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Verfahren zur Herstellung von neuen, alkylierten 4- und bzw. oder 6-Oxo-hydro-pyrazolo- [3, 4-d]pyrimidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von alkylierten, 4- und bzw. oder 6-0xo-hydro-pyrazolo[3, 4-d]- pyrimidinen der Formeln :
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oder
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oder ihren tautomeren Formen, wobei in den Formeln mindestens einer der Reste R1- R3 einen Alkylrest darstellt und die andern gegebenenfalls für Wasserstoff oder Amino-alkylreste stehen oder zusammen mit einer der Bindungen von X bzw.
Y eine Kerndoppelbindung bedeuten, und worin mindestens einer der Reste X und Y eine Oxogruppe bedeutet und der andere für eine Thionooder Iminogruppe steht oder Wasserstoff, eine substituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppe, Halogenatome oder eine Hydrazinogruppe bedeutet, wobei, falls X bzw. Y einwertig ist, die zweite Bindung zusammen mit R2 bzw. R3 eine Kerndoppelbindung darstellt, sowie von ihren Salzen.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere koffeinartige Wirkungen, und können als Stimulantia oder Diuretica, sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. Sie beeinflussen ferner den Stoffwechsel. Besonders wertvoll sind an wenigstens zwei Ringstickstoffatomen niederalkylierte 4- und bzw. oder 6-0xo-hydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine der eingangs gegebenen Formeln, vor allem solche, in denen eine nichtoxygenierte 4-und bzw. oder 6-Stellung unsubstituiert ist, und speziell jene Verbindungen dieser Art, in denen sich einer der niederen Alkylreste, besonders ein Isopropylrest, in l-oder 2-Stellung befindet, und ihre Salze.
Ganz besonders wertvoll ist das 2, 5, 7-Tri-
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Die oben genannten Verbindungen werden erhalten, wenn man 3-Aminopyrazol-4-carbonsäuren mit Carbonsäuren in Form ihrer funktionellen Derivate oder der freien Säuren unter der Massnahme umsetzt, dass in den Reaktionspartnern wenigstens eine der beiden Carboxylgruppen stickstoffhaltig funktionell abgewandelt ist, und erhaltene Pyrazolopyrimidine, sofern sie
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sind und in 4- und bzw. oder 6-Stellung Oxogruppen aufweisen, in diese überführt.
Verfahrensgemäss lassen sich demnach solche Ausgangsstoffe, wie z. B. am Stickstoff alkylierte 3-Aminopyrazole, verwenden, dass direkt die gewünschten Endstoffe erhalten werden. Es ist aber auch möglich, vorerst Pyrazolopyrimidine ohne die verlangten Substituenten herzustellen und nachher diese Substituenten einzuführen bzw. zu bilden. So kann man in Oxogruppen überführbare Substituenten in 4- und bzw. oder 6-Stellung in Oxogruppen umwandeln oder gebildete Pyrazolopyrimidine, die nicht an mindestens einem Ringstickstoffatom alkyliert sind, mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen, insbesondere des Methanols, behandeln, wie z. B. mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, wobei je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen eines oder mehrere der Ringstickstoffatome alkyliert wird. Dabei können auch andere vorhandene alkylierbare Gruppen alkyliert werden, wie z.
B. eine Mercapto oder Aminogruppe.
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Zur Umsetzung mit den Aminopyrazolen verwendet man in erster Linie funktionelle Derivate der Ameisensäure oder der Kohlensäure, wie z. B.
Formamid, Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin, oder, sofern in der funktionell abgewandelten Carboxygruppe der Pyrazolverbindung ein Stickstoffatom vorhanden ist, einen Halogenameisensäureester oder ein Kohlensäuredihalogenid, z. B.
Chlorameisensäureester oder Phosgen.
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolopyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 100 C gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.
In den erhaltenen Verbindungen können die vorhandenen Substituenten, unter der Voraussetzung, dass in den Endstoffen eine Alkylgruppe an mindestens einem Ringstickstoffatom und Oxogruppen in 4- und bzw. oder 6-Stellung vorhanden sind, in üblicher Weise in andere Substituenten übergeführt oder durch Wasserstoffatome ersetzt werden. So ist es möglich, Oxy- und Mercaptogruppen zu veräthern, zu verestern oder durch Halogenatome, oder Oxygruppen durch Schwefelatome zu ersetzen. Freie oder verätherte Mercaptogruppen lassen sich wiederum durch Amino- oder Oxygruppen, Halogenatome durch Oxygruppen oder durch verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen oder durch Amino- oder Hydrazinogruppen oder Wasserstoff austauschen. Es können auch weitere
Substituenten eingeführt werden. Nichtalkylierte Ringstickstoffatome z.
