EP0000718B1 - Neue Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und deren Herstellung - Google Patents

Neue Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und deren Herstellung Download PDF

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EP0000718B1
EP0000718B1 EP78100471A EP78100471A EP0000718B1 EP 0000718 B1 EP0000718 B1 EP 0000718B1 EP 78100471 A EP78100471 A EP 78100471A EP 78100471 A EP78100471 A EP 78100471A EP 0000718 B1 EP0000718 B1 EP 0000718B1
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EP
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alkyl
ethyl ester
nitrobenzyl
dihydro
formula
Prior art date
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EP78100471A
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EP0000718A2 (de
EP0000718A3 (en
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Madhukar Subraya Dr. Chodnekar
Ado Dr. Kaiser
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to new tricyclic compounds, namely imidazo-quinazolines of the formula wherein R 'and R 2 are hydrogen, C 1-6 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, hydroxyC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxyC 1-6 alkyl, halogen, phenyl , Phenoxy, amino, C 1-6 alkylamino or di-C 1-6 alkylamino, and R 1 and R 2 together on adjacent carbon atoms also methylenedioxy; R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or phenyl; and R 4 is C 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxyC 1-6 alkyl, arylC 1-6 alkyl or aryl, their tautomers and salts of such compounds.
  • the present imidazoquinazolines contain a substituent in the 3-position.
  • Alkyl and alkoxy radicals preferably contain 1-4 carbon atoms.
  • Alkyl radicals can be straight-chain or branched. Examples of alkyl radicals are: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl and hexyl.
  • Aryl means in particular phenyl or phenyl substituted by halogen, C 1-6 -alkyl, hydroxy and / or C 1-6 -alkoxy.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds mentioned and pharmaceutical preparations based on the compounds mentioned.
  • the compounds of formula I can exist in various tautomeric forms.
  • the invention is therefore not limited to compounds of the formula I shown above, but also includes the tautomers, for example those of the formula
  • the compounds of formula I and their tautomers, e.g. la and Ib can also be in the form of racemates or in optically active form, all of which are the subject of the invention.
  • physiologically compatible salts are mineral acid salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates and phosphates; Salts of organic sulfonic acids such as alkyl sulfates and aryl sulfonates; and carboxylic acid salts such as succinates, citrates, tartrates and maleates.
  • reaction of a compound of formula II with bromo-cyan is conveniently carried out with heating in a solvent such as a lower alcohol, e.g. Ethanol performed.
  • reaction of a compound of formula III with ammonia is conveniently carried out with heating in a solvent such as a lower alcohol, e.g. Ethanol, and water.
  • a compound of the formula I in which R 1 and / or R 2 is hydrogen can be halogenated in a manner known per se.
  • a solution of a compound which is unsubstituted in positions 6, 7, 8 and 9 in acetic acid can be reacted with bromine to give the 7-bromo compound.
  • R 1 and R 2 are different from an optionally alkylated amino group
  • R 11 and R 21 have the same meanings as R 1 and R 2 with the exception of optionally alkylated amino and R 3 and R 4 have the above meaning.
  • the compounds of the formula I can furthermore be prepared according to the formula scheme given below, in which Z represents oxygen or sulfur, M ammonium, potassium or sodium and the remaining symbols have the above meaning.
  • the compounds of the formula I, their tautomers and physiologically tolerable salts of such compounds are to be used as medicaments. They inhibit e.g. platelet aggregation and can therefore be used to prevent thrombosis. They are also effective for the circulation. Because of their positive inotropic effect, they can be used without significant tachycardia for the treatment and prophylaxis of heart failure and heart failure.
  • the compounds of the formula and their tautomers can be used as medicaments e.g. in the form of pharmaceutical preparations which they or their salts are mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration, such as e.g. Contain water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, Vaseline @, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules; in semi-solid form, e.g. as ointments; or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions.
  • auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. Oral administration of the compounds according to the invention is preferred. For adults, an oral daily dose of 0.5 to 30 mg / kg and a parenteral daily dose of 0.05 to 10 mg / kg are possible.
