DE3213027A1

DE3213027A1 - 2,3-disubstituiertes 5,6-dihydroimidazo (2,1-b) thiazol, dessen salze, verfahren zu dessen bzw. deren herstellung und dieses bzw. diese enthaltendes entzuendungshemmendes mittel

Info

Publication number: DE3213027A1
Application number: DE19823213027
Authority: DE
Inventors: Katsuo Urawa Saitama Anma; Isao Shimizu Shizuoka Chiyomaru; Kazuo Saitama Nishio; Hiroshi Ohno; Noriyasu Shizuoka Takayanagi; Kazuko Yamamoto
Original assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd; Toyo Jozo KK
Current assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd; Toyo Jozo KK
Priority date: 1981-04-10
Filing date: 1982-04-03
Publication date: 1983-01-27
Also published as: FR2503713B1; GB2099419A; FR2503713A1; US4629793A; JPS57169490A; IT8220644A0; CA1175842A; GB2099419B; CH648319A5; ES511329A0; ES8307826A1; NL8201525A; US4556669A; IT1190764B

Description

2,3-Disubstituiertes 5,6-Dihydroimidazo [_ 2,l-b_/ thiazol, dessen Salze, Verfahren zu dessen bzw. deren Herstellung und dieses bzw. diese enthaltendes entzündungshemmendes

Mittel

Die Erfindung betrifft neue Imidazothiazol-Deflvate, deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende enzündungshemmende pharmazeutische Zubereitungen. Eine besonders vorteilhafte erfindungsgemäße Verbindung ist das 2,3-disubstituierte 5,6-Dihydroimidazo /~2,l-b_7 thiazol und

dessen Salze, dessen bzw. deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Mittel.

Als Antirheumatika und Mittel mit Wirkung bei Schwellungs zuständen ist Levamisol bekannt, eine Verbindung mit einem Imidazothiazolring der Formel

Weitere bekannte Mittel, die die gleiche pharmakologische Wirkung wie Levamizol aufweisen, sind das Imidazo /""2,l-b_7 thiazol-Derivat der Formel

CH₃

OOOCH₃

(Tetrahedron, 31 (7), 725-731 (1975)) und das Imidazo £~2,l-b_~7 thiazol-Derivat der Formel

^Nnf^Rl

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R, eine Methyl-, Phenyl-Gruppe oder eine Chlor-substituierte Phenylgruppe, ein Bromatom oder eine Nitrogruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeuten (Australian J.Chem., 26 (2), 435-456 (1973)).

Es wurde auch schon über entzündungshemmende Wirksamkeit besitzende 5,6-Dihydroimidazo /~~2,l-b_7 thiazol-Derivate der Formel

berichtet, worin R- und R„ je unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Monofluorphenyl-, Trifluorphenyl- oder Trimethylphenyl-Gruppe bedeuten (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung Nr. 52-106893, US-PS 4,224,334). Allerdings zeigt eine wirksame Dosis dieser Derivate bei peroraler Verabreichung gegen Carragenin-Ödem, die 200 mg/kg ausmacht, eine äußerst schwache entzündungshemmende Wirkung.

Es wurde nun gefunden, daß Imidazo /~2,l-b_7 thiazol-Derivate mit speziellen Substituenten im Vergleich mit Levamisol eine erheblich niedrigere Toxozität besitzen, Anti-Carragenin-Ödem-Wirksamkeit aufweisen und sich als entzündungshemmende Mittel und Immuno-Modulator verwenden lassen.

Gegenstand der Erfindung sind 2,3-disubstituierte 5,6-Dihydroimidazo /~*2,l-b 7 thiazol-Verbindungen der Formel

CH 3

rTl

Ri

deren Rest R die Gruppe j7i\y

Λ $

bedeutet, in der R., R₂ und R-,die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R, und R, je für ein Wasserstoff-, Chlor- und/oder Bromatom und/oder eine niedrige Alkoxygruppe und/oder eine Naphthylgruppe stehen, wenn R. eine niedrige Alkylgruppe ist, sowie die Salze der Verbindungen der Formel (I).

Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmenden Eigenschaften, die eine Verbindung der zuvor genannten Art der Formel (I)
und übliche Träger- und Zusatzstoffe enthalten.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der zuvor angegebenen Formel (I).