B. können beliebig substituiert werden, vor allem durch Aminoalkylreste, insbesondere tert. Aminoalkylreste, wie den Dimethylaminoäthylrest, oder Alkylreste.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene
Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy-, Mer- capto-oder Carboxylgruppen, so können Metall- salze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in
Alkalilaugen. Verbindungen von basischem
Charakter, wie mit basischen Substituenten, bilden Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren.
Als salzbildende Säuren kommen bei- spielsweise in Frage : Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aroma- tische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfon- säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-,
Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-,
Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Sali-
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oder Arginin.
Beim obigen Verfahren geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, dass die oben als besonders wertvoll bezeichneten Pyrazolopyrimidine erhalten werden.
Das beanspruchte Verfahren umfasst auch Ausführungsformen, bei denen man von einem bei irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Zwischenprodukt ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen durchführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 4-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisenden 3-Aminopyrazole, werden z. B. durch Umsetzung von unsubstituierten oder substituierten oc-Cyan-ssoxo-propionsäuren oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern, Amidinen, Amiden oder Nitrilen und bzw. oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Mercaptalen mit Hydrazinen erhalten.
Letztere sind unsubstituiert oder können auch monosubstituiert sein, wie z. B. durch Alkylreste.
Als funktionelle Derivate einer oc-Cyan-ss-oxo- propionsäure werden vorzugsweise Enoläther der oc-Cyan--oxo-propionsäureester, wie z. B. der Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft unter milden Bedingungen, zum Teil bei Zimmertemperatur und exotherm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z. B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform um. In den erhaltenen 3-Aminopyrazolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in üblicher Weise weiter verwandelt werden. Die Herstellung von Ausgangsstoffen der angegebenen Art ist z. B. in der österr. Patentschrift Nr. 200575 beschrieben.
Die oben beschriebenen Pyrazolopyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische, können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Ver- wendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kom- men solche Stoffe in Frage, die mit den beschrie- benen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi,
Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere be- kannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen
Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die
Präparate werden nach üblichen Methoden ge- wonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Bei- spielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 50 g 3-Amino-4-carbäthoxy- pyrazol und 100 g Harnstoff werden gut ver- mischt und während 40 Minuten in einem Bade von 2000 erhitzt. Man zieht dann die Schmelze
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mit 400 cm3 heisser 1-n. Natronlauge aus, filtriert von wenig nicht Gelöstem ab und stellt das Filtrat mit Eisessig sauer, worauf ein weisser Niederschlag ausfällt, von dem abgenutscht wird. Man erhält so 4, 6-Dioxy-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin in weissen Kristallen, die bei 300 noch nicht geschmolzen sind.
Eine Lösung von 15, 2 g 4, 6-Dioxy-pyrazolo- [3, 4-d] pyrimidin in 200 cm3 2-n. Natronlauge wird langsam unter Rühren mit 42 g Dimethylsulfat versetzt. Man lässt dann während 20 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren und zieht die Lösung mit viel Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus siedendem Wasser
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5, 7-Trimethyl-4, 6-dioxo-4, 5, 6-mel :
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wird so in weissen Kristallen vom F. 195-196 erhalten.
Beis piel2 : Eine Mischung von 25 g 3-Amino- 4-carbäthoxy-pyrazol und 50 g Thioharnstoff wird in einem Bade von 2000 während einer Stunde erhitzt. Man nimmt dann die Schmelze in 400 cm3 2-n. Natronlauge auf und säuert mit Eisessig an, wobei 4-0xy-6-mercapto-pyrazolo- [3, 4-d]pyrimidin in weissen Kristallen ausfällt,
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midin werden in 200 cm3 2-n. Natronlauge gelöst, und die Lösung wird langsam unter Rühren mit 42 g Dimethylsulfat versetzt. Man rührt während 20 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und zieht dann mit viel Chloroform aus.
Der Chloro- formrückstand besteht aus einem Gemisch zweier Verbindungen, wovon die eine in Essigester schwer löslich ist und aus viel Alkohol umkristalli-
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5-Dimethyl-6-methylmercapto-4-Formel :
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wird so in weissen Kristallen vom F. 203-204 erhalten.
Beispiel 3 : 7, 5 g 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol werden mit 30 cm3 Formamid versetzt ; es wird dann während 8 Stunden in einem Bade von 190 bis 2000 erhitzt. Man lässt erkalten, wobei ein grauer kristalliner Niederschlag ausfällt, von dem abgenutscht wird. Letzterer wird in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Tierkohle geschüttelt und mit 2-n. Salzsäure auf PH = 3-4 gestellt, wodurch ein weisser Niederschlag ausfällt, der aus viel siedendem Wasser kristallisiert wird. Das 4-Oxy-pyrazolo-
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halten.
