DE2718976A1 - Neue 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
13. April 1977 PLC.253 (PC. 5776)
PFIZER CORPORATION Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama
Neue 6- (m-Aminophenyl) -2,3,5, 6-tetrahydroimidazo/"2,1 -b/
thiazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des 6-(m-Amino
phenyl) -2, 3, 5, 6-tetrahydroimidazo/^,1-b/thiazols (m-Arainotetramisole),
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel als Anthelmintika für Warmblütler.
Erfindungsgemäß werden die dl- oder racemische und die 1
Form der Verbindungen der Formel
(I)
Hai -^n^ 709846/0922
worin Hal F, Cl, Br oder I ist und die -CONH-Gruppe in der
3- oder 4-Stellung des Pyridinrings steht, sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze zur Verfügung gestellt.
Hai ist bevorzugt Cl, Br oder I.
Typische nicht-toxische Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Acetat, Lactat, Oxalat und Citrat. Die Hydrochloride sind die bevorzugten
Salze.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen die -CONH-Gruppe in 3-Stellung des Pyridinrings steht, sind bevorzugt.
Bevorzugte Einzelverbindungen sind 6-jm-tG-Chlor-nlcotinoylainino)
phenylJ-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol (dioder
1-Form) und deren Hydrochloride.
Die 1-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden am
stärksten bevorzugt.
Die Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden, z.B. auf folgenden:
(1) Die Verbindungen können durch Umsetzen der dl- oder 1-Form
von 6- (m-Aminopheny1)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
(m-Aminotetramisol) der Formel
(II)
mit einer Säure der Formel
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(Ill)
worin die -COOH-Gruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridin-'
rings steht, oder mit einem ihrer funktionell gleichwertigen Derivate als Acylierungsmittel, z.B. einem Säurehalogenid,
einem "aktivierten" Ester oder einem gemischten Anhydrid der Verbindung der Formel (III) hergestellt werden.
Die bevorzugten Säurehalogenide sind das Säurechlorid und -bromid. Sie können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt
werden, z.B. durch Umsetzen der freien Säure mit Thionylchlorid bzw. -bromid.
Der bevorzugte aktivierte Ester ist der Succinimidoester der Formel
(IV)
in der die -COO-Gruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridlnrings steht.
Dieser kann wieder nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid
in Gegenwart eines wasserabfangenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid. Ein weiterer bevorzugter aktivierter
Ester ist der Phthalimidoester.
Geeignete gemischte Anhydride entsprechen der Formel
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O O
ii ii
C-O-C-R (γ)
Hal
in der die >C = O-Gruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings
steht und R eine C1-Cg-AIlCyI- oder C.-Cß-Alkoxygruppe
ist, bevorzugt eine t-Butyl- oder i-Butoxygruppe. Sie können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch
Umsetzen der freien Säure mit dem geeigneten Alkanoylchlorid bzw. Alkylchlorformiat, z.B. Pivaloylchlorid oder i-Butylchlorformiat,
in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamln.
Racemisches dl- oder 1-m-Aminotetramisol sollte als Ausgangsmaterial
eingesetzt werden, je nachdem, ob die dl- oder 1-Form des Produkts (I) gewünscht wird. dl-m-Aminotetramisol kann unter
Anwendung der in den US-PS'en 3 673 205 und 3 463 786 beschriebenen
Methoden in die d- und 1-1 sortieren aufgespalten werden. Die 1-Formen des Produkts (I) können jedoch auch durch Aufspalten
der dl-Form in die dextro- und laevo-Antipoden erhalten
werden. Hierfür ist das in der GB-PS 1 402 689 beschriebene Verfahren möglich.
Wenngleich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzen
der Verbindung (II) mit der freien Säure (III) hergestellt werden können, wird die Verwendung der Säure in Form ihres Säurechlorids
oder des gemischten Anhydrids (V), wobei R eine C1 bis
Cg-Alkylgruppe ist, am meisten bevorzugt.
