DE1244174B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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DE1244174B DEF47142A DEF0047142A DE1244174B DE 1244174 B DE1244174 B DE 1244174B DE F47142 A DEF47142 A DE F47142A DE F0047142 A DEF0047142 A DE F0047142A DE 1244174 B DE1244174 B DE 1244174B
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Description

iUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl
Nummer
Aktenzeichen
Anmeldetag
Auslegetag
Deutsche Kl. tfro-~2$
1 244 174
F 47142 IV b/12 ο 10 September 1965 13 Juli 1967
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
Verfahren zur Herstellung von, Benzolsulfonylharnstoffen
X — CO-N — Y — phenylen — SO2 — NH —ι
CO — NH — R1
die als Substanz oder m Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen
In der Formel bedeutet R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl,
R1 Nortncyclyl oder Adamantyl, X a) einen Phenylrest, der durch Z und Z' substituiert sein kann, wobei Z Halogen, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phenyl, Phenoxy, niederes Acyl, Benzoyl, Tnfluormethyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, —CN, —NO2, Z' Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Halogenalkoxy oder Acyloxy, Hydroxy darstellt,
b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,
d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls emodei zweifach durch niederes Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halogenalkoxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann
e) einen Teframethylen- oder Tnmethylenthenylrest,
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 C-Atomen In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht »niederes Alkyl« stets fur em solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigtei Kette »Niederes Acyl« bedeutet einen Acylresi (organischen Saurerest) mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlange
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Benzyl, /3-Phenylathyl Verbindungen, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt Anmelder
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brunimg, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt
Dr Walter Aumuller, Kelkheim-Munster, Dr Helmut Weber, Frankfurt/M -Schwanheim, Dr Rudi Weyer, Frankfurt/M -Unterhederbach, Dr Karl Muth, Kelkheim (Taunus), Dr. Erich Fauland, Mannheim-Waldhof
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende
Cl
Br
OCH3
OC2H5
OC3H7(n)
OCH2Ce(CHa)2
OCH2CH = CH2
OCH2CH2Cl
709 610/571
OCH2CH2OC2H5
V_ // Λ
OCH2CH = CH2 OCH2CH2OCH3
CH3 CH3
Cl
O-
CH3
Cl
Cl
y ν
Cl
OCH2CH2Cl
OCH3
OH OCH3
OCH3 OCH3
OCH3
OCH3
H3CO
OC2H5
OCH2CH2OCH3 Br
OCH2CH = CH2 QCH3 OCH3
OCH3
OC2HJ
OCH3
OH
OCOCH3
OCH3
COCH3
OCH3
OCH3
/OCH3
/A
H3C-7 5 x H3C
OCH2CH2OCH3
/OC2H5
OCH3
OH
OCH3
OCOCH3
JTl
OCH3
OC2H5
OCH2CH = CH2
OC3H7Cn)
OCH2OCH3
OCH2
OCH2CH2Cl
Als Beispiele fur das Bruckenghed Y seien genannt
-CH2- -CH2-CH2- — CH-
CH3
— CH2 — CH2 — CH2 —
-CH-CH2- -CH2-CH-
CH3 CH3
CH3
— C— -CH2-CH2-CH2-CH2-
CH3
CH3
-CH2-C-CH3
Der in der Formel mit -phenylen bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert Er kann aber auch em- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein Er kann die restlichen Teile des Moleküls in ο-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist
Das Verfahren der vorhegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekanntet Weise
a) mit der Gruppe
X — CO- N — Y —
Il
substituierte Benzolsulfonyusocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminjsaureester -carbaminsaurehalogenide oder-harostoffe mit '-sub ■ stituierten Ammen oder gegebenenfalls derer Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der Formel
X — CO-N — Y — phenylen — SO2 — NH2
oder gegebenenfalls deren Salze mit R^substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiocarbaminsaureestern.Carbarmngaurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Beqzolsulfonylhalogenide mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstpffäthern oder
Parabansauren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffather, -lsothioharnstoffather oder -parabansauren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituieiten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch em Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
HN-Y- phenylen - SO2 - NH - CO - NH - R1
durch Acylierung den Rest X — CO — einfuhrt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zui SaIzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt
Je nach der Natur des Gliedes X wird in einzelnen Fallen das eine oder andere dei genannten Verfahren fur die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen Derartige verhaltnismaßig selten auftretenden Falle können vom Fachmann unschwer erkannt werden
An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Saureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, feiner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbammsaureester bzw -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen Das gleiche gilt fur die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw die entsprechenden Monothiocarbammsaureester Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fallen em solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten
Als Carbaminsaurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmolekuls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe (acyl = niederes ahphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O0C, erhitzen
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
Ri — NH — CO — NH2
aliphatischen oder aromatischen Saurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw von Phenylharnstoffen der Formel
Ri-NH-CO-NH-C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
oder acylierten Harnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — NH — acyl
worm acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen Ri — NH — CO — N(C6Hs)2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Bruckenghed wie —CH2—, —NH—, — O— oder —S— miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
Ri — NH — CO — NH — Ri
auszugehen und diese mit X — CONH — Y —-substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Saure ausgeführt werden Auch Benzolsulfonyhsothioharnstoffather können so entschwefelt werden
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphoipentachlond Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensaureamidine bzw -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden
Die Ausfuhrungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhaltnissen angepaßt werden
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Losungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffdenvate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie ζ B m Form des Natnumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte
So wurde beispielsweise bestmimt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - Benzamido - athyl) - benzolsulf onyl] - N' - η ortncyclyl-harnstoff bzw N-[4-(/3-4-Chlorbenzamidoathyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortncyclyl-harnstoff bzw N - [4 - (β - 3 - Chlorbenzamido - athyl) - benzolsulfonyl]-N'-nortncyclyl-harnstoff m Form ihrer Natnumsalze verabreicht nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30 bzw 54 bzw 43% bewirkten und dadurch bekannten blutzuckersenkenden Verbindungen, wie ζ B dem N-[4-Methylbenzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff, der bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft, überlegen sind Hinsichtlich der Toxizitat der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Größenordnung von Benzolsulfonylharnstoffen wie des N-[4-Methyl-
9 10
benzolsulfonyl] - N' - η - butyl - harnstoffe und des den N-[4-(/?-2-Methoxybenzamido-athyl)-banzol-
N - [4 - Methyl - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harn- sulfonylJ-N'-nortncyclyl-foarnstoff vom Sch melz-
stoffs liegen, deien LD50 ρ ο bei 2,5 bzw 4,8 g/kg punkt 185 bis 187°C (aws Äthanol),
betragt aus N - [4 - (ß - 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido-
Um den Einfluß von Adsorptionsvorgangen odei 5 athyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
von anderen Nebenwirkungen des Magen-Darm- den N- [4-(j5-2-Metho>ty-5-chlorbenzaiTiido-
Traktes auszuschalten, wurden die Verbindungen athylJ-benzolsulfonylJ-N'-nortncyclyl-harnstoff
der Adamantanreihe als Kaliumsalze gelost intra- vom Schmelzpunkt 177 bis 1790C,
venös verabreicht Unter den gleichen Bedingungen aus N-[4-(/?-Benzamido-piropyl)-benzolsulf:>nyl-
wurde der als Handelsprodukt bekannte N-Sulfanilyl- io athyl-urethan]
N'-n-butyl-harnstofT (BZ 55) untersucht den N-[4-(/3-Benzamido-propyl)-benzolsulfo-
Es ergab sich hierbei fur das Präparat N-[4-(/? Benz- nyl] - N' - noitncyclyl - harnstoff (Schmelzpunkt
amido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(l-adamantyl)-barn- 197UC aus Äthanol—Wasser),
stoff eine relative BZ-55-Wirkung von 200, fur das aus N-[4-(/3-Tetrahydronaphthahn-(2)-arrido-
Praparat N-[4-(/?-o-Methoxybenzamido-athyl)-ben- 15 athyl)-benzolsulfonyl-äthyl-urethan