Beispiele für Salze erfindungsgemäßer Verbindungen sind Hydrochlorid, Sulfat, Carbonat, Nitrat, Bromid, Phosphat, SuIfonat, Acetat, Oxalat, Tartrat, Cltrat, Malat,
Glutamat, das Salz der Asparaginsäure und Salze sonstiger bekannter organischer Säuren.

Beispiele für erfindungsgemäße neue Imidazo /~*2,l-b_7
thiazol-Derivate und Salze solcher Verbindungen sind
in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

CH₃

CONHR

Verbin- ^: dung No.	R	-O	Schinp. (*c)	Eigenschaften
I	-O-HCA	20 4-205	weisse pulver artige ■ Kristalle
2	-5	252-256	n
,3		2 I 2-213	H
: 4	-Q-Ci	261-264	Il
5	-^^-Cjt -HCi	261-263	Il
6	Cl .-& ^Ci	2 73-2 7 5	It
7 !	2 I 7 — 21 9	N

Verbin dung No.	R	Cl Cl	■IC/	252-25	4	Eigenschaften
β·;	-O-CH3		>250		weisse pulverartige Kristalle
9	Cl	•HCi	>250		weisse prismatische Kristalle
IO	C2H5	'HCX	239-24	9	H
Il	Cl -ύ	-HC*	>250		weisse prismatische Kristalle
- CVI	CH3	•HCÄ	>250		H
13	-O~^0C2	H₅ •HCi,	246-25	O	m
14	C£	•HO£	>250		n
15			>250		m
16				weisse schuppige Kristalle

Verbin dung No.	R	Schnp.₍._c)	Eigenschaften
17	Cl ^ 'HCJl	> 2 5 O -	weisse prismatische Kristalle
ι¹⁸	Cl CX -HCX	>250	fahl gelb liche, prisma tische Kristalle
19..	Cl *Cl 'HCl*	>250	N
20	Cl CX-HCA	>250	weisse pulverartige Kristalle
^:2I	CH₃O -0-0CH₃	254-256
22	CH₃O -Q -HCX Cl	>250 '	weisse pulverartige Kristalle
23	\J -HC^	>250	M
24	-O-CH3	>250	Il

verbin-	R	Cl	Schmp.^(#c>	Eigenschaften
25	C2H5 -Ö	240-242	weisse pulverartige Kristalle
26		178 — 180	weisse prismatische Kristalle
27 .	CH3	184 — 187	weisse pulverartige Kristalle
CO-. CVJ	-Q-0C2H5	234-235	fahl gelb liche, pulver artige Kristalle
29		220-225	weisse aulverartige (ristalle
30	>250	fahl gelb lich» , pulver artige Kristalle

λλ

Verbin- *^dw§.*	R	Schntp. **^c'	E i ge ns chafte η
31		>250.	weisse pulverartige Kristalle
32 :	CJt *-Q-Cl*	230	fahl gelb liche pulver artige Kristalle
33	Cl ■0 Cl	>250	weisse pulverartige Kristalle
34	Cl Cl	249-251	n
35	Cl ei	21 8-220
36	CH₃O -O"^0CH3 Cl	254-256	M
37	CH₃O CX	>250	N
38	"8	122 -129	• n

- ιό -

Ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer 2,3-disubstituierter 5,6-Dihydroimidazo /"^,l-b^/ thiazol-Verbindungen oder deren Salze geht aus von einem Amid der Formel

0 C£

Il I ' (id

CH3-C-CHC0NH-R

deren Rest R dieselbe Bedeutung hat wie der Rest R in der Formel (I). Man setzt dieses Amid in äguimolarem Verhält" nis mit Ν,Ν'-Ethylenthioharnstoff der Formel

CH2-NH_V

CH2-NH'

um und erhält eine Verbindung der Formel

XH3 'I

(D

worin R die zuvor 'angegebene Bedeutung hat.

Ein Reaktionsschema der genannten Reaktion läßt sich wie folgt illustrieren:

0 a ■

Il I CH2-NH.

CH₃-C-CHCONHR + I ^Χς_β$

CH2-NH^/ (H)

-H₂O I j' f U¹) '

XONHR

C-N / ,AA

HCi

- li -

Als Lösungsmittel können bei der zuvor beschriebenen Reaktion beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dirnethylsulfoxid, Acetonitril, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Wasser benutzt werden.

Man arbeitet vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von -5°C bis 100 C, vorzugsweise bei 20 bis 80°C. Die Reaktionszeit beträgt zweckmäßig 1 bis 6 Stunden. Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich unter diesen Bedingungen in hoher Ausbeute und Reinheit gewinnen.

