallisiert. Smp. 125 bis 127° (Zersetzung, aus Äther).

0 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-8-methyl-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 2e) aus 11,9 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-8-methyl-3-(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon und 50 ml Phosphoroxychlorid. Das ölige Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 34
S-Hydrazino-o-ip-phenylbenzoyO-S^J^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin

9,0 g 3-Chlor-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin und 55 ml Hydrazinhydrat wer-

den bei einer Badtemperatur von 100° während 5^xh Stunden gerührt. Nach Kühlen des Ansatzes mit Eis fällt die Titelverbindung aus und wird aus 200 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Smp. 241 bis 244° (Zersetzung).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Chlor-6-(p-phenylbenzoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3~c]pyridazin kann analog Beispiel 3g) aus 28,6 g S-Chlor-S^J^-tetrahydropyridoH^-cJpyridazin-rnaleinat und 21,7 g p-Phenylbenzoylchlorid erhalten werden. Smp. 159 bis 162° (Zersetzung, aus 95% igem Äthanol).

Beispiel 35
o-BenzoyW-cyclohexylidenhydrazino-S^J^-tetrahydropyrido^-cJpyridazin

Eine Aufschlämmung von 8,3 g 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 20 ml Cyclohexanon wird bei einer Badtemperatur von 180° während 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Smp. der Titelverbindung: 188 bis 191° (Zersetzung, aus Acetonitril).

Beirfiel 36
o-ip-ChlorbenzoyO-S-isopropylidenhydrazino-S^J.S-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin

Eine Aufschlämmung von 3,1 g rohem 6-(p-Chlorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 30 ml Aceton wird eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 221 bis 223° (Zer-Setzung, aus Äthanol).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) S-Chlor-o-ip-chlorbenzoyO-S^^^-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin: hergestellt analog Beispiel 3g) aus S-Chlor-S^JjS-tetrahydropyrido^^-clpyridazin-maleinat und p-Chiorbenzoylchlorid, Reaktionszeit 24 Stunden bei Raumtemperatur. Smp. 170 bis 172° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

b) ö-ip-ChlorbenzoyO-^-hydrazino^öJ^-tetrahydropyridol^-cJpyridazin: hergestellt analog Beispiel 3) aus 15,4 g 3-Chlor-6-(p-chlorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyridö[4,3-c]pyridazin und 50 ml Hydrazinhydrat unter Zusatz von 40 ml Dioxan, Reaktionszeit 9¹A Stunden bei einer Badtemperatur von 80° und 7 Stunden bei Raumtemperatur. Die kristalline Verbindung wird roh weiterverarbeitet.

Beispiel 37
o^S^-DiphenylpropionyO-S-isopropylidenhydrazino-S^J^-tetrahydropyridoK^-clpyridazin

Eine Lösung von 1,5 g ö-Q.S-DiphenylpropionyO-S-hydrazino-S.oJ^-tetrahydropyrido^-cjpyridazin in 40 ml absolutem Aceton wird 25 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 172 bis 175° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Beispiel 38
o^^-DichlorbenzoyO-S-isopropylidenhydrazino-S.oJ^-tetrahydropyrido^^-clpyridazin

Eine Lösung von 1,2 g rohem o-^-DichlorbenzoyOO-hydrazino-S^J^-tetrahydropyrido^-clpyridazin in 5 ml Aceton wird während 5 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Smp. der Titel verbindung: 211 bis 214° (Zersetzung, aus Methanol).

Beispiel 39
3-(3-Pentylidenhydrazino)-6-pivaloyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin

1 g 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido[4,3-c]pyridazin werden in 10 ml Diäthylketon aufgeschlämmt und während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Smp. der Titel verbindung: 183 bis 185° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

B e i s ρ i e1 40
o-Butyryl-S-isopropylidenhydrazino-i.oJ.S-tetrahydropyrido^^-cJpyridazin

Eine Lösung von 3,5 g rohem öligem 6-Butyryl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 20 ml Aceton wird auf dem Wasserbad während 20 Minuten am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 152 bis 154° (Zersetzung, aus Aceton).