14 g 4-Oxy-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin werden in 150 cm3 2-n. Natronlauge gebracht ; die Lösung wird unter Rühren langsam mit 30 g Dimethylsulfat versetzt und dann während 10 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man zieht hierauf die Lösung mehrmals mit viel Chloroform aus und kristallisiert die vereinigten Rückstände aus viel siedendem Alkohol. So erhält man zwei Verbindungen, von denen die eine in Alkohol schwer löslich ist und einen F. 287 bis 289 zeigt, und die andere sich in Alkohol leichter
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pyrimidin der Formeln :
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Beispiel 4 : 15, 2 g des gemäss Beispiel 1 er- hältlichen 4, 6-Dioxy-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidins werden in 110 cm3 2-n. Natronlauge gelöst.
Man tropft zu der so hergestellten Lösung innerhalb
4 Stunden 25 g Dimethylsulfat und rührt nachher noch während 6 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Die alkalische Lösung wird dann mit viel
Chloroform ausgezogen, wobei das als Neben- produkt entstandene Trimethylderivat in die
Chloroformphase geht.
Man stellt die wässerige
Lösung auf PH = 4, wonach ein weisser kristalliner
Niederschlag ausfällt, der nochmals in Natron- lauge gelöst und dann mit Eisessig ausgefällt wird.
Man kristallisiert den entstandenen Niederschlag mehrmals aus siedendem Wasser und erhält so 4, 6-Dioxo-5, 7-dimethyl-4, 5, 6, 7- tetrahydro-pyra- zolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 301-303 o.
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Man dampft das Pyridin im Vakuum ab, versetzt den harzigen Rückstand mit 600 V 01. - Teilen Eiswasser, lässt eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt dann während 2 Stunden auf dem Wasserbade. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht.
Man löst ihn heiss in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels 2-n. Essigsäure wieder aus, nutscht ab und wäscht mit Wasser und Alkohol nach.
4-Mercapto-6-oxy-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin der Formel :
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wird so in Kristallen erhalten, die bei 300 noch nicht geschmolzen sind.
Eine Lösung von 12, 6 g 4-Mercapto-6-oxy- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin in 150 cm3 2-n. Natronlauge wird langsam innerhalb 2 Stunden mit 31, 5 g Dimethylsulfat versetzt. Man lässt während 6 Stunden bei Zimmertemperatur weiter rühren und zieht dann die alkalische Lösung mit viel Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus wenig Alkohol umkristallisiert und so 2, 7-Di- methyl-4-methylmercapto-6-oxo-6, 7-dihydro- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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:midins in 80 cm3 konz. Salzsäure wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt dann erkalten und nutscht vom entstandenen weissen Niederschlag ab. Letzterer wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so 2, 7-Dimethyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo- [3, 4-d]pyrimidin der Formel :
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100 cm3 flüssiger Ammoniak werden während 6 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1000 erhitzt. Die nach dem Abdampfen des Ammoniaks zurückgebliebenen grauen Kristalle werden aus Alkohol umkristallisiert ; so wird 2, 7-Di-
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geschmolzen sind, erhalten.
Versetzt man dieses mit alkoholischer Salzsäure, so erhält man dessen Monochlorhydrat, das bei 3120 unter Zersetzung schmilzt. In ähnlicher Weise können andere Salze, wie das Sulfat, Perchlorat, Nitrat oder Methansulfonat erhalten werden.
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pyrimidins in 70 cm3 konz. Salzsäure wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird von dem entstandenen, weissen Niederschlag abgenutscht. Man kristallisiert aus verdünntem Alkohol und erhält so 2, 5-Dimethyl- 4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin der Formel :
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in weissen Kristallen, die bei 330 noch nicht geschmolzen sind.
Beispiel 9 : 8 g des gemäss Beispiel 2 erhältlichen 2, 5- Dimethyl-6-methylmercapto-4-oxo-4, 5- dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidins und 80 cm3 flüssiger Ammoniak werden während 20 Stunden im geschlossenen Rohr auf 1000 erhitzt. Nach
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Abdampfen des Ammoniaks kristallisiert man den Rückstand aus viel Alkohol und erhält so 2, 5- Dimethyl-6-amino-4-oxo 5-dihydro-pyrazolo- [3, 4-d]pyrimidin der Formel :
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in weissen Kristallen, die bei 320 noch nicht geschmolzen sind.
