DE1201337B - Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C»7c

Deutsche KL: 12o-25

1201337
F43301IVb/12o
30. Juni 1964
23. September 1965

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit hat besonders der N-(4-MethyI-benzoIsuIfbnyl)-N'-n-butylharnstoff große Bedeutung erlangt.

Es wurde nun gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel

^v__ cn MU γτ\

SO₂-NH-CO-NH

in der R und R' gleich oder verschieden sein können und einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest, Wasserstoff, Halogen, einen Alkoxy- oder Acylrest bedeuten, durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels, die die des N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) - N' - η -butylhamstoffs um ein Vielfaches übertrifft, auszeichnen.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe; sie erfolgt durchweg nach an sich bekannten Methoden.

Sie erfolgt durch Umsetzung von Aminonortricyclen der Formel

in an sich bekannter Weise mit einem Benzolsulfonylisocyanat der Formel

^SO₂-NCO

oder Benzolsulfonylcarbaminsäurechlorid der Formel

SO₂-NH-CO-Cl

oder Benzolsulfonylcarbaminsäureester der Formel

SO₂ — NH — COXR"

oder Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

SO₂-NH-CO-NH₂

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Gerhard Müller,

Dr. Rudolf Merten, Leverkusen;

Dr. Sophie Wirtz, Wuppertal-Elberfeld

oder Benzolsulfonylacylharnstoffen der Formel

V- SO₂ — NH — CO — NH — CO — R'" R-

oder solchen am N'-Atom zweifach substituierten Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

Rr /

% ^-SO₂- NH- CO — W
R / \

die unter den Reaktionsbedingungen das entsprechende Sulfonylisocyanat liefern.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen Aminonortricyclen und entweder Benzolsulfonylisocyanate, die einen oder zwei der Bedeutung der Reste R und R' entsprechende Substituenten im Phenylkern enthalten, oder solche Verbindungen, die als Abkömmlinge derartiger Benzolsulfonylisocyanate aufgefaßt werden können, in Frage.

Abkömmlinge derartiger Isocyanate sind auch die sogenannten »verkappten« Isocyanate. Als »verkappte« Isocyanate sind bekanntlich die Umsetzungsprodukte von Isocyanaten mit thermisch verhältnismäßig leicht wieder abspaltbaren Komponenten, beispielsweise mit Phenolen, Bisulfit, Malonester, e-Caprolactam, a-PyrroIidon oder Verbindungen mit aktiven Methylengruppen anzusehen. Als Beispiele für Benzolsulfonylisocyanate seien genannt: Benzolsulfonylisocyanat, 4-, 3- und 2-Methylbenzolsulfonylisocyanat, 4 - Äthylbenzolsulfonylisocyanat, 4-MethoxybenzolsulfonyIisocyanat, 2-, 3- und 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat, 4-Acetylbenzolsulfonylisocyanat.

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Als Benzolsulfonylcarbaminsäurechloride seien genannt: 4- Methylbenzolsulfonylcarbaminsäureehlofid oder '^ChlorbenzöJsülfonyicarbaminsiHre^ chlorid.

Beispiele für Benzolsulfonylcarbaminsäurcester der allgemeinen Formel

y~\— SOi — NH — GÖ — X — R"

IO

sind 4-Methylbenzoisuifoftylmethylufetaan, Φ-Methoxybenzolsulfönylmethylurethan und 4-n-Propoxybenzolsulfonylmethylurethan.

Als BenzolsulfonylharnstofFe der allgemeinen Formel »5

SO₂-NH- CO—NH₂

sollen 4 - Methylbenzolsalfonylharnstoff sowie 3 - Amino - 4 - methylbenzolsulfonylharnstoff genannt werden. Beispiele für Benzolsulfönylacylharnstoffe der allgemeinen Formel

a) Nortricyelylisöeyanat der Formel

— NH-CO —NH-CO —R'"

SO₂-NH-CO—NH-SO₂

beispielsweise der N,N'-Di-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff, an Stelle von Benzolsulfonylisoeyanaten zur Umsetzung mit dem Aminonortricyclen Verwendung finden.

oder

h} einem N - Nortricyclylcarbammsäurehalogenid der Formel

NH-CO-Hai

oder

c) einem N - Nortricyclylcarbarflmsäureester der Formel

— CO—X — R"

oder

einem N-Nörtricydylhamstoff der Formel

" NH — CO — NH₂

öder
e) einem acylierten Harnstoff der Formel

CO —NH-CO —R'

sind N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl- bzw. -N'-propionylharnstoff.