Wird die freie Säureform (II) eingesetzt, sollte die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines wasserabfangenden Mittels,
wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
Bei einem typischen Verfahren mit der Umsetzung der Verbindung (II) mit einem Säurechlorid der Verbindung (III) wird die Verbindung
(II) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wässrigem
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Methanol, gelöst, der pH mit verdünnter Salzsäure z.B. auf 5 gesenkt, das Gemisch gekühlt und das Säurechlorid zugesetzt.
Nach mehrstündigem Rühren des Reaktionsgeraischs bei Raumtemperatur
kann es mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, verdünnt und der pH mit einer Base, wie Natriumhydroxid,
auf beispielsweise 10 erhöht werden. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen,
und das gewünschte Produkt kann beim Stehen auskristallisieren oder kann durch Einengen der Lösung bis zur Trockne gewonnen
werden.
Bei einem typischen Verfahren mit der Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem gemischten Anhydrid der Verbindung
(III) kann die Verbindung (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wässrigem Methanol, gelöst, der pH auf z.B. 5 gesenkt,
die Lösung gekühlt und das gemischte Anhydrid der gekühlten Lösung zugesetzt werden. Nach mehrstündigem Rühren des Reaktionsgemischs
bei Raumtemperatur wird ein geeignetes Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, zugesetzt und der pH durch Zugabe einer
Base, wie Ätznatron, z.B. auf 10 erhöht.
Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, das z.B. mit verdünnter Salzsäure etwas (auf pH 6) angesäuert
wurde. Dieses extrahiert nicht umgesetztes Amin (II) in die wässrige Phase. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird
diese wiederholt mit verdünnter wässriger Salzsäure (pH 1) gewaschen, um das Produkt in eine wässrige Phase zu extrahieren,
wobei Verunreinigungen in der organischen Phase bleiben, die wässrigen Waschmengen werden vereinigt und beispielsweise alt Ätznatron
z.B. auf pH 10 basisch gemacht. Dann wird frisches Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, zugesetzt, um das gewünschte Produkt
in die organische Phase zu extrahieren. Nach dem Abtrennen und Trocknen kann das Produkt durch Einengen der organischen Phase
zur Trockne erhalten werden. Wenn nötig, kann das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, umkristallisiert
werden.
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- Jr-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Cyclisieren
der racemischen oder dl-Form oder der 1-Form einer Verbindung
der Formel
CH-CH
(VI)
Hai
worin die -CONH-Gruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings
steht, Hai wie für Formel (I) definiert, X Cl oder Br und Y eine Imino-Schutzgruppe, bevorzugt C1 bis C.-Alkanoyl, ist,
hergestellt werden.
Die bevorzugte Alkanoylgruppe ist Acetyl.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (VI) kann in zur herkömmlichen Weise analoger Art durchgeführt werden, z.B.
durch Erhitzen mit überschüssiger Base, die die Amidbindung nicht hydrolysiert, z.B. wässriges Kaliumcarbonat, wässriges
Triäthylamin, wässriges Pyridin oder verdünnte Ammoniaklösung. Typische Bedingungen sind 30 bis 100 0C für einige wenige Stunden.
Typischerweise ist Chloroform zusätzlich zur Base zugegen, wobei die Chloroformschicht nach der Umsetzung abgetrennt und
zur Trockne eingeengt wird, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (VI) durch Umsetzen
der entsprechenden dl- oder 1-Verbindungen, in denen X
OH oder C1 bis C.-Alkanoyloxy ist, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel,
z.B. Thionylchlorid oder -bromid hergestellt. Die 1-Formen der entsprechenden Verbindungen, bei denen X OH
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oder C1 bis C.-Alkanoyloxy ist, können durch Aufspalten der dl-Form
nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Wird die dl-Form der Verbindung (VI) verwendet.und die l-Form des Endprodukts
gewünscht, kann die Aufspaltung nach der Herstellung der letzteren durchgeführt werden. Es ist nicht wesentlich, das
halogenierte Produkt (VI) zu isolieren, dies kann in situ durch Reaktion mit der Base zum gewünschten Produkt cyclisiert werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) werden oft in Form ihrer Hydrochloride
oder Hydrobromide erhalten und cyclisiert.