Beispiel 41
3-Isopropylidenhydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin

Eine Lösung von 3,5 g rohem haibkrisiaiiinen S-Hydrazino-o-öcianuyi-S^^S-tetrahydröpyridofrj-cJpyridazin in 50 ml Aceton wird 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 118 bis 121° (Zersetzung, aus Leichtbenzin).

Beispiel 42
S^J^-TetrahydroO-isopropylidenhydrazino-ö-pyrido^^-cJpyridazincarbonsäureäthylester

Eine Aufschlämmung von 23,7 g 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester in 100 ml Aceton wird 4 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 171 bis 174° (Zersetzung, aus Methanol).

Beispiel 43
3-(2-Butylidenhydrazino)-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester

Eine Aufschlämmung von 23,7 g S-Hydrazino^oJ^-tetrahydro-o-pyrido^^-cJpyridazincarbonsäureäthylester in 100 ml Methyläthylketon wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt Smp. der Titelverbindung-142 bis 146° (Zersetzung, aus Methanol).

Beispiel 44
S^J^-Tetrahydro-S-isopropylidephydrazino-ö-pyrido^jS-cJpyridazincarbonsäureallylester

Eine Lösung von 4 g S-Hydrazino-S.oJ.S-tetrahydro-o-pyrido^.S-clpyridazincarbonsäureallylester in 40 ml Aceton wird während 30 Minuten auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Smp. der Titel verbindung: 134 bis 136° (Zersetzung).

Beispiel45
ίο S-Cyclohexylidenhydrazino-S.oJ.S-tetrahydro-o-ip-toluoyOpyrido^-clpyridazin

1,0-g S-Hydrazino-S.oJ^-tetrahydro-o-ip-ioluoyOpyridoK.B-cJpyridazin und 10 ml Cyclohexanon werden in einem Ölbad von 180° während 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 208 bis 210° (Zersetzung, aus 95% igem Äthanol).

B e i s ρ i e1 46
o-io-FluorbenzoylJ-S^J.S-tetrahydroO-isopropylidenhydrazinopyrido^.S-cJpyridazin

1,0 g o-io-FluorbenzoylJO-hydrazino-SjoJ^-tetrahydropyrido^jS-cJpyridazin werden in 10 ml Aceton auf dem Wasserbad während 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 200 bis 203° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Beispiel 47

3-(2-Butylidenhydrazino)-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin

0,5 g 3-Hydrazino-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin werden in 5 ml Methyläthylketon auf dem Wasserbad während 1 Stuade erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 260 bis 262° (Zersetzung, aus Methyläthylketon).

Beispiel 48
S^J^-Tetrahydro-S-isopropylidenhydrazino-S-methyl-o-pyrido^^-cjpyridazincarbonsäureäthylester |

I

Eine Lösung von 1 g Bis-[3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-8-methyl-6-pyrido[4,3-c]pyridazin]-trisfumarat-

alkoholat in 10 ml Aceton wird während 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Die nach dem Abkühlen des Ansatzes mit Eis auskristallisierende Titelverbindung wird zwischen 100 ml Chloroform und 5 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung verteilt, die Chloroformphase abgetrennt und eingeengt. Smp. der Titelverbindung: 140 bis 142° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Beispiel 49
5,6,7,8,9,10-Hexahydro-3-isopropylidenhydrazinocycloocta[c]pyridazin

Eine Lösung von 0,5 g S-Hydrazino-S^JiS^lO-hexahydrocyclooptafcJpyridazin in 15 ml absolutem Aceton wird während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen kristallisiert die Titelverbindung aus. Smp. 165 bis 167 (Zersetzung).

1 ςη
3-Cyclohexylidenhydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin

Eine Lösung von 10,0 g 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin in 100 ml Cyclohexanon wird bei einer Badtemperatur von 180° während I³A Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Einengen des Ansatzes im Vakuum bleibt die kristalline Titelverbindung zurück und wird als Isopropanol umkristallisiert. Smp. 160 bis 162° (Zersetzung).