Es läßt sjLch daraus die freie Base der Verbindung (I) durch Behandlung des Hydrochlorids (I¹) mit einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder einer organischen Base wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin herstellen. ,Man kann ein von Hydrochlorid verschiedenes Salz der Verbindung (I) gewinnen dadurch, daß man das zuvor angegebene Hydrochlorid (I¹) oder die freie Base mit einer entsprechenden Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, Kohlensäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure behandelt.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderliche Ausgangssubstanz der Formel

0 .Cl Il I CH₃-C-CHCONHR

- 12 -

läßt sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen (Chem. Abstracts, 19, 43 (1935), ibid. 74, 42102t (1970)

0 ,	•	0 Cl
Il	SO₂Cl₂ —	Hl
CH₃C-CH₂CONHR +	CH₃C-CHCONHR

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verb-indung (I) lassen sich wie folgt veranschaulichen:

(1) Anti-Carragenin-Ödem-Wirksamkeit: (Experimentelle Methode)

5 bis 6 Wochen alten männlichen Wister Ratten, fünf in einer Gruppe, wurde subkutan in die Sohle des Hinterfußes 1% Lambda Carragenin (0,05 ml) verabreicht und es wurde in gleichmäßigen Zeitabständen das Anschwellen des Fußes gemes-sen. Die zu prüfende Verbindung wurde in 0,3% CMC suspendiert und eine Stunde vor der Carragenin-Injektion oral verabreicht.. 0,3% CMC alleine wurde als Kontroll-Versuch verabreicht. Die geringste wirksame Dosis wurde bestimmt anhand der niedrigsten Dosierungsmenge, die 3 Stunden nach Carragenin-Injektion eine signifikante Inhibierung des Ödems zeigte.

(Ergebnis der Experimente)

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zu ersehen.

- 13 -

\b

Verbind. No.	gerinste wirksame Do ing/kg, ρ·ο. sis	Verbind« . NO.	gerinste wirksame mgAg» p.oPosis
1	100	14	" 50
2	50	15	<25
4	<25	16	50
5	50	19	100
6	<25	21	100
7	100	22	100
10	50	30	<25
11	50	32	50
13	50

Im Vergleich mit; Levamisol haben erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) eine 10 bis 40 mal niedrigere akute Toxizität bei Mäusen, wenn sie oral verabreicht werden.
Sie zeigen starke Anti-Carragenin-Ödem-Wirkungen. Die
Verbindungen der Formel (I) zeigen auch eine starke Wirkung bei chronischen Entzündungen, wie Adjuvans-Arthritis bei Ratten, wenn sie peroral verabreicht werden, und sie hab-en eine starke schmerzstillende Wirkung, was mittels der Essigsäure-Methode (acetic acid stretching method) an Mäusen bei peroraler Verabreichung geprüft wurde. Wirkungen, die zu Läsion an der Magenschleimhaut führen, sind dagegen extrem schwach. Allgemein wird durch ein Immuno-Suppressivum, wie Levamisol, basische nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, steroidale entzündungshemmende Mittel, Azathioprin und Cyclophosphamid sowie spezifische

- 14 -

antirheumatische Mittel, wie D-Penicillamin und Goldnatriumthiomalat die Wärme-Denaturierung von Rinderserum-Albumin nicht inhibiert bzw. die Denaturierung des Proteins durch Hitze eher stimuliert. Demgegenüber unterdrückt eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), die die gleiche Grundeigenschaft hat wie die säuren nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel, die Hitze-Denaturierung von Rinderserum-Albumin.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) haben auch unterdrückende Wirkung gegen verzögerte Art der Fußballen-Reaktion in Relation zu dem zellularen Immunmechanismus bei Mäusen, sie haben Immuno-Modulator-Aktivität und AntiTumor-Aktivität.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können als entzündungshemmendes Mittel oral in Form von Tabletten, Pulver, Kapseln oder Körnchen verabreicht werden. Dabei können sie mit üblichen Arzneimittelträgern, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Maisstärke, Kartoffelstärke, Zucker, Laktose, Talkum und Magnesiumstearat gemischt zubereitet werden. Die Zubereitung kann auch eine flüssige Zubereitung, wie beispielsweise eine ölige Suspension, eine Lösung oder ein Sirup sein. Man kann die Mittel parenteral verabreichen, beispielsweise in Form von injizierbaren Zubereitungen.