Die Verbindungen der Formel VI können nach zu bekannten analogen Methoden hergestellt werden, wie folgt:
COQL
N0„
COCH Br
tut
Ac2O
S
i. Reduktion (Zn/HCl) I /= N.COCII, „
i. Reduktion (Zn/HCl) I /= N.COCII, „
• ^—elco
^ N f
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- #■-
M
/— s
Hal
Thionyl-chlorid oder -bromid.
(X = Cl oder Br)
(Verbindungen der Formel (VI), bei denen Y eine C2-bis C,-Alkanoyl-
oder eine andere Imino-Schutzgruppe ist, können analog hergestellt werden).
Die nicht-toxischen Säureadditionssalze gemäß der Erfindung können aus der entsprechenden freien Base nach herkömmlichen
Verfahren hergestellt werden. Die Hydrochloride z.B. können durch Mischen einer Lösung der freien Base in einem geeigneten
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Lösungsmittel, z.B. Äthanol, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, hergestellt werden. Das Hydrochlorid kann im allgemeinen als Niederschlag
beim Einengen der anfallenden Lösung erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht
werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem nichttoxischen Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht, das bzw.
der im Hinblick auf den beabsichtigten Anwendungsweg gewählt wird. Beispielsweise können sie Tieren oral als wässrige Lösungen
oder im Gemisch mit einem Tierfuttermittel oder einem
Tierfutter-Zusatz verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung, die bevorzugt subkutan oder intramuskulär erfolgt,
kann der Träger wässrig sein, wie z.B. Wasser oder isotonische Salzlösung, oder nicht-wässrig, wie z.B. Polyäthylenglykol.
Parenterale Verabreichung einer wässrigen Lösung ist bevorzugt, und solche Lösungen enthalten typischerweise 1 bis 10 Gewichtsprozent
der aktiven Verbindung. Die Verbindungen sind auch bei dermaler Verabreichung aktiv, wobei die aktive Verbindung durch
die Haut des Tieres absorbiert wird.
Auch beim Menschen kann die Verabreichung oral oder parenteral erfolgen, nämlich als Tablette oder Kapsel oder durch Injektion.
Die Tabletten oder Kapseln oder injizierbaren Zusammenstellungen können wieder herkömmliche Verdünnungsmittel oder Träger zusätzlich
zum aktiven Bestandteil enthalten.
Geeignete Dosierungsmengen für menschliche und nicht-menschliche Anwendung sind 1 bis 50 mg des aktiven Bestandteils pro Kg
Körpergewicht des Tieres.
So können z.B. Tabletten oder Kapseln 50 bis 500 mg der aktiven Verbindung enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gegen Nematoden
wirksam, die in dePn%äaen. und-Kingeweiden von Schafen und
/Uaoίο/ΌοδΔ
Rindern auftreten.
So bietet die Erfindung ein anthelmintisches Mittel, das eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder deren nichttoxisches Säureadditionssalz sowie ein nicht-toxisches Verdünnungsmittel
oder Träger enthält.
Mit dem erfindungsgemäßen Mittel können somit in infizierten
Tieren, aber auch beim Menschen, Würmer abgetötet werden, wobei dem Tier eine anthelmintische Menge einer Verbindung der
Formel (I), ein nicht-toxisches Säureadditionssalz von dieser oder ein wie oben definiertes anthelmintisches Mittel verabreicht
wird.
Die folgenden Beispiele, in denen alle Temperaturen in C angegeben
sind, veranschaulichen die Erfindung:
A. 6-Chlornicotinoy!chlorid
67 g 6-Chlornicotinsäure wurden mit 130 ml Thionylchlorid behandelt,
und das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen zur Trockne wurden 60 ml Petroläther
(60 bis 80 °) zugesetzt und die Lösung wieder zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Petroläther (60 bis 80°)
aufgenommen und die Lösung filtriert. Teilweises Einengen des Filtrats und anschließendes Kühlen ergab das gewünschte Produkt,
ö-Chlornicotinoylchlorid, als weißen Niederschlag, Schmelzpunkt
45 bis 47 ° (73 g). Das Produkt wurde IR-spektroskopisch charakterisiert
und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung direkt eingesetzt.