Beispiel 51
o-Benzoyl-S-isopropylidenhydrazino-S.oJ^-tetrahydropyrido^jS-cjpyridazin

Eine Lösung von 0,5 g 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-cJpyridazin in 15 ml absolutem Aceton, dem 4 Tropfen Eisessig zugesetzt sind, wird eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und die als Öl verbleibende ruhe Tilelverbindung mit Äther kristallisiert. Smp. der'nietverbindung: 188 bis 190° (Zersetzung).

Beispiel 52
6-Benzoyl-3-(2-butylidenhydrazino)-5,6,7,8-tetraHydropyrido[4,3-c]pyridazin

Eine Aufschlämmung von 13,5 g 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 100 ml Methyläthylketon wird während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Smp. der Titelverbindung: 191 bis 193° aus 95%igem Äthanol.

Beispiel 53
3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin

Eine Lösung von 10,1 g 3-Mercapto-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin in 75 ml Hydrazinhydrat und 50 ml Dioxän wird während 24 Stunden bei einer Badtemperatur von 110° unter Rühren erhitzt. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung scheidet sich die Titelverbindung ab und wird durch Nachwaschen mit wenig Wasser und Umkrfstallisation aus 95%igem Äthanol gereinigt. Smp. der Titelverbindung: 145 bis 148° (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Das Ausgangsrnaterial kann wie folgt erhalten werden:

59,1 g 3-Chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin und 25,2 g Thioharnstoff werden in 250 ml absolutem Äthanol 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Nach Einengen der Chloroformphase erhält man das rohe 3-Mercapto-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin, welches aus 250 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von Kohle umkristallisert wird. Smp. 167 bis 170° (Zersetzung).

Pharmakologische Vergleichsversuche

Es wurden die antihypertensiven Wirkungen einiger der o. e. Beispiele an der hypertonen Grollmann-Ratte mit der Wirkung von Hydralazin (= Vergleichssubstanz I) und Dihydralazin (= Vergleichssubstanz H) verglichen. Der Blutdruck wird mittels Manchette am Schwanz der Tiere 30,90,180,300 und 420 Minuten nach subcutaner Applikation der Substanzen gemessen.

In der nachfolgenden Tabelle I wird die antihypertensive Wirkung als EDi₀₀ in mg/kg angegeben. Als ED₁₀₀ wird diejenige Dosis bezeichnet, welche während der 7stündigen Versuchsdauer eine mittlere Blutdrucksenkung von 10 mm Hg/Stunde bewirkt.

Das Verhältnis von antihypertensiver Wirkung zu tachycarder Nebenwirkung stellt ein wesentliches Kriterium furtherapeutische Breite und die Verträglichkeit von Antihypertensiva dar. In der Tabelle II wird für einige erfindungsgemäße Verbindungen und die Vergleichssubstanz Dihydralazin das Verhältnis von blutdrucksenkender zu tachycarder Wirkung als Quotient

Wirkungsmenge Blutdrucksenkung / WmBD i \

Wirkungsmenge Herzfrequenzsteigerung \ WmHFt/

angegeben. Als Wirkungsmenge wird das Integral der Wirkungsintensität über die Zeit genommen, welches für jede Dosis berechnet wird. Je größer der Quotient, desto günstiger ist das Verhältnis. In der Tabelle ΙΠ wird für einige Verbindungen die akute Toxizität angegeben.

10 is 20 25 30 35

. 40 45 50 55 60 65

Tabelle

I. Verbindungen der Formel I, worin A = R₄OC — N

Bei spiel	Κι
19	NH2
22	NH2
32	NH7

23 NH₂ 3 NH₂

51 N = C(CH₃), CH₃

52 N = C

35

C₂H

»Ο

46 N=C(CHj)₂

15 NH₂

4 NH₂

17 NH₂

34 NH₂

9 NH₂

10 NH₂ (CH₃)₃C —
(CH₃CH₂CH₂)jCH —
CH₂=CH-CH₂-CH₂-

CH₃

Cl

Cl

P<

CH₃ CH₃
16

mg/kg s. c.