  • Human plasma was obtained from venous blood decomposed with citrate (10.6 mM) by centrifugation. 0.18 ml of plasma were mixed with 10 ⁇ l of aqueous suspension of the test compounds, incubated for 10 minutes at 37 ° C., whereupon the aggregation was initiated by adding 10 ⁇ l of collagen-fibril suspension.
  • Rabbit plasma was obtained from arterial blood decomposed with citrate (9 mM) by centrifugation. 1 ml of plasma was mixed with 10 ⁇ l of test solution and incubated for 1 minute at 37 ° C., whereupon 8 ⁇ l of collagen fibril suspension or 10 ⁇ l of adenosine diphosphate (ADP) in 10 ⁇ 4 M saline solution were added. Plasma incubated with dimethyl sulfoxide was used as a control value.
  • ADP adenosine diphosphate
  • the positive inotropic effect was measured after oral administration of the test substances to awake German shepherds.
  • the animals are equipped with an implanted pressure telemetry system, the pressure sensor being fixed in the left ventricle.
  • the left ventricular pressure is transmitted from the animal via the implanted radio transmitter and received, demodulated and amplified via a suitable antenna and receiver system.
  • the maximum pressure rise rate (dLVP / dt max ) is calculated, which is considered a contractility parameter.
  • the heart rate is recorded on a cardiotachograph.
  • the percentage change ( ⁇ %) of dLVP / dt and the duration of action in minutes (min) are given under inotropy.
  • the percentage changes in heart rate ( ⁇ %) after administration of the test substance and the duration of action in minutes (min) are given under tachycardia.
  • Table II The results are shown in Table II below.
  • N- (2-amino-3-methylbenzyl) -D-alanine ethyl ester was used to convert D-1,5-dihydro-3,9-dimethylimidazo [2,1-b] quinazolin-2 (3H ) -On hydrochloride obtained. Melting point 270-275 ° (dec.). The free base melts at 262-265 ° ..
  • N- (2-amino-5-methylbenzyl) -L-alanine ethyl ester became the L-1,5-dihydro-2,7-dimethyl-imidazo [2,1-b] quinazolin-2 Obtained (3H) -one hydrochloride. Light yellow crystals, melting point 173-176 °. The free base melts with decomposition above 300 °.
  • N- (2-amino-5-methylbenzyl) -D-alanine ethyl ester became D-1,5-dihydro-3,7-dimethyl-imidazo [2,1-b] quinazolin-2 Obtained (3H) -one hydrochloride. Light yellow crystals, melting point 173-176 ° (dec.). The free base melts with decomposition at 310-314 °.
  • N- (2-amino-6-methylbenzyl) -L-alanine ethyl ester became L-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo [2,1-b] quinazolin-2 Obtained (3H) -one hydrochloride. Colorless crystals with a melting point of 285-288 ° (dec.). The free base melts above 340 ° with decomposition.
  • N- (2-amino-6-methylbenzyl) -D-alanine ethyl ester became D-1,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo [2,1-b] quinazolin-2 Obtained (3H) -one hydrochloride. Light yellow crystals with a melting point of 287-290 ° (dec.). The free base melts above 340 °.
  • N- (2-amino-6-methylbenzyl) -L-serine ethyl ester became L-1,5-dihydro-3-hydroxymethyl-6-methylimidazo [2,1-b] quinazoline Obtained -2 (3H) -one hydrochloride. Yellow crystals with melting point 320-325 ° (dec.).
  • Example 2 Analogously to Example 1, the D-1,5-dihydro-3-methylimidazo [2,1-b] quinazolin-2 (3H) -one hydrochloride was obtained from 2-amino-benzyl-D-alanine ethyl ester . Yellow crystals with a melting point of 225-227 °. The free base melts at about 300 ° with decomposition.
  • D-6-chloro-1,5-dihydro-3-methylimidazo [2,1-b] quinazolin-2 (3H) -one hydrochloride was analogously made from N- (2-amino-6-chlorobenzyl) -D-alanine -ethyl ester obtained, mp. 263-266 °, [ ⁇ ] D -23.9 ° (DMSO); Mp of the free base 275-280 °.