B. dl-6-{m-(6-Chlornicotinoylamino)phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
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- vr-
42 g dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/"2,1-b/
thiazol (dl-m-Aminotetramisol) wurden unter Rühren in wässrigem
Methanol (200 ml Methanol/50 ml Wasser) gelöst/ und der pH wurde mit 2 η Salzsäure auf 5 eingestellt. Das Gemisch wurde dann
in einem Eis/Wassergemisch gekühlt, und 67 g des (oben unter A hergestellten) ö-Chlornicotinoylchlorids wurden zugesetzt. Das
erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Das Gemisch wurde dann mit etwa 500 ml Methylenchlorid verdünnt und der pH mit 1 η Natriumhydroxid auf 10 eingestellt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über Nacht stehengelassen, worauf 52,6 g des gewünschten
Produkts, dl-6-/m-(6-Chlornicotinoylamino)phenyl}-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol, Schmelzpunkt 135 bis
138 , auskristallisierten. Das Produkt wurde abfiltriert. Einengen des Filtrats führte zu einer weiteren Ausbeute von 6,8 g
des Produkts.
Analyse:
gef., %: ber.,. für
C 54,75; H 4,18; N 15,04 % : C 55,51; H 4,35; N 15,24
C. Monohydrochlorid des dl-6-{m-(6-Chlornicotinoylamino)phenyl}
-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,11-b/thiazols
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58,4 g des Produkts des Abschnitts B wurden unter Erwärmen teilweise in 800 ml Äthanol gelöst. 6 g Chlorwasserstoffgas
in 3OO ml Äthanol wurden dann zugesetzt, und es wurde vollständige Lösung erzielt. Einengen des Gemische auf ein kleineres
Volumen führte zu Kristallen, die It. NMR-Analyse (DMSOdg) 1 Mol Äthanol enthielten. Zur Entfernung des Äthanols
wurden die Kristalle in einem Vakuumofen bei 90 ° 3 Tage getrocknet, was zum gewünschten Produkt führte, dem Monohydrochlorid
des dl-6-[m-(6-Chlornicotinoylamino)phenyl -2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazols
(52,3 g), Schmelzpunkt 230 bis 235 °.
Analyse;
gef., %: C 50,35; H 4,16; N 13,40
Cl 8,51 ber. für C17H15N4ClOS · HCl · \ H2O, %:
C 50,50; H 3,96; N 13,86;
Cl 8,79
Die folgenden dl-Imidazo/2,1-b/thiazol-Derivate wurden nach ähnlichen
Methoden wie in Beispiel 1, ausgehend von der geeigneten Halogenpyridincarbonsäure und Thionylchlorid, hergestellt:
Hai
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Bei- Hal -CCNH- isolierte Schmp.
spiel Stellung Form ( C)
am Pyridin-
ring
Analyse, %
(in Klammern berechnet) CHN
Chlor 4-Stellung freie Base, 188-
?H2
56,22 4,O3
(56,19 4,27
(56,19 4,27
15,05 14,43)
Chlor 4-Stellung Monohydro- 248-
chlorid, 249°
^H2O
50,90 4,09 13,96 (5O,5O 3,96 13,86)
Fluor 3-Stellung freie Base, 115-
2H2O 120°
53,85
(53,96
(53,96
4,33
5,02
5,02
13,88 14,80)
MG It. Massenspektrum 342
Fluor 4-Stellung freie Base, 158-
1H2O 159°
56,49 4,28 15,43
(56,66 4,72 15,55)
A. 6-Bromnicotinsäure
18 g Phosphorpentabromid wurden vorsichtig zu 4,17 g 6-Hydroxynicotinsäure
gegeben und das erhaltene Gemisch unter Rühren etwa 15 min bei 70 bis 80 ° und dann 1 h auf 120 0C erhitzt.
