AT220626B

AT220626B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe

Info

Publication number: AT220626B
Application number: AT143560A
Authority: AT
Inventors: Lee Cannon Chenney; Yvon Gaston Perron
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1959-02-24
Filing date: 1960-02-24
Publication date: 1962-04-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Benzolsulfonylharnstoffe, die als Wirkstoffe für Oralpräparate mit hypoglykämischer Wirkung verwendet werden können. 



   Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 worin R ein einwertiges Alkyl-, Aryl-, Pyridylalkyl-, Morpholinoalkyl- oder Cydoalkylradikal mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Gruppe   Alk-Y   symbolisiert, worin Y den Rest 
 EMI1.2 
 und Alk einen Alkylrest bedeuten. 
 EMI1.3 
 
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man das neue   p-Trifluormethyl-   benzolsulfonamid entweder mit einem Alkylisocyanat unter Bildung des entsprechenden substituierten Trifluormethylbenzolsulfonylharnstoffes oder mit einem Alkylchlorameisensäureester unter Bildung eines Carbamats, das dann mit einem Amin unter Bildung eines substituierten Benzolsulfonalharnstoffes zur Reaktion gebracht wird, umsetzt. 



   Das neue   p- Trifluormethylbenzolsulfonamid   kann durch eine Reihe von Reaktionen hergestellt werden, bei welchen von   4-Chlor-3-nitrobenzyltrifluorid   ausgegangen werden kann ; diese Verbindung wird mit Natriumsulfid unter Bildung von   Bis- (2-nitro-4-trifluormethylphenyl) -disulfid   zur Reaktion gebracht. 



  Das zuletzt genannte Produkt kann mit Chlor in Eisessig gespalten werden, wobei sich 2 Moleküle des 2-Nitro-4-trifluormethylbenzolsulfonylchlorids bilden. Diese Verbindung gibt, wenn sie mit wasserfreiem Ammoniak in der Kälte behandelt wird, 2-Nitro-4-trifluormethylbenzolsulfonamid. Die zuletzt genannte Verbindung kann unter Bildung von   2-Amino-4-trifluormethylsulfonamid   reduziert werden. Nach Abspaltung der Aminogruppe bildet sich p-Trifluormethylbenzolsulfonamid. 



    Beim Verfahren gemäss der Erfindung werden die Reaktionsbedingungen im allgemeinen so gewählt, dass die Reaktionsteilnehmer langsam zu der Lösung des p-Trifluormethylbenzolsulfonamids gegeben   

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 und die Reaktionsmischungen mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen werden. Das gewünschte kristalline Produkt kann durch Zugabe des Reaktionsgemisches zu einer grossen Menge wässeriger Essigsäure und Abfiltrieren des kristallisierten Produktes gefällt werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren gemäss der Erfindung. 



    Beispiel l : 1-Propyl-3- (p-trifluormethylbenzolsulfonyl)-harnstoff.    



   Eine Lösung von 4, 2 g   n-Propylisocyanat   (0, 05 Mol) in 10 ml Dimethylformamid wird unter Rühren langsam zu einer Lösung von   5,   6 g (0, 025 Mol)   4-Trifluormethylbenzolsulfonamid   in 15 ml Triäthylamin gegeben. Nachdem der Zusatz beendet ist, d. i. nach etwa 20 Minuten, wird die Reaktionsmischung etwa 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren zu 150 ml einer 20% igen wässerigen Essigsäurelösung gegeben. Das weisse, kristalline, feste Fällungsprodukt wird ab filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und dann in 75 ml 5% iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Die entstehende Lösung wird zwecks Abtrennung einer geringen Menge des unlöslichen Materials filtriert.

   Durch tropfenweise Zugabe der klaren Lösung zu 150 ml einer 20%igen wässerigen Essigsäurelösung fällt man das Reaktionsprodukt. Das praktisch reine weisse kristalline feste Fällungsprodukt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Es werden 6, 5 g eines reinen kristallinen Produktes   (84%   d. Th. ) mit einem Smp. von 149 bis 150  C erhalten.   Analyse : CuHiaFgN OgS   (Molekulargewicht 310, 29). 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 42, <SEP> 58%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 19%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 03% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 43, <SEP> 88%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 62%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 93%. <SEP> 
<tb> 
 
Nachdem die für die Analyse vorbereitete Probe erneut aus Benzol umkristallisiert worden war, betrug der Smp.   149-150      C,   bei der Analyse wurden folgende Werte gefunden :
C =   43, 88%,   H =   4, 54%,   N =   8, 92%.   
 EMI2.2 
 (p-trifluormethylbenzolsulfonyl)-harnstoffkämisches Mittel, das im Gastrointestinaltrakt rasch absorbiert wird. 