  • N- (2-chloro-6-nitrobenzyl) -D-alanine ethyl ester was obtained analogously from ethyl D-alanine and a-bromo-2-chloro-6-nitrotoluene, .
  • N- (2-amino-6-chlorobenzyl) -D-alanine ethyl ester was obtained analogously by hydrogenation of N- (2-chloro-6-nitrobenzyl) -D-alanine ethyl ester, .
  • Gelatin capsules of the following composition are produced in the usual way:
  • a solution for injection of the following composition is prepared in the usual way:

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen, nämlich Imidazo-chinazoline der Formel
    Figure imgb0001
    worin R' und R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Halogen, Phenyl, Phenoxy, Amino, C1-6-Alkylamino oder di-C1-6-Alkylamino, und R1 und R2 an benachbarten Kohlenstoffatomen auch gemeinsam Methylendioxy; R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl; und R4 C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6- alkyl oder Aryl bedeuten,
    deren Tautomere und Salze solcher Verbindungen. Im Gegensatz zu den aus der DE-A-2305575 bekannten Imidazochinazolinen enthalten die vorliegenden Imidazochinazoline einen Substituenten in 3-Stellung.
  • Alkyl- und Alkoxyreste enthalten vorzugsweise 1-4 C-Atome. Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele von Alkylresten sind: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl. Aryl bedeutet insbesondere Phenyl oder durch Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy und/oder C1-6-Alkoxy substituiertes Phenyl.
  • Unter den Verbindungen der Formel sind
    • D-6-Chlor-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on und deren Salze bevorzugt. Beispiele von Verbindungen der Formel 1 sind
    • D-1,5-Dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on,
    • D-7-Brom-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on,
    • L-6-Chlor-1,5-dihydro-3-hydroxymethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on,
    • L-6-Chlor-1,5-dihydro-3-phenyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on,
    • L-6-Chlor-1,5-dihydro-3-isobutyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on,
    • L-3-Benzyl-6-chlor-1,5-dihydro-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on und deren Salze.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie pharmazeutische Präparate auf der Basis der genannten Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die Erfindung beschränkt sich daher nicht auf Verbindungen der oben dargestellten Formel I, sondern umfasst auch die Tautomeren, beispielsweise solche der Formel
    Figure imgb0002
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Tautomeren, z.B. la und Ib können weiterhin in Form von Racematen oder in optisch aktiver Form vorliegen, wobei alle diese Formen Gegenstand der Erfindung sind.
  • Beispiele physiologisch verträglicher Salze sind Mineralsäuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate; Salze organischer Sulfonsäuren, wie Alkylsulfate und Arylsulfonate; und Carbonsäuresalze, wie Succinate, Citrate, Tartrate und Maleate.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Tautomeren können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
    • a) eine Verbindung der Formel
      Figure imgb0003
      worin R'-R4 die obige Bedeutung haben und R5 C1-6-Alkyl darstellt,
      mit Bromcyan umsetzt, oder
    • b) eine Verbindung der Formel
      Figure imgb0004
      worin R'-R5 die obige Bedeutung haben,
      mit Ammoniak behandelt.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Brom-cyan wird zweckmässig unter Erwärmen in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, z.B. Aethanol durchgeführt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak wird zweckmässig unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z.B. Aethanol, und Wasser, durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 und/oder R2 Wasserstoff ist, kann in an sich bekannter Weise halogeniert werden. So kann man z.B. eine Lösung einer in den Stellungen 6, 7, 8 und 9 unsubstituierten Verbindung in Essigsäure mit Brom zur 7-Bromverbindung umsetzen.
  • Die Verbindungen der Formel worin R1 und R2 von einer gegebenenfalls alkylierten Aminogruppe verschieden sind, können nach dem nachstehend wiedergegebenen Formelschema I hergestellt werden, worin Y Chlor oder Brom darstellt, R11 und R21 die gleichen Bedeutungen haben wie R1 und R2 mit Ausnahme von gegebenenfalls alkyliertem Amino und R3 und R4 obige Bedeutung haben.