Beim Erhitzen erstarrte die zunächst erhaltene dunkelrote Flüssigkeit zu einer gelben Masse. Nach dem Abkühlen wurde
die Masse in Eiswasser gegeben, und der erhaltene weiße Niederschlag von 6-Bromnicotinsäure wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert (Ausbeute 4 g, Schmelzpunkt 190 bis 195 °). Die Verbindung wurde
direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
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B. 6-Bramnicotinsäure-anhydrid mit Pivalinsäure
2,02 g 6-Bromnicotinsäure (hergestellt wie in Abschnitt A)
wurden in 5O ml trockenem Äther, der 1 g Triethylamin enthielt,
gerührt. 1,2 g Pivaloylchlorid wurden in 1O ml trockenem Äther
gelöst und über 15 min der Nicotinsäurelösung zugetropft, die gerührt und auf 0 ° gehalten wurde. Die anfallende weiße Suspension
wurde weitere 30 min bei 0 und dann 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Triäthylamin-Hydrochlorid-Niederschlag
wurdeabfilfcriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über ■
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt,
um 2,8 g des gewünschten Produkts, das Anhydrid von 6-Bromnicotinsäure
mit Pivalinsäüre, als weißen Peststoff zu ergeben. Das Anhydrid wurde IR-spektroskopisch charakterisiert
und ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
- ft
C. dl-6-{m-(6-Bromnicotinoylamino)phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
NH,
Il
— Ο— C-C(ClL
1,76 g des in Abschnitt B hergestellten Anhydrids wurden einer Lösung von 880 mg dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimid-
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J»
azo/2,1-b/thiazol in (O bis 10 °) kaltem wässrigem Methanol
(16 ml Methanol/4 ml H2O) zugesetzt, wobei der pH der Methanollösung
vor der Zugabe des Anhydrids mit verdünnter Salzsäure auf 5 eingestellt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h bei
Raumtemperatur gerührt. 50 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser wurden dann zugesetzt und der pH mit 2 η Natriumhydroxid auf
1O eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit durch verdünnte Salzsäure auf pH 6 eingestelltem Wasser zum
Extrahieren nicht-umgesetzten Amins in die wässrige Phase gewaschen, abgetrennt und wiederholt mit verdünnter wässriger
Salzsäure von pH 1 gewaschen, um weitere Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrigen Phasen der wiederholten Waschungen
mit der Salzsäure von pH 1 wurden vereinigt, mit 2 η Natriumhydroxid auf pH 10 basisch gemacht und mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach dem Abtrennen wurde die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel durch Einengen entfernt, um
einen weißen Feststoff, dl-6-{m-(6-Bromnicotinoylamino)phenyl
-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol, zu ergeben, der aus
Aceton umkristallisiert wurde.
Die Produktausbeute betrug 204 mg, Schmelzpunkt 149 bis 153 °, MG It. Massenspektrum 403.
Analyse:
gef., %:
berechnet für C17H15N4OSBr, %:
C 50,96; H 4,30; N 12,81 C 5O,62; H 3,72; N 13,89
Die folgenden dl-Imidazo/2,1-b/thiazol-Derivate wurden nach
Methoden ähnlich Beispiel 6, Abschnitt C, hergestellt, ausgehend von dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/
thiazol und dem Anhydrid der geeigneten Halogenpyridincarbonsäure mit Pivalinsäure:
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ι*
Bei- Hal -GONH-Stellung isolierte Schmp. Analyse, %
spiel "am Pyridinring Form (0) (in Klammern berechnet)
| I | 3-Stellung | freie | Base, | 200- 205° |
C | H | N | |
| 7 | Br | 4-Stellung | freie | Base, | 190- 191° |
45,72 (45,33 |
3,58 3,73 |
12,28 12,44) |
| 8 | I | 4-Stellung | freie 1H2O |
Base, | 202- 204° |
50,67 (50,62 |
3,70 3,72 |
13,92 13,90) |
| 9 | 44,37 (43,58 |
3,48 3,63 |
12,16 11,96) |
|||||
A. l-6~/m-(6-Chlornicotinoylamino)phenyl}-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol
-
3,Og 1-m-Aminotetramisol wurden in einem (40 ml) Methanol/
(10 ml)Wasser-Gemisch gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 gebracht. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0 ° gerührt, und
dann wurden 4,8 g ö-Chlornicotinoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur (25 °) über Nacht gerührt, mit 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und abgetrennt. Die wässrige
Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organi-
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sehen Schichten wurden vereinigt und mit kleinen Mengen verdünnter
Salzsäure neutral gewaschen. Die organische Lösung wurde dann auf ein kleineres Volumen eingeengt, bis das gewünschte
Produkt (3,9 g) auskristallisierte. Es wurde dünnschichtchromatographisch
charakterisiert und hatte einen Rf-Wert, der mit dem des Produkts des Beispiels 1 identisch war.