zolsulfonyl]-N'-(l-adamantyl)-harnstoff eine relative den N-[4-(/?-Tetrahydronaphthahn-(2)-amido-
BZ-55-Wirkung von 400 bis 800 athyO-benzolsulfonyll-N'-nortncyclyl-harnstoff
Unter relativei BZ-55-Wirkung ist die blutzucker- (Schmelzpunkt 1740C aus Äthanol [Wasser])
senkende Wirkung einer Substanz, bezogen auf
N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff (BZ 55), zu ver- 20
stehen, wobei als Einheit die nach intravenöser
Verabreichung von 200 mg N-Sulfanilyl-N'-n-butyl- Beispiel .2
harnstoff pro Kilogramm eben noch auftretender
Blutzuckersenkung benutzt wird N-[4-BenzamidomethyI-be|nzolsulfonyl]-
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr 25 N'-(nortncyclyl)-hairnstoff
starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer
außerordentlich guten Verträglichkeit 3,5 g 4-(Benzamidomethyl)-benzolsulfonyl-urethan
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen werden mit 1,1g Nortricyclylamin im ölbad 1 Stunde vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreich- auf 130"'C erhitzt Unter Methanolentwicklung entbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirk- 30 steht eine klare Schmelze Mam laßt erkalten, besamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen handelt das Reaktionsprodukt mit l%igem Ammo- und können als solche oder in Form ihrer Salze niak, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsaure bzw in Gegenwait von Stoffen, die zu einer Salz- an Der N-[4-Benzamidometb;yl-benzolsulfonyl]-bildung fuhien, apphziert werden Zur Salzbildung N'-(nortncyclyl)-harnstoffwirdau|s Wasser—Äthanol können beispielsweise herangezogen werden Alkali- 35 umknstallisiert und schmilzt bei 187 bis 1890C
sehe Mittel wie Alkali- oder Erdalkahhydroxyde,
-carbonate oder -bicarbonate
Beispiel 1 Beispiel 3
N-[4-(^Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]- 4° N.^-Benzamido-atbyO-benzolsulfonyl]-
N-nortncyclyl-harnstoff N'-(nortricyclyl)-harnStoff
18,1 g N-[4-(|ö-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-
methyl-methan werden in 500 ml Dioxan gelost Man 15,2 g 4-(|ö-Benzamido-athyl)-lbenzolsulfonamic
gibt 6 g Nortricyclylamin zu und erhitzt 1 Stunde 45 werden in 100 ml Aceton und 25 ml 2 n-Natronlauge
unter Ruckfluß zum Sieden Nach Einengen im gelost Unter Ruhren und Kuhjung tropft man
Vakuum wird der erhaltene Ruckstand in etwa 8,5 g Nortricyclyhsocyanat zu und rührt 2 Stunden
l%igem Ammoniak aufgenommen Man filtriert bei Zimmertemperatur nach Das Aceton wird im
und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsaure Vakuum abgedampft, der Ruckstand mit l°/oigem
an Der erhaltene kristalline Niederschlag von 50 Ammoniak behandelt, die Losung filtriert und
N-[4-(/S-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-nor- angesäuert Der erhaltene N-[4-(Blenzamido-athyl)-
tncyclyl-harnstoff wird abgesaugt, getrocknet und benzolsulfonyl]-N'-(nortncyclyl)-harnstoff schmilzt
aus Methanol umknstallisiert (Schmelzpunkt 195 nach Umkristallisieren aus Methanol bei 195 bis
bis 197°C) 197°C
In analoger Weise erhalt man aus N-[4-(/9-3-Chlor- 55 In analoger Weise erhalt man aius den entspre-
benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan und chenden Sulfonamiden
Nor-tricyclylamm den
den N- [4-{ß-K.3 -Fluorbenzami$lo>-athyl)-ben-
N-[4-(/?-3-Chlorbenzamido-athyrj-benzolsulfo zolsulfonyl] -W- (nortncyclyl) -,harnstoff vom
nyl]-N'-nortncyclyl-harnstoff vom Schmelz-60 Schmelzpunkt 202 bis 2030C (aus Methanol),
punkt 195 bis 197°C (aus Methanol), den N- [4-(ß-<3-Tnfluormethyl-benzamido)-
aus N-[4-(/S-4-Chlorbenzamido-athyl)-benzol- athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (nortncyclyl) - hai n-
sulfonylj-methylurethan stoff vom Schmelzpunkt 194 bis 196 0C (aus
den N-[4-(/i-4-Chlorbenzamido-athyl)-benzol- Methanol) und
sulfonyl]-N'-nortncyclyl-harnstoff vom Schmelz- 65 den N-[4-(/S-'(3-Methoxythiophen-2-carbon-
punkt 197 bis 199°C (aus Methanol), amido^-athyO-benzolsulfonylJ-N^nortricyclyl)-
aus N-[4-(/?-2-Methoxybenzamido-athyl)-ben- harnstoff vom Schmelzpunkt 196 bis 197rC
zolsulfonylj-methylurethan (aus Methanol—Dimethylformamid)
Beispiel 4
N-[4-(/S-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-NXnortncyclyO-harnstoff
8,65 g N-[4-(jS-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 220 bis 222 0C) werden m einem Gemisch aus 300 ml Toluol und 30 ml Monomethylglykol mit 1,65 g Eisessig und 3,1g Nortncyclylarmn 5 Stunden am Ruckflußkuhler zum Sieden erhitzt Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Ruckstand mit Alkohol Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus l°/oigem Ammoniak umgefallt Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der N-[4-(/S-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortncyclyl)-harnstoff bei 195 bis 1970C