  • Die Verbindungen der Formel I können ferner nach dem nachstehend wiedergegebenen Formelschema hergestellt werden, worin Z Sauerstoff oder Schwefel, M Ammonium, Kalium oder Natrium darstellen und die restlichen Symbole obige Bedeutung haben.
    Figure imgb0005
    Figure imgb0006
  • Die Verbindungen der Formel II sind neu.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III können nach dem nachstehend wiedergegebenen Formelschema III, worin X Halogen darstellt und die restlichen Symbole obige Bedeutung haben, bzw. in Analogie zu den in den Beispielen angegebenen Methoden hergestellt werden.
    Figure imgb0007
  • Die Verbindungen der Formel I, deren Tautomere und physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden. Sie hemmen z.B. die Aggregation der Blutplättchen und können daher zur Verhütung von Thrombosen verwendet werden. Ausserdem sind sie kreislaufwirksam. So können sie auf Grund ihrer positiv inotropen Wirkung ohne wesentliche Tachycardie zur Behandlung und Prophylaxe von Herzversagen und Herzschwäche verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel und deren Tautomere können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykole, Vaseline@, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emul-' sionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierunga-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist bevorzugt. Für den Erwachsenen kommen eine orale Tagesdosis von 0,5 bis 30 mg/kg und eine parenterale Tagesdosis von 0,05 bis 10 mg/kg in Frage.
  • Die aggregationshemmende Wirkung wurde nach der Aggregometer-Methode von BORN [Nature 194, 927 (1962)] und MICHAL und BORN [Nature 231, 220 (1971)] nachgewiesen. Die maximale Aggregationsgeschwindigkeit wurde als Versuchsparameter genommen und die effektive Konzentration (EC50) aus Dosis-Wirkungskurven ermittelt.
    @ Warenzeichen
  • Menschliches Plasma wurde aus mit Citrat (10,6 mM) zersetztem venösem Blut durch Zentrifugieren erhalten. 0,18 ml Plasma wurden mit 10 µl wässriger Suspension der Testverbindungen versetzt, 10 Minuten bei 37°C inkubiert, worauf die Aggregation durch Zusatz von 10 µl Collagen-Fibril-Suspension eingeleitet wurde.
  • Kaninchen-Plasma wurde aus mit Citrat (9 mM) zersetztem arteriellem Blut durch Zentrifugieren erhalten. 1 ml Plasma wurde mit 10µl Test-Lösung versetzt und 1 Minute bei 37°C inkubiert, worauf 8 µl Collagen-Fibril-Suspension oder 10 µl Adenosindiphosphat (ADP) in 10-4 M Kochsalzlösung zugesetzt wurden. Als Kontrollwert diente mit Dimethylsulfoxid inkubiertes Plasma.
  • Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben.
  • Die positiv inotrope Wirkung wurde nach oraler Gabe der Prüfsubstanzen an wachen Schäferhunden gemessen. Die Tiere sind zu diesem Zweck mit einem implantierten Druck-Telemetrie-System ausgerüstet, wobei der Druckaufnehmer im linken Ventrikel fixiert ist. Der linksventrikuläre Druck wird über den implantierten Radiosender aus dem Tiergesendet und über ein geeignetes Antennen- und Empfängersystem empfangen, demoduliert und verstärkt. Durch Differenzierung des ansteigenden Schenkels des linksventrikulären Druckes (LVP) wird die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dLVP/dtmax) errechnet, was als Kontraktilitätsparameter gilt. Gleichzeitig wird die Herzfrequenz über einen Cardiotachographen aufgezeichnet. Unter Inotropie werden die prozentuale Veränderung (Δ%) von dLVP/dt und die Wirkungsdauer in Minuten (Min) angegeben. Unter Tachycardie werden die prozentualen Veränderungen der Herzfrequenz (Δ%) nach Gabe der Prüfsubstanz und die Wirkungsdauer in Minuten (Min) angegeben. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle II wiedergegeben.
    Figure imgb0008
    Figure imgb0009
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben.