Beispiel 1

2-(3,4-Dichlorphenylcarbamoyl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo /~~2,l-b_7 thiazolhydrochlorid (Verbindung 15 aus Tabelle 1): Diese Verbindung 15 aus Tabelle 1 wurde nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert:

- 15 -

O Cl GH2-NH

CH₃-C-CH-CO-NH-Q-CÄ + J C-S

I CH2-NH'

Cl.

Acetochloracetat-S^-dichlor- N,N'-Ethylen-

anilid .thioharnstoff

Cl

CONH Verbindung 15., aus Tabelle 1

Acetochloracetat-S^-dichloranilid (14,0 g, 0,05 M) und N-N'-Ethylenthioharnstoff (5,7 g, 0,056 M), gelöst in Methylethylketon (200 ml) wurden 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nachdem sich zunächst eine pastenartige Substanz gebildet hatte, wurde beobachtet, wie ein Niederschlag sich bildete. Der Niederschlag wurde noch warm abfiltriert. Das Piltrat wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet, und es wurde die Verbindung 15 aus Tabelle erhalten. (16,5 g, Ausbeute: 90,7%). Schmp.: >25O°C, weisse Prismen.

Diese Verbindung 15 aus Tabelle 1 zeigte analgetische Wirkung (geprüft nach der Essigsäure-Methode) bei einer Dosis von 25 mg/kg, oral an Mäuse verabreicht, und mit einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg ließ sich bei Ratten die Adjuvans-Arthritis inhibieren, wenn das Präparat oral verabreicht wurde. Akute Toxizität (Mäuse, p.o.): >4000 mg/kg.

- 16 -

Beispiel 2

2-Phenylcarbamoyl-3-methyl-5,6-dihydroimidazo /~"2,l-bJ7

thiazolhydrochlorid (Verbindung 2 aus Tabelle 1):

Acetochloraoetatanilid (10,5 g, 0,05 M) und N-N'-Ethylenthioharnstoff (6,0 g, 0,06 M), gelöst in Aceton (180 ml), wurden 6 Stunden lang unter Rückfluß stark gerührt. Im Verlauf der Reaktion bildete sich eine gummiartige Substanz, und nach wenigen Minuten bildete sich eine weisse Ausfällung aus. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die Ausfällung wurde bei 30°C abfiltriert. Die Verbindung 2 aus Tabelle 1 wurde in Form von weissen pulverartigen Kristallenerhalten. (12,3 g, Ausbeute: 83,1%). Schmp.: 252 bis 256°C.

Beispiel 3

2-(2-Chlorphenylcarbamoyl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo /"~2,l-b_7 thiazolhydrochlorid (Verbindung 4 aus Tabelle 1):

Acetochloracetat-2-chloranilid (12,3 g, 0,05 M) und *N,N'-Ethylenthioharnstoff (6,2 g, 0,062 M) wurden 4 Stunden lang in Benzol (250 ml) am Rückfluß behandelt. Die' Ausfällung wurde' noch heiß abfiltriert, und es wurde die Verbindung 4 aus Tab-elle 1 in Form von weissen pulverartigen Kristallen erhalten. (14,1 g, Ausbeute: 85,4%). Schmp.: 261 bis 264°C.

Beispiel 4

Nach dem folgenden Reaktionsschema wurden die Verbindungen 6 und 8 bis 23 aus Tabelle 1 gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert

- 17 -

- Vf'

O "· CH2-NH_V

II ι \

CH3-C-CH-CONH-R + I £»$

CA CH2-NH^/

Hi] [ml

ΌΗ3

(D

In der vorstehenden Reaktion wurden die Reagentien (II) und (III) und die Lösungsmittel in den inder nachstehenden Tabelle 2 angegebenen Mengen eingesetzt. Die bei der Reaktion benutzten Temperaturen sowie die Reaktionszeiten und die erzielten Ausbeuten sind ebenfalls in der Tabelle 2 angegeben. Die Schmelzpunkte und die Eigenschaften der hergestellten Verbindungen sind aus Tabelle 1 ersichtlich.