Versetzt man dieses mit alkoholischer Salzsäure, so erhält man dessen Monochlorhydrat, das bei 298 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 10 : 9 g des in Beispiel 4 beschriebe-
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von 1, 2 g Natrium in 200 cm3 Alkohol gebracht, und die Suspension wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 6 g Chloräthyldimethylamin und kocht während 10 Stunden unter Rühren. Dann wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 cm3 1-n. Natronlauge versetzt und mit Chloroform ausgezogen. Durch Umkristallisation des Chloroformrückstandes aus Petroläther erhält
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Beispiel 11 : 10 Gew.-Teile 2-Isopropyl-3amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 Gew.-Teile Harnstoff werden gut vermischt und während 1 Stunde in einem Bade von 2000 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 Vol.-Teile 1-n.
Natronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf PH = 3 gestellt, wonach sich weisse Kristalle ausscheiden. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus Wasser erhält man l-Isopropyl- 4, 6-dioxy-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 286-287 (unter Zersetzung).
Beispiel 12 : Eine Lösung von 10 g des in Beispiel 11 beschriebenen l-Isopropyl-4, 6-dioxy- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin in 75 cm3 2-n. Natronlauge wird langsam unter Rühren mit 14 g Dimethylsulfat versetzt. Man lässt die Nacht hindurch stehen und zieht am andern Morgen mit Chloroform aus.
Der Chloroformrückstand wird aus Alkohol umkristallisiert und so 1-Isopropyl- 4, 6-dioxo-5, 7-Dimethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-pyra- zolo [3, 4-d) pyrimidin der Formel :
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Teilen Formamid während 4 Stunden in einem Bade von 200 bis 210 erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man die Reaktionsmischung in 2-n. Natronlauge auf, behandelt mit Tierkohle und fällt aus, indem man mit 2-n. Salzsäure auf PH = 3 stellt. l-Isopropyl-4-oxo-pyrazolo[3, 4-d]- pyrimidin der Formel :
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wird so in Kristallen vom F. 197 -198 0 erhalten.
Beispiel 14 : In eine Lösung von 1, 2 Gew.- Teilen Natrium in 200 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthylalkohol werden 9 Gew.-Teile 5, 7-Dimethyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-4, 6-dioxo-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin eingetragen. Es wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf gibt man 7 Gew.Teile Chloräthyldiäthylamin dazu und erhitzt während 10 Stunden unter Rühren zum Sieden.
Nach dem Erkalten nutscht man vom ausgefallenen Salz ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 20 Vol.- Teilen 3-n. Natronlauge versetzt und mit viel Chloroform extrahiert. Durch Abdestillieren des Chloroforms und Umkristallisieren des Rück-
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Beispiel 15 : 9 Gew.-Teile l-Isopropyl-4-oxy- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin werden in 40 Vol.- Teilen 2-n. Natronlauge gelöst und langsam unter Schütteln mit 8 Gew.-Teilen Dimethylsulfat versetzt. Es fällt ein weisses Produkt aus, von dem abgenutscht wird. Aus Wasser umkristallisiert, erhält man l-Isopropyl-5-methyl-4-oxo-4, 5-dihydropyrazolo [3, 4-d] pyrimidin in Kristallen vom F. 162-163 .
Beispiel 16 : 10 g 2-Methyl-3-amino-4carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während 3 Stunden in einem Bade von 200 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 cm3 1-n. Natronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt, wonach sich weisse Kristalle ausscheiden. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus viel Wasser erhält man l-Methyl-4, 6-dihydroxy-pyra- zolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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in weissen Kristallen, die bei 300 noch nicht geschmolzen sind.
Eine Lösung von 4, 2 g 1-Methyl-4, 6-dihydroxy- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin in 30 cm3 2-n. Natronlauge wird tropfenweise mit 7, 5 g Dimethylsulfat versetzt, und es wird während 10 Stunden weiter gerührt. Man stellt dann mit 2-n. Natronlauge auf pH 9 und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus viel Alkohol umkristallisiert. 1, 5, 7- Trimethyl-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7- tetrahydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel :
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wird so in weissen Kristallen vom F. 230-231 erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-3amino-4-carbamyl-pyrazol wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 40 g Äthoxymethylen-malonitril in 400 cm3 Äthanol wird mit 27 g Methyl- hydrazin versetzt. Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, lässt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen Produkte ab. 2-Methyl- 3-amino-4-cyano-pyrazol wird so in weissen Kristallen vom F. 219-220'erhalten. 10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm3 2-n. Natronlauge und 100 cm3 Äthanol versetzt, und die Lösung wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Äthanol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 2-Methyl- 3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 232-234.
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