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 11,8 g N-(2-Amino-3-methylbenzyl)-L-alanin-äthylester in 30 ml Aethanol wurde bei Raumtemperature unter Rühren eine Lösung von 5,3 g Bromcyan in 10 ml Aethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt und durch Zusatz von 3 N Ammoniumhydroxyd unter Rühren alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde dann weitere 30 Minuten gerührt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aethanol umkristallisiert und lieferte L-1,5-Dihydro-3,9-dimethylimidazo[2,1-b]-chinazolin-2(3H)-on, Schmelzpunkt 259-261 °, [α]D + 15,5° (C = 1% in Methanol).
  • Durch Umkristallisation der so erhaltenen Base aus 1 N Salzsäure und Acetonitril (3:1) wurde das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 272-275° (Zers.) erhalten.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    • Zu einer Lösung von 91,8 g L-Alanin-äthylester-hydrochlorid in 300 ml absolutem Aethanol wurde innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 120 Triäthylamin in 200 ml absolutem Aethanol getropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60° erwärmt, wobei eine klare Lösung entstand. Zu dieser Lösung wurde innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 55,5 g 3-(Chlormethyl)-2-nitrotoluol in 300 ml absolutem Aethanol getropft. Danach wurde die Temperatur auf 80° erhöht und das Reaktionsgemisch über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 600 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Man erhielt N-(3-Methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester als gelbes Oel, [α]D - 36° (C = 1 % in Methanol).
  • Eine Lösung von 26,6 g N-(3-Methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester in 100 ml absolutem Aethanol wurde in Gegenwart von 2 g 10%igem Pd/C hydriert. In 5 Stunden wurden 6,7 I Wasserstoff aufgenommen. Nach beendeter Hydrierung wurde von Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt N-(2-Amino-3-methylbenzyl)-L-alanin-äthylester als gelbes Oel, [α]D - 52,6° (C = 1 % in Methanol).
  • Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
    • aus 3-(Chlormethyl)-2-nitrotoluol und D-Alanin-äthylester-hydrochlorid der N-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester, gelbes Oel, [a]o + 31,4° (c = 1 % in Methanol);
    • aus a3-Chlor-4-nitro-m-xylol und L-Alanin-äthylester-hydrochlorid der N-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester, rotes Oel, [a]p - 12,6° (c = 1% in Methanol);
    • aus a3-Chlor-4-nitro-m-xylol und D-Alanin-äthylester-hydrochlorid der N-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester, rotes Oel, [α]D + 11,4° (c = 1% in Methanol);
    • aus a2-Chlor-3-nitro-o-xylol und L-Alanin-äthylester-hydrochlorid der N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester, rotes Oel, [α]D + 35,8° (c = 1 % in Methanol);
    • aus a2-Chlor-3-nitro-o-xylol und D-Alanin-äthylester-hydrochlorid der N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester, rotes Oel, [α]D - 34° (c = 1 % in Methanol);
    • aus a2-Chlor-3-nitro-o-xylol und L-Serin-äthylester-hydrochlorid der N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-L-serin-äthylester, rotes Oel,
      Figure imgb0010
      ;
    • aus a2-Chlor-3-nitro-o-xylol und D-a-Phenylglycin-äthylester-hydrochlorid der N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-D-a-phenylglycin-äthylester, rotes Oel,
      Figure imgb0011
      ;
    • aus 2-Nitrobenzylchlorid und L-Alanin-äthylester-hydrochlorid der 2-Nitrobenzyl-L-alanin- äthylester, dunkelrotes Oel, [a]D - 5,4° (c = 1 % in Aethanol);
    • aus 2-Nitrobenzylchlorid und D-Alanin-äthylester-hydrochlorid der (2-Nitrobenzyl)-D-alanin- äthylester, rotes Oel, [α]D + 5,4° (c = 1% in Aethanol);
    • aus N-3-Methyl-2-nitrobenzyl-D-alanin-äthylester der N-(2-Amino-3-methylbenzyl)-D-alanin- äthylester, hellgelbes Oel, [α]D +51 ° (c = 1% in Methanol);
    • aus N-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)-L-anilin-äthylester der N-(2-Amino-5-methylbenzyl)-L-alanin- äthylester, [α]D - 45° (c = 1 % in Methanol);
    • aus N-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester der N-(2-Amino-5-methylbenzyl)-D-alanin- äthylester, rotes Oel, [α]D + 34,2° (c = 1% in Methanol);
    • aus N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester der N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-L-alanin- äthylester, gelbes Oel, [α]D- 34,7° (c = 1 % in Methanol);
    • aus N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester der N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-alanin- äthylester, rötliches Oel, [a]D + 36,8° (c = 1 % in Methanol);
    • aus N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-L-serin-äthylester der N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-L-serin-äthylester, rotes Oel, n24 D = 1,5468;
    • aus N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-D-a-phenylglycin-äthylester der N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-α-phenylglycin-äthylester, gelbes Oel,
      Figure imgb0012
      ;
    • aus (2-Nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester der 2-Aminobenzyl-L-alanin-äthylester, rotes Oel, [α]D - 55,1 ° (c = 1% in Aethanol);
    • aus 2-Nitrobenzyl-D-alanin-äthylester der 2-Aminobenzyl-D-alanin-äthylester, dunkelrotes Oel, [α]D + 57,2° (c = 1 % in Aethanol).