B. Hydrochlorid des 1-6-im-(6-Chlornicotinoylamino)phenyl}-2,
3,5,o-tetrahydroimidazo/2,1 -b/thiazols
3,9 g der in Abschnitt A hergestellten freien Base wurden teilweise
in heißem Äthanol gelöst, und dann wurde ein geringer Überschuß an äthanolischem Chlorwasserstoff zu völligem Lösen
zugesetzt, worauf zur Trockne eingeengt wurde. Äther und eine kleine Menge Äthanol wurden dann zugesetzt, und das erhaltene
Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde dann abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die
Produktausbeute betrug 4,3 g. Schmelzpunkt 220 bis 225 ° (Z),
= -110,6° (c = 0,5 g/100 ml Methanol). Analyse:
gef., %: C 51,49; H 4,01; N 14,27; Cl~8,85
berechnet für C17H15N4ClOS-HCl^: C 51,65; H 4,05; N 14,18; Cl~8,99
709846/0922
Claims (14)
- PATENTANSPRÜCHEin der Hal F, Cl, Br oder I ist und die -CONH-Gruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings steht, und deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die -CONH-Gruppein 3-Stellung des Pyridinrings steht.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in Form eines Hydrochlorids, Hydrobromids, Hydrojodids, Nitrats, Sulfats, Acetats, Lactats, Oxalats oder Citrats.
- 4. 1- oder dl-6-(m-(6-Chlornicotinoylamino)phenyl]-2,3, 5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol und deren Hydrochloride.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dl- oder 1-m-Aminotetramisol mit einer Säure der FormelHai(Ill)70984G/0922ORIGINAL INSPECTEDin der Hal der Definition des Anspruchs 1 entspricht und die -COOH-Gruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings steht, oder mit deren funktionell gleichwertigem Derivat als Acylierungsmittel umgesetzt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelles Derivat ein Säurehalogenid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (III) verwendet wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurehalogenid ein Säurechlorid oder -bromid eingesetzt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als aktivierter Ester der Succinimido- oder Phthalimide— ester der Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als gemischtes Anhydrid ein solches der Formelο 0M IlC-O-C-R(V)Haiin der Hai der Definition des Anspruchs 1 entspricht, die-COO-Gruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings steht und R eine C1- bis Cg-Alkyl- oder C..- bis Cß-Alkoxygruppe ist, eingesetzt wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid, bei dem R eine t-Butyl- oder i-Butoxygruppe ist, eingesetzt wird.709846/0922
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die dioder 1-Form einerVerbindung der Formel// ^)-CH-CIl — N 1 (VI)Hai'
in der Hai der Definition des Anspruchs 1 entspricht, die -CONH-Gruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridinrings steht, X Chlor oder Brom und Y eine Iminoschutzgruppe ist, cyclisiert wird. - 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, bei der Y eine C. bis C.-Alkanoylgruppe ist, cyclisiert wird.
- 13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
- 14. Mittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder deren nicht-toxisches Säureadditionssalz zusammen mit einem nicht-toxischen Verdünnungsmittel oder Träger als Anthelmintikum.709846/0922
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