In den angegebenen Formeln bedeutet R" vorzugsweise einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest, R'" vorzugsweise einen lüedrigmolekularen Alkylrest und X Sauerstoff oder Schwefel.

Weiterhin kommen an Stelle von Benzolsulfonylisocyanaten am N'-Atom zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

-NH-CO —N'

die unter den Reaktionsbedingungen die entsprechenden Sulfonylisocyanate geben, in Betracht, wie sie z. B. gemäß der deutschen Patentschrift 845 042 als Zwischenprodukte zur Umsetzung mit Aminen verwendet werden. Beispielsweise sei als solche Verbindung der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-diphenylharnstoff erwähnt.

Ferner können auch Bis-benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

55 oder

f) einem solchen am N'-Atom zweifach substituierten N-Nortricyelylhamstoff der Formel

-CO-N'

der unter den Reaktionsbedingungen das Nortricyclylisocyanat bildet,

hergestellt werden, wobei in den angegebenen Formern Hai ein Halogenatom wie Chlor oder Brom bedeutet und X, R" und R"' die schon erwähnte Bedeutung besitzen.

Als Beispiele für Benzolsulfonsäureamide der Formel

SO₂-NH₂

seien genannt: Benzolsulfonsäureamid, 2-, 3- und 4-Methylbenzolsulfonsäureamid, 2- und 4-Chlorbenzolsulfonsäureamid, 4-Acetyl- und 4-Methoxybenzolsulfonsäureamid, 3 - Amino - 4 - methylbenzolsulfonsäureamid, 4-(o-Hydroxyäthyl)-benzolsulfonsäureamid.
Als Beispiele für aeylierte Harnstoffe der Formel

NH-CO —NH-CO —R'"

seien N-Nortrieyclyl-N'-acetyl- bzw. -N'-propionyl-

Die Verfahrehsprodukte können andererseits auch 60 harnstoff genannt

durch Umsetzung von Benzolsulfonsäureamiden der Beispiele für N-Nortrieyelykarbaminsäureester der

Formel Formel

NH- co—x—

in der R und R' die obenerwähnte Bedeutung besitzen,

sind N - Nortricyclylcarbaminsäuremethylestef, N - Nörtrieyelylcarbammsäureisobutylester und N^Nöftricyelyleartamirisaurephenyiestef. An Stelle

von NörtrfeyGlyiisöeyanat komfnert aiii N'-Atom zweifach substituierte N-Nöftrieyeijriharöstöffe der Formel

CO — W

die unter den Reaktionsbedingungen das NortricycryHsocyanat liefern, in Betracht; beispielsweise der cyanat reagieren,· insbesondere aber auch sogenannte »verkappte« Isocyanate.

Die vorgenannten Wege siftd aber keinesfalls die einzigen« die zu den gewünschten Verbindungen fuhren. So lassen sich die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe auch vorteilhaft herstellen; indem man Alkalisalze entsprechender Sulfonsäurebromamide mit Föfffiafnideri der Formel

IS

An Stelle von Nortricyclylisocyanat können also allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie NortriGyclylisogemäß dem Schema:

Na

NH-C

H R

SO₂-NH-CO-NH

umsetzt. R und R' haben dabei die schon oben harnstoff durch Behandlung mit einer Halogenerwähnte Bedeutung. 20 wasserstoffsäure H — Hai zu einem Alkylhalogenid Weiter kann man auch einen substituierten Iso- und dem gewünschten Sulfonylharnstoff spalten hamstoffalkyläther mit einem Benzolsulfonsäure- gemäß folgendem Schema:
chlorid umsetzen und den erzeugten Sulfonyliso-

SO₂-CH-NH=C-NH

OR"
R

H —Hai

SO₂-NH-CO —NH SO₂-N = C-NH
OR"

+ R" —Hai

R, R', R" und Hai besitzen die bereits genannte z. B. durch alkalische Hydrolyse, und Thioharnstoffe Bedeutung. 35 oxydativ in die gewünschten Sulfonylharnstoffe

Man kann weiterhin entsprechende Guanidine, überführen:

SO₂-NH-C—NH
NH

SO₂-NH-CS-NH

SO₂-NH-CO-NH

+ NH₃ 1

* <v V-SO₂-NH-C =

SH

-S₅-H₂O _R

-SO₂-N=O=N

^-SO₂-NH-CO-NH

Die Gleichung 2 gibt den wahrscheinlichen Reaktionsverläuf wieder. R und R' haben die schon erwähnte Bedeutung.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind z. B; indifferente aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, ferner gewisse polare Lösungsmittel, wie Dimethylformarnid, Dimethylsulföxid, Dioxaii, Aceton, ferner Glykölmonöniethyläther oder deren Gemische u. ä. geeignet. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöter Temperatur durchgeführt werden. Um die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen in möglichst feiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine Umfällung aus Ammoniak—^Salzsäure vor, indem man die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak auflöst, von eventuell im Verlauf der Reaktion entstandenen Benzolsulfonamiden abfiltriert und das Filtrat ansäuert.

Die Verfahrenserzeugnisse köhnen aus geeigneten Lösungsmitteln, wie verdünnten Alkoholen, umkristallisiert werden.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen zeichnen sich durch eine starke blutzuckersenkeöde Wirkung aus. Zur Prüfung auf blutzuckersenkende Wirkung wurde ein Verfahrensprodukt, und zwar der N-(4-Methyl·· benzoIsulfonyO-N'-nortricyclylharnstoff an nüchternen, stoffwechselnormalen Hunden in der angegebenen Dosierung als Tragantaufschlämmung mittels.

Schlundsonde verabreicht. Die erste Blutentnahme erfolgte kurz vor der Applikation zur Bestimmung des Nüchternblutzuckers, die weiteren Blutproben wurden stündlich aus der Beinvene der Hunde entnommen. Die Blutzuckerbestimmungen wurden nach der Methode von Hagedorn — Jensen durchgeführt.

In der Tabelle sind die Blutzuckersenkungen in Prozent des Ausgangswertes angegeben und zum

Vergleich die unter gleichen Versuchsbedingungen mit N-(4-MethyI-benzoIsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff erhaltenen Senkungen mit aufgeführt.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise als oral verabreichbare Präparate mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können sowohl als solche als auch in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbüdung führen, appliziert werden.

	Blutzuckersenkungen	Qrafe Dosis	bei nüchternen, stofrwechselnormalen Hunden	% Senkung bezogen auf den Ausgangswert nach Stunden	2	3	4	5	6
Tier Nr..	Verabreichtes Präparat	mg/kg	Nüchternwert	1
			mg°/o		19	23	23'	18	19
1	N-(4-Methylbenzol)-	5		19
	N'-nortricyclylharnstoff		91		26	30	26	22	18
2	N-(4-Methylbenzol)-	5		20	(22,5)	(26,5)	(24,5)	(20)	(18,5)
	N'-nortricyclylharnstoff		88	(19,5)
			Mittelwerte:		26	29	22	9	8
3	N-(4-MethylbenzoI)-	2,5		17
	N'-nortricycIylharnstoff		90		24	26	19	10	10
4	N-(4-Methylbenzol)-	2,5		20	(25)	(27,5)	(20,5)	(9,5)	(9)
	N'-nortricyclylharnstoff		90	(18,5)
			Mittelwerte:		11	16	15	9	6
5	N-(4-Methylbenzol>	5		7
	N'-n-butylharnstoff		90		14	11	8	6	6
6	N-(4-Methylbenzol)-	5		13	(12,5)	(13,5)	(11,5)	(7,5)	(6)
	N'-n-butylharnstoff		88	(10)
			Mittelwerte:		14	12	11	7	9
7	N-(4-Methylbenzol)-	2,5		9
	N'-n-butylharnstoff		90		Il	9	8	5	5
8	N-(4-Methylbenzol)-	2,5		3	(12,5)	(10,5)	(9,5)	(6)	(7)
	N'-n-butylharnstoff		91	(6)
		Mittelwerte:

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 67 Gewichtsteilen p-Toluolsulfonsäureamid und 15,5 Gewichtsteilen Natriumhydroxid in 150 Gewichtsteilen Wasser und 120 Gewichtsteilen Aceton werden unter Kühlung auf + 10⁰C 55 Gewichtsteile Nortncyclylisocyanat zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Dabei fallt ein kristallines Produkt aus, das abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-nortricyclylharnstoffin einer Menge von 101 g. F. 200⁰C.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 30,5 Gewichtsteilen Benzolsulfonsäureamid und 8 Gewichtsteilen Natriumhydroxid in 75 Gewichtsteilen Wasser und 60 Gewichtsteilen Aceton werden unter Kühlung auf + 10⁰C 27,5 Gewichtsteile Nortricyclylisocyanat zugetropft. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren, arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält nach dem Umkristallisieren aus n-Propanol den N-Benzolsulfonyl-N'-nortricyclylharnstoff vom F. 228°C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 41,5 Gewichtsteilen p-Acetylammobenzolsulfonsäureamid und 8 Gewichtsteilen Natriumhydroxid in 75 Gewichtsteilen Wasser und 60 Gewichtsteilen Aceton werden unter Kühlung auf +10⁰C 27,5 Gewichtsteile Nortricyclylisocyanat zugetropft. Man läßt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält den entstandenen N-ip-Acetylamino-benzolsulfony^-N'-nortricyclylharnstofF in einer Menge von 56 Gewichtsteilen.

F. 228° C.

Das Reaktionsprodukt löst sich klar in verdünntem Ammoniak.

34 Gewichtsteile des N-(p-Acetylamino-benzoI-sulfonyl)-N'-nortricyclylharnstofFs werden mit 60 Gewichtsteilen 5 n-KOH 70 Minuten im Wasserbad von 92°C unter Rühren erhitzt. Es entsteht ein steifer Kristallkuchen, der mit 150 Gewichtsteilen Wasser unter Erwärmen gelöst wird. Die Lösung wird mit Aktivkohle geschüttelt und dann filtriert. Das Filtrat wird bei 50⁰C mit I0%iger Salzsäure

auf pH 5,2 gebracht. Es entsteht eine kristalline Fällung von N-(p-Aminobenzolsulfonyl)-N'-nortricyclylharnstoff. Ausbeute 24 Gewichtsieile. F. 204 bis 206⁰C.

B ei s ρ i e 1 4

Zu einer Lösung von 39 Gewichtsteilen p-Acetylbenzolsulfonsäureamid und 8 Gewichtsteilen Natriumhydroxid in 125 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Aceton werden unter Kühlung auf +10⁰C 27,5 Gewichtsteile Nortricyclylisocyanat zugetropft. Man läßt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält 20 Gewichtsteile des N-ip-Acetylbenzolsulfonyty-N'-nortricyclylharnstoffs vom Schmelzpunkt 168° C, der in verdünntem Ammoniak klar löslich ist.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   20

   Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

   NH-CO —NH

   25

   in der R und R' einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, eine Amino- oder Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest, Wasserstoff, Halogen, einen Alkoxy- oder Acylrest bedeuten, in an sich bekannter Weise

   a) das entsprechende Aminonortricyclen mit einem R,R'-substituierten Benzolsulfonylisocyanat, -carbaminsäurehalogenid, -carbaminsäureester, -carbaminsäurethioester, -harnstoff, -acylharnstoff oder Bis-benzolsulfonylharnstoff,

   b) R,R'-substituierte Benzolsulfonamide mit dem entsprechenden N-Nortricyclylisocyanat, -carbaminsäurechlorid, -carbaminsäureester, -carbaminsäurethioester, -harnstoff, -acylharnstoff,

   c) die Alkalimetallsalze von R,R'-substituierten Benzolsulfonsäurebromamiden mit dem entsprechenden Nortricyclylformamid umsetzt,

   d) R,R'-substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit dem entsprechenden Nortricyclylisoharnstoffather umsetzt und den erzeugten Sulfonylisoharnstoff durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure spaltet oder

   e) R,R' - substituierte Benzolsulfonylnortricyclylguanidine bzw. -thioharnstoffe hydrolysiert bzw. oxydiert.

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