    Beispiel 2
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-3-methylbenzyl)-D-alanin-äthylester das D-1,5-Dihydro-3,9-dimethylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 270-275° (Zers.). Die freie Base schmilzt bei 262-265°..
    • Beispiel 3
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-5-methylbenzyl)-L-alanin-äthylester das L-1,5-Dihydro-2,7-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 173-176°. Die freie Base schmilzt unter Zersetzung über 300°.
    • Beispiel 4
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-5-methylbenzyl)-D-alanin-äthylester das D-1,5-Dihydro-3,7-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 173-176° (Zers.). Die freie Base schmilzt unter Zersetzung bei 310-314°.
    • Beispiel 5
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-L-alanin-äthylester das L-1,5-Dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 285-288° (Zers.). Die freie Base schmilzt oberhalb 340° unter Zersetzung.
    • Beispiel 6
  • In Analogie zu Beispiele 1 wurde aus N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-alanin-äthylester das D-1,5-Dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 287-290° (Zers.). Die freie Base schmilzt oberhalb 340°.
    • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-L-serin-äthylester das L-1,5-Dihydro-3-hydroxymethyl-6-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 320-325° (Zers.).
    • Beispiel 8
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-α-phenylglycin-äthylester das D-1,5-Dihydro-3-phenyl-6-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt etwa 320° (Zers.).
    • Beispiel 9
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus 2-Amino-benzyl-L-alanin-äthylester das L-1,5-Dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Braune Kristalle vom Schmelzpunkt 223-226°. Die freie Base schmilzt bei 300-305° unter Zersetzung.
    • Beispiel 10
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus 2-Amino-benzyl-D-alanin-äthylester das D-1,5-Dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 225-227°. Die freie Base schmilzt bei etwa 300° unter Zersetzung.
    • Beispiel 11
  • Zu einer Lösung von 11,9 g N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-L-alaninäthylester in 20 ml Aethanol wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 5 g Bromcyan in 20 ml Aethanol zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückfluss gekocht, zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit 3N NH40H alkalisch gestellt. Nach 30 Minute Rühren wurde die Fällung abfiltriert und ans 1 N HCI und Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 9,1 g (68% d.Th.) L-6-Chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid als gelbe Kristalle vom Smp. 260-263°, [α]D + 34,2° (DMSO).
  • D-6-Chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid wurde analogerweise aus N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alanin-äthylester erhalten, Smp. 263-266°, [α]D -23,9° (DMSO); Smp. der freien Base 275-280°.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • 18,24 g L-Alaninäthylester-hydrochlorid in 60 ml Aethanol wurde eine Mischung von 25 ml_Triäthylamin in 60 ml Aethanol zugetropft und das Gemisch auf 80° erhitzt. Der entstandenen Lösung wurde bei dieser Temperatur eine Lösung von 15 g a-Brom-2-chlor-6-nitrotoluol in 60 ml Aethanol zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80° gerührt und dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 150 ml ionenfreiem Wasser versetzt und zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol gereinigt. Man erhielt 15,75 g (91% d.Th.) N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl-L-alaninäthylester,
      Figure imgb0013
      .
