AT212836B - Verfahren zur Herstellung neuer, 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer, l-substituierter   Pyrazolo-pyrimidine   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolo   [3, 4-d]pyrimidinen   der Formel I : 
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 worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,   R.   eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet, und R2 für Wasserstoff steht oder ebenfalls eine freie oder verätherte Mercaptogruppe darstellt, sowie ihrer Salze. 



   Der gesättigte Kohlenwasserstoffrest R ist vorzugsweise ein gerader oder verzweigter Butyl- oder Amylrest oder ein Cyclopentyl-oder Cyclohexylrest. Eine verätherte Mercaptogruppe ist vor allem eine niedere   Alkylmercaptogruppe,   z. B. die Methylmercaptogruppe. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; vor allem wirken sie coronarerweiternd und diuretisch. Ausserdem sind sie antibakteriell und antimykotisch sowie antimitotisch wirksam. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmittel, indem sich die freie oder ver- ätherte Mercaptogruppe durch Behandlung mit Ammoniak oder Aminen durch Aminogruppen ersetzen lässt. Solche Verbindungen sind wertvolle coronarerweiternde und diuretische Mittel. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel II : 
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 Halogenatom oder eine freie Oxygruppe bedeutet, die Halogenatome bzw. freien Oxygruppen durch freie oder verätherte Mercaptogruppen ersetzt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Mercaptoverbindungen in üblicher Weise veräthert. 



  Zweckmässig werden die neuen Verbindungen z. B. durch Ersatz der Halogenatome durch freie oder verätherte Mercaptogruppen mittels Umsetzung mit Thioharnstoff oder Metallmercaptiden oder mercaptanen, oder aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Sauerstoff durch Schwefel ersetzenden Mitteln, wie Phosphorpentasulfid, und gegebenenfalls nachträgliche Substitution entstandener Thiolgruppen, z.

   B. durch Behandlung mit reaktionfähigen Estern von Alkoholen, gewonnen. 
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 densation von 3-Amino-2-R-pyrazol-4-carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer eine Carbonylgruppe aufweisenden reaktionsfähigen Derivate, wie ihrer Ester oder Amide, mit Kohlensäure oder Ameisensäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Formamid, Harnstoff, Urethan, Isocyanaten oder Phosgen unter der Massgabe gewonnen, dass mindestens einer der Reaktionsteilnehmer in Form eines Amids vorliegt. So kann man z. B. 



    2-R-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol   mit Formamid oder   2-R-3-amino-4-carbamyl-pyrazol   mit Harnstoff umsetzen. In den erhaltenen Oxyverbindungen können die Oxygruppen durch Behandlung mit Phosphoroxyhalogeniden gegen Halogenatome ausgetauscht werden. 



   Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Hydroxy-pyrazolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 100   C, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnung-un bzw. oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss. 



   Die verwendeten   2-R-3-amino-pyrazol-4-car-   bonsäuren oder ihre Derivate werden z. B. durch Umsetzung von   oc-Cyan-oc-formyl-essigsäure   oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern, Amidinen, Amiden oder dem Nitril und bzw. oder 

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 essigsäure werden vorzugsweise Enoläther der   ox-Cyan-cx-formyl-essigsäurederivate,   wie Alkoxymethylencyanessigsäurederivate, z. B. der Äthoxy-   methylencyanessigsäureäthylester oder   das Äthoxymethylencyanessigsäurenitrilverwendet. DieKondensation zu den Pyrazolen verläuft schon unter milden Bedingungen. Zweckmässig arbeitet man jedoch bei höherer Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. in Gegenwart von Säuren.

   Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines   Verdünnungsmittels,   wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform, um. In den erhaltenen 3Amino-pyrazolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in üblicher Weise weiter verwandelt werden. So lässt sich eine freie Carboxylgruppe z. B. verestern, halogenieren oder amidieren, eine Estergruppe verseifen oder amidieren oder eine Nitrilgruppe verseifen. 



   Die sonstigen Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen. 



   Das beanspruchte Verfahren umfasst auch jene Ausführungsformen, bei denen man von einem auf   irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen   Zwischenprodukt ausgeht und die noch verbleibenden Verfahrensstufen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht. 



   Die neuen Verbindungen mit basischem oder saurem Charakter bilden Salze. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage : Halogen-   wasserstoffsäuren,   Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- 
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 ;Sulfanilsäure. 



   Die oben beschriebenen neuen Pyrazolopyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. 



  Wasser, Gelatine, Milchzucker, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : 19, 2 g   1-sek. -Butyl-4-hydroxy-     pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin   werden in 110 cm3 Pyridin mit 26, 7 g Phosphorpentasulfid während 5 Stunden am   Rückfluss   gekocht. Anschliessend wird die noch heisse Reaktionslösung in 800 cm3   l-n. Salzsäure   eingetragen und der pH-Wert der Lösung, durch eventuelle Zugabe von Salzsäure, auf   3-4   eingestellt. Man lässt zirka 12 Stunden stehen und nutscht dann die ausgefallenen Kristalle ab. Diese werden mit   400 cm3 1-n. Natronlauge   versetzt, der unlösliche Anteil wird abfiltriert. In das klare Filtrat trägt man 5-n.

   Salzsäure ein, bis der pH-Wert 2-3 beträgt, worauf sich das 1-sek.-   Butyl-4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin   der Formel : 
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 vom F.   152-1530 abscheidet.   



   Zu 10, 4 g   1-sek.-Butyl-4-mercapto-pyrazolo-     [3, 4-d] pyrimidin   in 60 cm3 1-n. Natronlauge gibt man innerhalb drei Minuten tropfenweise   6,   1 cm3 Dimethylsulfat und lässt 1 Stunde weiterrühren, dabei entstehen in   der Reaktionslösung   2 Schichten. 



  Die Lösung wird nun mit 300 cm3 Chloroform während 2 Stunden geschüttelt. Nach Eindampfen der Chloroform-Lösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert und man erhält so das 1sek.-Butyl-4-methylmercapto-pyrazolo [3,4-d]-pyrimidin der Formel : 
 EMI2.4 
 vom Kp.   (0,     2mm) 102-105 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer, 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine der Formel I : EMI3.1 worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest EMI3.2 falls eine freie oder verätherte Mercaptogruppe darstellt, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II :

   EMI3.3 worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg ein Halogenatom oder eine freie Oxygruppe darstellt und R4 Wasserstoff oder ebenfalls ein Halogenatom oder eine freie Oxygruppe bedeutet, die Halogenatome bzw. freien Oxygruppen durch freie oder verätherte Mercaptogruppen ersetzt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Mercaptoverbindungen veräthert und, erforderlichenfalls, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt. EMI3.4 4-d]pyri-midine der Formel III :

   EMI3.5 worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, Hal ein Halogenatom und R'4 Wasserstoff oder ebenfalls ein Halogenatom ist, mit Thioharnstoff oder Metall-mercaptiden oder-mercap- tanen umsetzt. EMI3.6 Formel IV : EMI3.7 worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und R", 4 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, mit Phosphorpentasulfid behandelt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, EMI3.8 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Mercaptane mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen behandelt.