    Beispiel 2 : l-Butyl-3- (p-trinuormethylbenzolsulfbnyl)-harnston'.    



   Eine Lösung von 14, 85 g (0, 15 Mol) n-Butylisocyanat in 25 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 22, 5 g (0, 1 Mol)   4-Trifluormethylbenzolsulfonamid   in 60 ml Triäthylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. 



   Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung unter Rühren langsam zu 600 ml einer 20%igen wässerigen Essigsäurelösung gegeben. Die gefällten Feststoffe werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Rühren in einer Lösung von 400 ml 5% igem wässerigem Natriumcarbonat erneut aufgelöst. Wenn das gesamte Reaktionsprodukt aufgelöst ist, so wird zur Entfärbung der Lösung Tierkohle zugesetzt. 



  Nach 15 Minuten Rühren wird die Tierkohle abfiltriert und das klare farblose Filtrat wird unter Rühren zu 700 ml einer 20%igen wässerigen Essigsäurelösung gegeben. Das sich ausscheidende farblose, kristalline Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus einer wässerigen Isopropanollösung umkristallisiert, wobei 20 g   (61%   d. Th.) kristallisierter   l-Butyl-3- (p-trifluormethylbenzolsulfonyl)-harnstoff   mit dem Smp.   133-135  C   erhalten werden. 



   Analyse   : C HigFsNOgS   (Molgewicht 324). 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 44%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 62%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 61% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 58%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 71%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 82%. <SEP> 
<tb> 
 



   Das Reaktionsprodukt kann auch als   l- (p-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-butylharnstoff   bezeichnet werden. Es ist, wie gefunden wurde, bei oraler Verabreichung ein wirksames hypoglykämisches Mittel mit niedriger Toxizität. 



    Beispiel 3 : 1-Cyclohexyl-3- (p-trifluormethylbenzolsulfonyl)-harnstoff.    



   Zu 225 g (1, 0 Mol)   4-Trifluormethylbenzolsulfonamid   und 358 g (2, 6 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 1,2 1 Aceton werden unter Rühren 163 g (1, 32 Mol) Chlorameisensäureäthylester innerhalb von 3 Stunden zugesetzt. Nach Kühlen in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 3 1 Wasser aufgenommen. Die entstehende Lösung wird filtriert und langsam unter Kühlen angesäuert, wobei ein weisses, kristallisiertes Carbamat entsteht. 



   Zu 29, 7 g (0, 1 Mol) des so erhaltenen getrockneten Carbamates werden 29, 0 g (0, 3 Mol) Cyclohexylamin gegeben. Die Mischung wird in Benzol am Wasserbad etwa 10 Minuten erhitzt, wobei Auflösung 
 EMI2.4 
 wird in etwa 175 ml kochendem Isopropanol aufgelöst, die Lösung wird dann filtriert, worauf das Filtrat bei etwa 100   C mit Wasser auf 500 ml verdünnt wird. Das entstehende verdünnte Filtrat, welches das gewünschte Reaktionsprodukt enthält, wird abkühlen gelassen und bleibt über Nacht stehen, worauf 

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 das gefällte kristallisierte Produkt abfiltriert wird. Das kristallisierte Produkt wird dann in 500 ml einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat   (5%)   aufgelöst und die Lösung wird abfiltriert, worauf die unlöslichen Feststoffe zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen werden.

   Das Filtrat wird angesäuert und abgekühlt, worauf das Reaktionsprodukt gefällt, abfiltriert und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert wird. Dabei werden farblose, reine Kristalle von 1-Cyclohexyl-3-(p-trifluormethylbenzolsulfonyl)-harnstoff mit einem Smp. 181-183 C erhalten. 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CnH <SEP> FgNOgS <SEP> (Molgewicht <SEP> 350, <SEP> 36). <SEP> 
<tb> 



  Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 48, <SEP> 00%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 90% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 94%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 81%. <SEP> 
<tb> 
 



   Dieses Reaktionsprodukt, das auch als 1-(p-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-cyclohexylharnstoff bezeichnet werden kann, ist nach oraler Verabreichung ein wirksames hypoglykämisches Mittel mit nur geringer Toxizität. 
 EMI3.2 
 ist alles gelöst und das Benzol wird abdestilliert. Nach 4stündigem Erhitzen bei 0, 8 mm Hg auf 125   C wird der Rückstand aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert und liefert 12 g eines Reaktionsproduktes mit dem Smp. 166-167 C Die Ausbeute beträgt   64, 4%   der Theorie. 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CigHMFgNgOgS <SEP> (Molgewicht <SEP> 373, <SEP> 34). <SEP> 
<tb> 



  Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 48, <SEP> 30%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 78%; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 48, <SEP> 58%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 99%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel5 :1-(3-Morpholinopropyl)-3-p-trifluormethylbenzolsulfonylharnstoff. 