  • N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninäthylester wurde analogerweise aus D-Alaninäthylester und a-Brom-2-chlor-6-nitrotoluol erhalten,
    Figure imgb0014
    .
  • Eine Lösung von 14,3 g N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-L-alaninäthylester in 50i ml absolutem Aethanol wurde in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel hydriert. Nach beendeter Hydrierung wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 12,6 g (99% d.Th.) N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-L-alaninäthylester, n22 1,5430.
  • N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninäthylester wurde analogerweise durch Hydrierung von N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninäthylester erhalten,
    Figure imgb0015
    .
    • Beispiel 12
  • In zu Beispiel 11 analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
    • D-6,7-Dichlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. >280°,
    • L-6,7-Dichlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. >290°,
    • D-7-Brom-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. 268-270°,
    • L-7-Brom-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazoiin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. 280-284° (Zers.),
    • L-6-Chlor-7-methoxy-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. >280°.
    Beispiel 13
  • In zu Beispiel 11 analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
    • aus N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-3-phenyl-D-alanin-äthylester, [α]D - 21,2° (c = 1 % in Aethanol) über N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-3-phenyl-D-alanin-äthylester, [α]D + 40,7° (c = 1% in Aethanol), das D-3-Benzyl-6-chlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid Smp. 260-265° (Zers.); Smp. der Base 270-275° (Zers.);
    • aus N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-leucin-äthylester über N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-leucin- äthylester, [α]D + 8,5° (c = 1% in Aethanol) das D-6-Chlor-1,5-dihydro-3-isobutylimidazo[2,1-b]-chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. 290-293°; Smp. der Base 280-285°:
    • aus N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-serin-äthylester, [α]D 2,7° (c=1% in Aethanol), über N-2-(Amino-6-chlorbenzyl)-D-serin-äthylester, Smp. 73­-75°, [a]D + 65,5° (c = 1% in Aethanol) das D-6-Chlor-3-hydroxymethyl-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-hydrochlorid, Smp. der Base >300° (Zers.);
    • aus D-N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-2-phenylglycin-äthylester, [α]D - 21° (c = 1 % in Aethanol), über D-N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-2-phenylglycin-äthylester, [α]D - 4,5° (c = 1% in Aethanol) das D-6-Chlor-3-phenyl-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. >300° (Zers.); Smp. der Base 260-265° (Zers.).
    Beispiel 14
  • Ein Gemisch von 6 g Aethyl-D-2,5-dichlor-α-methyl-3-(4H)-chinazolin-acetat, 20 ml absolutem Aethanol und 25 ml 5%igem alkoholischem Ammoniak wurde über Nacht im Druckrohr auf 110° erhitzt. Das Druckrohr wurde im Eisbad abgekühlt und geöffnet. Der entstandene Kristallbrei wurde abgenutscht und mit kaltem Aethanol gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 1 N Salzsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 1 N Salzsäure und Acetonitril als D-6-Chlor-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid umkristallisiert (4,3 g, 74% d.Th.), Smp. 275-278°.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
    • Einem Gemisch von 18, 24 g D-Alaninäthylester-hydrochlorid in 60 ml Aethanol wurde ein Gemisch von 25 ml Triäthylamin in 60 ml Aethanol zugetropft und das Reaktionsgemisch auf 80° erhitzt. Der entstandenen Lösung wurde bei dieser Temperatur eine Lösung von 15 g 2-Chlor-6-nitrobenzylbromid in 60 ml Aethanol zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80° gerührt, dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 150 ml ionenfreiem Wasser versetzt und zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkte wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol gereinigt. Man erhielt 16 g (93% d.Th.) N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninäthylester,
      Figure imgb0016
      ; [α]D - 6,9° (c = 1 %, C2H5OH).