Beispiel 5

2-Phenylcarbamoyl-3-methyl-5,6-dihydroimidazo /~2»*■-&_7 thiazol (Verbindung 1 aus Tabelle 1):

Diese Verbindung wurde gemäß folgendem Reaktionsschema

aus der Verbindung 2 gemäß Tabelle 1 hergestellt

,CH3

Triethylamin

_M ^CH₃

•N rf

Verbindung 2 aus Tabelle 1

Verbindung 1 aus Tabelle

- 18 -

Ausgangs,-

Ausgangs- _ίΙΣΪ, substanz

Reaktionsbedingungen

substans Ver- tu

Ausbeute

6.2 (0.062) 6.6 (0.0S5) 6.0 (0.060)

DMP (150)
HEK (200)
Dioxan (150)

13.2 g (80.4%) 13.S g (74.3%) 14.1 g (91.0%/

5.9 (0.058)

Aceton. (250)

15.S g (90.0%)

5.6 (0.053) 6.2 ((K 052)

Xylet (250)

MEK (200)

15.1 g (93.4%) 14.0 g (84.8%)

6.0 {Ο.ΟδΟ)

15.0 g (fi7.n)

-C₆H₄-OC₂H₅(4}

5.3 (0.0S2)

Toluol (250)
ISiSO (ISO)
DMSO (150)
DMP C15Q)
SEK (300)
HBK (30Ql

13.3 g (78.3%)

15.3 g (82.0%)

15.7 9 (86.3%)

13.β g (84.1%)

16.« g (82.6%)

16.7 g (84.2%)

6.0 10.060)

6.4 (0.063)

7.1 CO.070)

17.8 g (71.6%)

16.5 g (92.0%)

Triethylamin wurde zu der Verbindung 2 aus Tabelle 1 (8,0 g, O,o27 M), gelöst in Wasser (200 ml) hinzugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde auf einen alkalischen Wert eingestellt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und es wurde die Verbindung 1 aus Tabelle 1 gewonnen. (7,0 g, Ausbeute: 100%)
Schmp.: 204 bis 205⁰C, weisse pulverartige Kristalle.

Beispiel 6

2-(2-Chlorphenylcarbamoyl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo

/~"2,l-b_7 thiazol (Verbindung 3 aus Tabelle 1):

2-(2-Chlorphenylcarbamoyl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo /~2,l-b_7 thiazolhydrochlorid (Verbindung 4 aus Tabelle 1) (8,2 g, 0,025 M) wurde in Wasser (250 ml) gelöst; die nicht gelösten Bestandteile wurden abfiltriert. Zu der Lös-ung wurde unter Rühren 5%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis der pH-Wert auf einen alkalischen Wert .( pH 9-11 ) gestiegen war. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet, und die Verbindung 3 aus Tabelle 1 wurde in Form von weissen pulverartigen Kristallen erhalten. (7,2 g, Ausbeute: 98,2%). Schmp.: 212 bis 213°C. ' '

Beispiel 7

2-(2,5-Dichlorphenylcarbamoyl)-3-methy1-5,6-dihydroimidazo

/~2,l-b_7 thiazol (Verbindung 7 aus Tabelle 1) :

Zu 2-(2,5-Dichlorphenylcarbamoyl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo /~2,l-b_7 thiazohydrochlorld (Verbindung 8 aus Tabelle 1) (9,1 g, 0,025 M), gelöst in Wasser (3OO ml), wurde eine geringe Menge an Aktivkohle zugegeben, es wurde 10 Minuten lang gerührt und abfiltriert. Zu dem Flltrat wurde unter Rühren Pyridln zugegeben, bis sich in der Lösung ein alkalischer pH-Wert eingestellt hatte. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, vollständig mit Wasser ge-

- 20 -

- 26 -

waschen, getrocknet, und die Verbindung 7 aus Tabelle 1 wurde in F„rm von weissen pulverartigen Kristallen gewonnen. (8,7 g, Ausbeute: 95,6%). Schmp.: 217 bis 219°C.

Beispiel 8

Die Verbindungen 5 und 24 bis 38 aus Tabelle 1 wurden wie in Beispiel 4 beschrieben synthetisiert. Die Menge der Ausgangssubstanzen (Verbindungen 6 und 9 bis 23 der Tabelle 1) (0,025 M), die Menge an eingesetztem Wasser, die Art der Base, die zur Neutralisation benutzt wurde und die Ausbeute an Produkt sind in der Tabelle 3 zusammengestellt. Die Schmelzpunkte und sonstigen Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 9
Tabletten (1000 Tab.)