   Zu 14, 9 g (0, 05 Mol) des Äthylcarbamats von Trifluormethylbenzolsulfonamid werden auf einmal 21, 6 g (90, 15 Mol)   N- (3-Aminopropyl)-morpholin   in 50 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird umgeschwenkt und am Wasserbad so lange erhitzt, bis alles aufgelöst ist. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand auf 120 C (Badtemperatur) erhitzt und 4 Stunden an ein Vakuum von 0, 5 mm Hg gelegt. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Durch erneute Kristallisation erhält man 9, 6 g mit dem Smp.   197-199   C.   
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse: <SEP> C15H20F3N3O4S <SEP> (Molgewicht <SEP> 395, <SEP> 4). <SEP> 
<tb> 



  Berechnet: <SEP> C=45,7%, <SEP> H=4,09% <SEP> ;
<tb> gefunden: <SEP> C=44,7% <SEP> H=4,90%.
<tb> 



  45, <SEP> 72% <SEP> 5, <SEP> 11%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.5 
 bis zur Vervollständigung der Auflösung erhitzt. Das Wasser wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4 Stunden unter vermindertem Druck (0, 5 mm Hg) auf 120   C erhitzt. Der Rückstand 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> 



  4Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 2 <SEP> %, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 75% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 18%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 58%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.8 
 (Badtemperatur) wird der Rückstand aus Dioxan, Aceton und Methylalkohol umkristallisiert. Das Reaktionsprodukt wird erneut aus   Dimethylformamid/Wasser   zur Kristallisation gebracht, wobei 6, 4 g des Reaktionsproduktes mit dem Smp. 216-217 C erhalten werden. 
 EMI3.9 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 42, <SEP> 78%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 43, <SEP> 3 <SEP> %, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 25%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.10 
 (p-trifluormethylbenzolsulfonyl)-harnstoff,harnstoff, 1-Amyl-3-(p-trifluromethylbenzolsulfonyl)-harnstoff und 1-Isoamyl-3-(p-trifluormethylbenzolsulfonyl)-harnstoff werden nach den in den Beispielen 1 und 2 erläuterten Verfahren und Verwendung von Isopropylisocyanat,   tert.-Butylisocyanat,   Isobutylisocyanat, Amylisocyanat und Isoamylisocyanat an Stelle des n-Propylisocyanats gemäss Beispiel 1 und an Stelle des n-Butylisocyanats gemäss Beispiel 2 hergestellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R ein einwertiges Alkyl, Aryl, Pyridylalkyl, Morpholinoalkyl oder Cycloalkyl mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder die Gruppe Alk-Y symbolisiert, worin Y den Rest EMI4.2 und Alk einen Alkylenrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man p- Trifluormethylbenzolsulfonamid entweder mit einem Alkylisocyanat unter Bildung des entsprechenden substituierten Trifluormethyl- benzolsulfonylharnstoffes oder mit einem Alkylchlorameisensäureester unter Bildung eines Carbamats, das dann mit einem Amin unter Bildung eines substituierten Benzolsulfonylharnstoffes zur Reaktion gebracht wird, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das p-Trifluormethylbenzolsulfonamid mit dem Alkylisocyanat während einer halben Stunde bis zu 24 Stunden zur Reaktion bringt. EMI4.3 Stunden fortschreiten lässt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von n-Butylisocyanat in Dimethylformamid langsam zu einer Lösung des p- Trifluormethylbenzolsulfonamids gibt und die Reaktionsmischung mehrere Stunden stehen lässt, bis die Reaktion zu Ende gebracht ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das p-Trifluormethylbenzolsulfon- amid mit einem niedrigen Alkylester der Chlorameisensäure mehrere Stunden zur Reaktion bringt, worauf man das gebildete Alkylcarbamat mit Cyclohexylamin umsetzt.