  • Eine Lösung von 14,3 g N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninäthylester in 50 ml Aethanol wurde in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel hydriert. In 2 Stunden wurden 3,35 I Wasserstoff aufgenommen. Dann wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 12,6 g (99% d.Th.) N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninäthylester, ng3 1,5405, [α]D + 55,8° (c=1%, C2H5OH).
  • Zu einer Lösung von 71,75 g N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninäthylester in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffbegasung und Rühren 52 g N,N'-Carbonyldiimidazol portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 1500 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit zweimal 400 ml 1 N Salzsäure und dann mit 400 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Oel wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol gereinigt. Ausbeute: 79 g (99% d.Th.) Aethyl-D-5-chlor-1,4-dihydro-cr-methyl-2-oxo-3(2H)chinazolinacetat,
    Figure imgb0017
     (c = 1 %, C2H5OH).
  • 50,9 g Aethyl-D-5-chlor-1,4-dihydro-α-methyl-2-oxo-3(2H)-chinazolinacetat wurden in 135 ml Phosphoroxychlorid gelöst und 3 Stunden unter Rühren auf 110° erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 250 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 300 ml Eiswasser verdünnt und durch tropfenweise Zugabe von 40%igem Natriumhydroxyd bis auf pH 7-8 eingestellt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol gereinigt. Ausbeute: 37.4 g (70% d.Th.) Aethyl-D-2,5-dichlor-a-methyl-3(4H)-chinazolinacetat, np2 1,5775.
    • Beispiel 15
  • Einer Lösung von 5 g D-1,5-Dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on in 80 ml Eisessig Werden tropfenweise 1,5 ml Brom zugesetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperaur gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt, auf 30 ml eingeengt, nochmals mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 3N Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt, gewaschen und filtriert. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus 100 ml 2N HCI umkristallisiert. Man erhält 3,9 g (56%) D-7-Brom-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1 -b]chinazoiin-2(3H)-on-hydrochiorid, Smp. 268-270°.
    • Beispiel 16
  • In zu Beispiel 15 analoger Weise werden 4,7 g L-1,5-Dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on zu 4,2 g (64%) L-7-Brom-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on- hydrochlorid, Smp. 280-284° (Zers.) bromiert.
    • Beispiel 17
  • In üblicher Weise werden Tabletten folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Figure imgb0018
    • Beispiel 18
  • In üblicher Weise werden Gelatinesteckkapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
    Figure imgb0019
    • Beispiel 19
  • In üblicher Weise wird eine Injektionslösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
    Figure imgb0020

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel
Figure imgb0021
worin R' und R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-
C1-6-alkyl, Halogen, Phenyl, Phenoxy, Amino, C1-6-Alkyiamino oder di-C1-6-Alkylamino, und R1 und R2 an benachbarten Kohlenstoffatomen auch gemeinsam Methylendioxy; R3 Wasserstoff,
C1-6-Alkyl oder Phenyl; und R4 C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6- alkyl oder Aryl bedeuten,

und deren Tautomere sowie Salze solcher Verbindungen.
2. D-6-Chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on und Salze davon.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Mittel zur Hemmung der Blutplättchenaggregation oder zur Verstärkung der Herzkontraktion ohne wesentliche Tachycardie.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgb0022
worin R1 und R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-
C1-6-alkyl, Halogen, Phenyl, Phenoxy, Amino, C1-6-Alkylamino oder di-C1-6-Alkylamino, und R1 und R2 an benachbarten Kohlenstoffatomen auch gemeinsam Methylendioxy; R3 Wasserstoff,
C1-6-Alkyl oder Phenyl; und R4 C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6- alkyl oder Aryl bedeuten,
und deren Tautomeren sowie von Salzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
Figure imgb0023
worin R1-R4 die obige Bedeutung haben und R5 C1-6-Alkyl darstellt,
mit Bromcyan umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel
Figure imgb0024
worin R'-R5 die obige Bedeutung haben,
mit Ammoniak behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von D-6-Chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on und Salzen davon.
6. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1, einem Tautomeren davon oder einem physiologisch verträglichen Salz einer solchen Verbindung.
7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1, ein Tautomer davon oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
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