Verbindung 15 aus Tabelle 1 25 g

J.P. D-Mannitol - 91 g

" Maisstärke 53 g

" CMC 3 200 mg

¹¹ ■ Magnesiumstearat -Ig

Diese Bestandteile wurden in einem V-förmigen Mischer homogen vermischt. Das Gemisch wurde mittels Trockengranulation zu Granulatkörnchen vonjstwa 20 Mesh Größe granuliert. Tabletten (1000 Tabletten, Durchmesser 8,0 mm, Dicke 2,6 mm, Gewicht 170 mg) wurden durch direkte Tablettierung unter Verwendung einer mit Bohrungen (Durchmesser 8,0 mm) versehenen Metallplatte gefertigt.

Beispiel 10
Kapseln (1000 Kap.)

Verbindung 15 aus Tabelle 1 25 g

J.P. D-Mannitol 91 g

" Maisstärke 63 g

" CMC 200 mg

" Magnesiumstearat 1 g

- 21 -

- 21 -

Die zuvor angegebenen Bestandteile wurden In einem V-förmigen Mischer zu einem homogenen Gemisch verarbeitet. Das Gemisch wurde durch Trockengranulation gr granuliert und in harte Kapseln Nr. 4 eingekapselt. Der Gewichtsinhalt je Kapsel betrug 180 mg.

Tabelle 3

Ausgangssubst.	. verv. g	Verw.Wasse ml	r Base	ζ	α- Picoline	Produkt	Ausbeute g (%)
Verbind No.	8.2	mx		4-0imethyl- aminopyridin. γ-Picolin.	Verbind. NO.	6.9 (98.0)
6	7.7	250	KOH	NaOH	5	6.8 (100)
9	8.6	η	r Ba(OH)₂	H	24	7.3 (94.8)
10	8.1	H	Et₃N	η	25	7.0 (98.2)
11	8.2	N	N,N-i>iraethyl- anilin KOH	26	7.3 (99.1)
12	8.6 8.5	If	η	27	7.2 (94.2) 7.1 (93.6)
13 14,	9.1	M I M	Na₂CO₃ ·	28 29	8.0 (99.0)
15 j	9.4	300	■ H	30	8.2 (97.3)
16;	9.1	250	NaOH	31	7.8 (95.0)
17:	9.1 10.0	300	32	8.0 (97.1) 9.0 (99.4)
18 19 I	10.0	H 350	33 34	8.7 (96.7)
2Oi	9.7	H	35	8:2 (93.2)
21	9.0	250	36	7.7 (95.3)
22	8.6	H	37	7.6 (98.7)
23	300	38

Claims

Patentansprüche

Λ Eine 2,3-disubstltuierte 5,6-Dihydroimidazo £Ί,1-bJ thiazol-Verbindung der Formel

rij CONHR

deren Rest R die Gruppe

R2

bedeutet, in der R, , R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, mit •der Maßgabe, daß R₂ und R- je für ein Wasserstoff-, Chlor- und/oder Bromatom und/oder eine niedrige Alkoxygruppe und/oder eine Naphthylgruppe stehen, wenn R. eine niedrige Alkylgruppe ist, sowie die Salze der Verbindung der Formel (I).
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R eine Phenyl-, Tolyl-, Ethylphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Chlortolyl-, Dichlorphenyl-, Trichlorphenyl-, Methoxyphenyl-, Ethoxyphenyl-, Methoxychlorphenyl-, Dimethoxychlorphenyl- oder d- -Naphthylgruppe bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 2-(3_/4-Dichlorphenylcarbamoyl)-3-methyl-5,6-dihydroimidazo /~~2,l-b__7 thiazol oder ein Salz dieser Verbindung handelt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eins Jtoid-Verbindung der Formal

O Cl
CHs-C-CHCONH-R

deren Rest R dieselbe Bedeutung hat wie der Rest R in der Formel (I), mit N,M¹-Ethylenthioharnstoff umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,, daß man eine Verbindung der Formel {II) , deren Rest R eine Phenyl-, Tolyl-, Ethylphenyl-, Chlorphenyi-, Bromph-enyl-, Chlortolyl-, Dichlorphenyl-, Trichlorphenyi-, Methoxyphenyl-, Ethoxyphenyl-, Methoxychlorphenyl-,
Dimethoxychlorphenyl- oder -Naphthylgruppe bedeutet, mit N,N'-Ethylenthioharnstoff umsetzt.
,6. Entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- und Zusatzstoffe. ^:
7. Entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 2 und übliche Träger- und Zusatzstoffe.
8. Entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 3 und übliche Träger- und Zusatzstoffe.