H	0,49
H	0,3
H	0,37
H	0,24
H	0,17
H	0,29

0,28

0,33 0,14

0,2
0,28

0,14 0,24

0,39 0,84

Fortsetzung

Bei- R₁ spiel

11 NH₂ 16 NH₂

6 NH₂

12 NH₂

7 NH₂

18 NH₂

CH₃O

CH₃O

CH₃

(<Q>)j^CH-^CH>-

II. Verbindungen der Formel I, worin A = (CH₂)„

Beispie! R|

NH₂ NH₂

III. Vergleichssubstanzen Hydralazin Dihydralazin

ED_:uu mg/kg s. c.

0,83 0,21

0,09 0,31 0,29

0,45

24	NH2	CjHjO	H	0,23
42	N=C(CH3)J	C2H5O	Ή	0,17
33	NH2	CjHjO	CH3	.0,11
48	N = C(CH3),	CjHjO	CH3	0,23
44	N = C(CH3J2	CHj=CH-CHjO	H	:0,21
25	NH2	/ΠΥ-CHjO	Ή	0,23

ED₁₀₀ mg/kg s. c.

0,44 0,13

1,11 1,01

17

Tabelle U

Substanz der Formel I

Beispiel

Ri

3 -NH₂

1 -NH₂

6 -NH₂

-CO-N

-(CH₂J₃-

-CH₂-CH₂-CO—N

33

-NH₂

48 -N = C(CHj)₂

Vergleichssubstanz Dihydralazin

Tabelle HI

Substanz der Formel I

C₂H₅OCO — N
C₂H₅OCO-N

H
H
H

CH₃
CH₃

Beispiel LD₅₃ tlig/kg
Maus

i.p.

NH₃

51 N = C(CHj)₂

-CO-N -CO-N

46

= C(CH₃J₂

NH,

24 NH₃

-(CH₂J₂-CO-N

42 33

N = C(CH₃J₂

NH₂ NH₂

C₂H₅OOC-N C₂H₅OOC-N

C₂H₅OOC-N

(CH₂J₃

H H H

H H H

CH₃ H

475
260
222

171
62

WmBDi WmHFi

1,17 0,79 1,23

1,37

1,16 0,50

aus Tabelle 1)

1575	370	(0,17)
	220	(0,29)
422		(0,14)

(0,09) (0,23) (0,17)

(0,11) (0,13)

Dihvdrulazin 360 (1,01)

χΙΗ

ση) (Dg)

OH

(ΠΙ) (Dm)

αν)

CH₂-COOAIk

(VII)

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Hydrazinopyridazin-Derivate der allgemeinen Formel 1,

R₆

N
N

NHR₁

worin

R₁ die Aminogruppe oder eine

—N=C -Gruppe,

R3

worin R₂ und R₃Je für einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexylidenrest bilden, bedeutet,
A -(CH₂)„-Gruppe, worin η für 2 oder 3 steht, oder eine >N-CO-R,-Gruppe bedeutet, worin R₄

a) für eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Buten-(3)-yl-gruppe, die Cyclohexylgruppe, die Phenylgruppe oder eine durch ein Fluoratom monosubstituierte oder durch ein Chlor- | atom mono- oder disubstituierte oder durch die Methylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe oder eine durch den Äthoxyrest oder Phenylrest monosubstituierte oder den Methoxyrest

30 trisubstituierte Phenylgruppe, oder die jS-Phenäthyl-, y-Phenylpropyl-, 2,2-Diphenyläthyl-,

o-Methylbenzyl oder die Naphthylgruppe steht, oder

b) für eine -OR₅-Gruppe, worin R₅ die Äthylgruppe oder die Allylgruppe oder Benzylgruppe bedeutet, steht, und

35 R₆ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, I*

if und ihre Säureadditionssalze. &

2. o-Benzoyl-S-hydrazino-S.oJ^-tetrahydropyridol'U-cl-pyridazin und dessen Säureadditionssalze. -

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze 40 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

?· I

⁴⁵ ■ 1 ν I

-NHNH₂

worin R₆ und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel Ha

(Ha)

60 '\ /X / "

worin X für Chlor, Brom, die Mercapto- oder eine SR₇-Gruppe, worin R₇ Benzyl oder niederes Alkyl bedeutet, steht, mit Hydrazin umsetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

R₆

NH-N=C

worin R₂, R₃, R₆ und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ia mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₂-CO-R₃III, in der R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt