DE1288609B - 2-Oxo-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepine - Google Patents

2-Oxo-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepine

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DE1288609B
DE1288609B DEH41137A DEH0041137A DE1288609B DE 1288609 B DE1288609 B DE 1288609B DE H41137 A DEH41137 A DE H41137A DE H0041137 A DEH0041137 A DE H0041137A DE 1288609 B DE1288609 B DE 1288609B
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benzodiazepine
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oxo
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phenyl
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Keller Oscar Clifton
Sternbach Leo Henryk
Steiger Norbert
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Description

Die Erfindung betrifft 2- Oxo - 1,2 - dihydro 3H-l,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel I
NtI~C0\
H"Rl
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylengruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Trifiuormethylgruppe und R3 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl- oder Nitrogruppe bedeutet, sowie deren 4-Oxyde und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Amino-3H-l,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel
in der Rj bis R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Älkylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, oder dessen 4-Oxyd in an sich bekannter Weise mit einer starken Säure behandelt und erwünschtenfalls ein im ankondensierten Benzolring unsubstituiertes Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise mit konzentrierter Schwefelsäure und Salpetersäuremononitriert.
Die niedermolekularen Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und z. B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- und Hexylrest bedeuten. Die Acylradikale leiten sich zweckmäßigerweise von niedermolekularen Fettsäuren ab, z. B. von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Valeriansäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur mit Salzsäure durchgeführt. Es können jedoch auch andere derartige Mittel verwendet werden, z. B. andere starke Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Toluolsulfosäure. Die notwendige Acidität bei der Umsetzung kann auch dadurch erreicht werden, daß man ein Säureadditionssalz des Ausgangsmaterials verwendet, welches nach Stehen in Wasser enthaltendem Meäium das gewünschte 2-Oxo-l,2-dihydro-3H-l,4ibenzodiazepin liefert. =-^,, ^=
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Benzodiazepinderivate, deren Aminogruppe in 2-Slellung des Moleküls acyliert ist, können aus den entsprechenden Aminen durch Reaktion mit einem geeigneten. Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, in einer tertiären Base, wie Pyridin, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Stoffe weisen sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften auf und sind wenig toxisch. Sie können auch zur Behandlung von Spannungszuständen verwendet werden. Ihre Verabreichung erfolgt in der in der pharmazeutischen Praxis üblichen Weise. Durch Prüfung der muskelrelaxierenden Wirkung einer Reihe von erfindungsgemäßen, in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen im Test an der geneigten Ebene konnte festgestellt werden, daß diese Verbindungen dem aus der USA.-Patentschrift 2 893992 bekannten 2-Amino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd überlegen sind. Gegenüber 2-Methylamino-5-pheny l-7-chlor-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd, 5,5-Diphenyl-hydantoin-natrium und 3-Methyl-5-phenyI-5-äthyl-hydantoin zeigen 7-Methylmercapto- bzw. 7-MethylsuIfinyI-5-phenyl-2-oxo-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin Überlegenheit in üblichen Tests zur Feststellung der antikonvulsiven Wirkung, insbesondere im Pentamethylentetrazol-Test.
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
250 ml 1 η-Salzsäure werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 84,4 g 2-(N-MethyI-acetamido)-5 - phenyl - 7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd in 1250 ml Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf mit Eiswasser verdünnt, mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und zur Entfernung von Verunreinigungen mit Äther extrahiert. Das gebildete 5 - Phenyl - 7 - chlor - 2 - oxo - 1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd verbleibt in der wäßrigen alkalischen Lösung, die mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zusatz von Petroläther scheidet sich das kristallisierte Reaktionsprodukt aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 235 bis 236° (Zersetzung) aufweist.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 600 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 100 g l-Methylamino-S-phenyl^-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 1,21 trockenem Pyridin zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stun- aen"_W\ Raumtemperatur stehengelassen und hierauf
■~~ im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Petroiäther kristallisiert, wobei man 2-(N-Methyl-acetamido)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 186 bis 187" erhält.
Beispiel 2
Eine Lösung von 20 g 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd-hydrochlorid in 200 ml Wasser wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 30 Tagen wird die Lösung mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene öl durch Kristallisation aus einer Mischung von Aceton und Äther gereinigt, wobei man 5-Phenyl-7-chlor-2-oxol;2-dihydrö-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd erhält.
3 4
R . -τ-! auf dem Dampfbad auf etwa 600 ml eingeengt. Dieses
Beispiel 3 Konzentrat wird gerührt und in Eis während etwa
10 ml 1 η-Salzsäure werden bei Raumtemperatur 2 Stunden gekühlt. Das ausgeschiedene, kristallisierte
zu einer Lösung von 3,2 g 2-(N-Methyl-acetamido)- Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit etwas Petrol-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin (F.= 162°) 5 äther gewaschen und trocken gesaugt. Man erhält und 50ml Dioxan zugesetzt. Nach 15 Stunden wird S-Phenyl^-nitro^-oxo-l^-dihydro^H-l^-benzodas ausgeschiedene Ausgangsmaterial abfiltriert und diazepin, welches aus einer Mischung von KXX) ml das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Methylen- Alkohol und 50 ml Methylenchlorid umkristallisiert chlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird wird, wobei man weiße Prismen vom Schmelzpunkt getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rück- io 224 bis 225° erhält.
stand durch Zusatz von Aceton kristallisiert, wobei B. 12 g (0,05 Mol) 5-Phenyl-2-oxo-l,2-dihydro-
man 5 - Phenyl - 7 - chlor - 2 - oxo - 1,2 - dihydro- 3H-l,4-benzodiazepin werden in 65 ml konzentrierter 3 H-1,4-benzodiazepin erhält. Aus Aceton umkristalli- Schwefelsäure unter Rühren bei 10° gelöst. Die sie« bildet das Produkt farblose Plättchen vom Mischung wird auf 0° abgekühlt und hierauf tropfen-Schmelzpunkt 216 bis 217°. 15 weise während einer Stunde mit einer Lösung von
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt 5,3 g Kaliumnitrat in 30 ml konzentrierter Schwefelwerden: Eine Mischung von 20 g 2-Methylamino- säure versetzt, wobei man die Reaktionstemperatur 5-phenyl-7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd, unter 25° hält. Die Reaktionsmischung wird hierauf 300 ml Chloroform und 38 ml Phosphortrichlorid während 21Z2 Stunden auf 50° erwärmt und hierauf wird während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt 20 unter Rühren und Kühlen auf 0° tropfenweise zu und hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. 500 g zerkleinertem Eis zugesetzt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid, einem Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird Überschuß 5O%iger Kalilauge und Eis versetzt. Die die Reaktionsmischung durch tropfenweisen Zusatz Mischung wird zur vollständigen Neutralisation stark von 260 ml konzentriertem Ammoniak bei 0° auf gerührt und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt 25 pH 8 eingestellt. Das rohe Reaktionsprodukt wird abfiltriert. Die Methylenchloridlösung wird hierauf abfiltriert, mit etwas Eiswasser gewaschen, trocken vom wäßrigen Filtrat abgetrennt, über Natriumsulfat gesaugt und hierauf aus 125 ml siedendem Chlorgetrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei benzol kristallisiert. Man erhält 5-Phenyl-7-nitroman eine weitere Menge rohen Reaktionsproduktes 2-oxo-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin in Form von erhält. Die Rohprodukte werden vereinigt und aus 30 leicht gelblichen Prismen. Aceton kristallisiert, wobei man rhombische gelbe
Plättchen von 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor- Beispiel 5
3 H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 240 bis
241 erhält. 7,3 g 5-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-l,2-di-
35 hydro-3 H-1,4-benzodiazepin (F. = 187 bis 188°) wer-
B e i s ρ i e 1 4 den bei 0° in 58,4 ml konzentrierter Schwefelsäure
gelöst. Sodann versetzt man im Verlaufe von etwa
A. 48 g (0,2 Mol) 5-Phenyl-2-oxo-l,2-dihydro- 15 Minuten mit 3,22g Kaliumnitrat unter Rühren. 3H- 1,4-benzodiazepin (F. = 182 bis 183°) werden Man hält die Reaktionsmischung während 30 Minuin 250 ml konzentrierter Schwefelsäure durch Rühren 40 ten bei 0° und läßt hierauf während einer Stunde während einer halben Stunde bei 15' gelöst. Die bei 25° stehen. Schließlich wird während 3 Stunden Lösung wird hierauf auf 0° abgekühlt und mit einer auf 50 erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht bei 25 Mischung von 9,1 ml rauchender Salpetersäure (90%; wird die gelbe Lösung auf 250 g Eis gegossen und d= 1,50) und 11,8 ml konzentrierter Schwefelsäure der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Dieser wird unter Rühren tropfenweise versetzt, wobei man die 45 gründlich mit verdünnterAmmoniumhydroxydlösung, Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen —5 verdünnter Essigsäure und Wasser gewaschen. Durch und 0 hält. Nach vollständigem Zusatz der Salpeter- Kristallisation aus Aceton—Benzol erhält man säure-Schwefelsäure-Mischung rührt man während 5-(2-Trifluormethyl-phenyl)-7-nitro-2-oxo-1,2-dieiner Stunde und läßt das Reaktionsgemisch hierauf hydro-3 H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 233 über Nacht im Kühlschrank stehen. 50 bis 235" (mikrokristallin, leicht gelblich gefärbt).
Die Mischung wird hierauf unter Rühren und Aus der Mutterlauge und dem Filtrat kann eine Kühlen auf 0" zu 2 kg zerkleinertem Eis zugetropft. weitere Menge des Reaktionsproduktes erhalten wer-Nach Rühren in der Kälte während einer Stunde den; Schmelzpunkt 231 bis 233\ Durch Umkristalliversetzt man bei 0° tropfenweise mit 640 ml kon- sieren aus Aceton—Methanol erhält man eine Analyzentriertem Ammoniak, wobei ein pH-Wert von 8 55 senprobe in Form von leicht gelbgefärblen hexagoerreicht wird. Man setzt das Rühren während einer nalen Prismen vom Schmelzpunkt 233 bis 234 . halben Stunde fort, filtriert das rohe Reaktionsprodukt Das Ausgangsmaterial kann in analoger Weise
ab, wäscht mit einer geringen Menge Eiswasser und erhalten werden, wie es im Beispiel 3 beschrieben ist. saugt über Nacht trocken. Das rohe Reaktionsprodukt
wird in einer Mischung von 100 ml Methylenchlorid 60 B e i s ρ i e 1 6
und 1700 ml Alkohol suspendiert. Man setzt 50 g
Aktivkohle zu und erhitzt die Mischung während Eine Lösung von 10 g 2-Methylamino-5-phenyl-
2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Stehen über 7 - nitro - 3H - 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer Nacht bei Raumtemperatur versetzt man mit 13 g Mischung von 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Diatomeenerde als Filtrationshilfe und erhitzt zu- <>5 I η-Salzsäure wird unter gelegentlichem Rühren sätzlich während I1, Stunden unter Rückfluß. Die K) Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird in heißem Zustand filtriert und das trübe Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt klare, leicht gelbliche Filtrat unter Rühren im Vakuum und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen-
chloridlösung wird mit eiskalter 1 n-Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wird angesäuert und neuerlich mit Methylenchlorid extrahiert. Dieses Methylenchlorid wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert und liefert gelbe Prismen von 5-Phenyl-7-nitro-2-oxo-1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd vom Schmelzpunkt 218 bis 220°.
In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-Oxo- l,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel
3-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2-oxo-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin;
Schmelzpunkt 220 bis 221. 3-Methyl-5-phenyl-7-nitro-2-oxo-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin;
Schmelzpunkt 219 bis 221 \ S-Phenyl^-brom^-oxo-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd;
Schmelzpunkt 230 bis 23 Γ. 5-Phenyl-7-brom-2-oxo-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin; farblose Prismen;
Schmelzpunkt 220 bis 221 . S-Phenyl^-trifluormethyl^-oxo-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin;
Schmelzpunkt 198 bis 199 . S-Phenyl-T-trifluormethyl-^-oxo-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd;
Schmelzpunkt 211 bis 212 . S-Phenyl-T-methylmercapto^-oxo-l^-dihydro-3H-benzodiazepin; gelbe Nadeln;
Schmelzpunkt 216 bis 218 . 5-Phenyl-7-methylsulfinyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin; gelbe Nadeln;
Schmelzpunkt 254 (Zersetzung). 5-(2-Trifluormethyl-phenyI)-2-oxo-1.2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin; fast farblose Prismen;
Schmelzpunkt 187 bis 188 . 5-Phenyl-2',7-bis-(trifluormethyl)-2-oxol,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin; farblose Plättchen; Schmelzpunkt 226 bis 227\
ih
15
25
30
35
40
3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd; gelbe Prismen;
Schmelzpunkt 218 bis 220 (Zersetzung). 5-(2-Fluorphenyl)-7-chlor-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1.4-benzodiazepin; weiße Nadeln;
Schmelzpunkt 205 bis 206 . 5-(2-Fluorphenyl)-7-brom-2-oxo-1,2-dihydro-3H-1.4-benzodiazepin; weiße Nadeln; Schmelzpunkt 187 bis 188 .
NH-COn
CH-R1
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe und R3 ein Chloroder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl- oder Nitrogruppe bedeutet, sowie deren 4-Oxyde.
2. 5 - Phenyl - 7 - nitro - 2 - oxo - 1,2 - dihydro-3 H-1.4-benzodiazepin.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Ahiino-3H-I,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel
/N = Cn
CH-R1
in der R1 bis R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, oder dessen 4-Oxyd in an sich bekannter Weise mit einer starken Säure behandelt und erwünschtenfalls ein im ankondensierten Benzolring unsubstituiertes Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise mit konzentrierter Schwefelsäure undL Salpetersäure mononitriert.
DEH41137A 1959-12-10 1960-12-07 2-Oxo-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepine Pending DE1288609B (de)

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