Beispiel 5
N-[4-(/?-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortncyclyl)-harnstoff
23,6 g 4-(|8-Benzamido-athyl)-benzolsulfonamid-Natnum werden in 200 ml Dimethylformamid mit 13 g Nortncyclyl-carbamidsaureathylester 4 Stunden auf 14O0C erhitzt Anschließend engt man die Losung ein, behandelt den Ruckstand mit Wasser und Salzsaure, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um Der N-[4-(ß-Benzamido-athylJ-benzolsulfonylJ-N'-inortncyclyO-harnstoff schmilzt bei 195 bis 197°C
Beispiel 6
N-[4-(/J-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(1 -adamantyl)-harnstoff
35
9,7 g 4-(/J-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl-methylurethan werden in 50 cm3 absolutem Toluol mit 4 g 1-Aminoadamantan langsam 3 Stunden auf 1200C erhitzt, wobei der entstehende Alkohol gleichzeitig abdestilhert wird Nach dem Abkühlen kristallisiert der N-[4-(/S-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(l-adamantyl)-harnstoff aus, er wird abgesaugt und mit Äther gewaschen Zur Reinigung wird die Substanz in Sodalosung aufgenommen, mit Tierkohle behandelt und nach dem Filtrieren wieder mit Salzsaure ausgefallt, Schmelzpunkt 244°C In analoger Weise erhalt man
aus 4 - (ß - ο - Methoxybenzamido - athyl) - benzolsulfonyl-methylurethan (Schmelzpunkt 168 0C)
den N-[4-(/?-o-Methoxybenzamido-athyI)-benzolsulfonyl]-N'-(l-adamantyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 144° C (gereinigt über das Ammoniumsalz) und
aus 4 - (ß - m - Toluylamidoathyl) - benzolsulfonylmethylurethan (Schmelzpunkt 188 bis 19PC) den N- ^-dS-m-ToluylamidoathyO-benzolsulfonyl]-N'-(l-adamantyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 185 bis 187°C (gereinigt über das Natnumsalz)
60 Beispiel 7
N-f4-(^-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortncyclyl-harnstoff
a) N-[4-(/5-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]- &5 lmino-dithiokohlensaures Kalium
152 g 4-(j8-Benzamido-athyl)-benzolsulfonamid werden in 700 ml Dimethylformamid gelost Man gibt 56 g KOH, gelost m 200 ml Wasser, zu und rührt einige Minuten Hierauf werden unter weiterem Ruhren 38 g Schwefelkohlenstoff zugetropft Nach 21ZsStUHdIgCm Ruhren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur saugt man von wenig Ungelöstem ab und versetzt das Filtrat mit etwa 41 Äthanol Man erhalt ein hellgelbgefarbtes Kristalhsat von N-[4-(/?-benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-imino-dithiokohlensaurem Kalium, das man absaugt, mit Äthanol wascht und trocknet Die Substanz ist wasserlöslich
b) N-[4-(^-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortncyclyl-isoharnstoff-methylather
20,8 g des nach Beispiel 7, a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in 300 ml Methanol gelost Man gibt 5,5 g Nortncyclylamin zu und erhitzt unter Ruhren auf etwa 65°C Nach Zugabe von 21,6 g Quecksilberoxyd wird 41Iz Stunden bei Siedetemperatur des Methanols nachgeruhrt (Ruckfluß) Man saugt das gebildete Hg S ab und engt ein Als Ruckstand verbleibt ein zähes Harz von rohem N-[4-(/S-Benzamido-athy^-benzolsulfonylJ-N'-nortncyclyl-isoharnstoff-methylather
c) N-[4-(j8-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-
N '-n ortncyclyl-harnstoff
Eine Probe des unter 7, b) erhaltenen Isoharnstoffathers wird in Dimethylformamid gelost Nach Zugabe von 2 n-NaOH im Überschuß wird unter Ruhren 2 Stunden auf etwa 900C erhitzt Man verdünnt mit Wasser und säuert an Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(/?-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - nortncyclyl - harnstoff schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 195 bis 1970C

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
    X — CO — N — Y — phenylen — SO2 -1
    - CO — NH — R1
    in welcher bedeutet
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl,
    R1 Nortncyclyl oder Adamantyl,
    X a) einen Phenylrest, der durch Z und Z' substituiert sein kann, wobei Z Halogen, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phenyl, Phenoxy, niederes Acyl, Benzoyl, Tnfluormethyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, — CN, — NO2, Z' Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Halogenalkoxy oder Acyloxy, Hydroxy, darstellt,
    b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls em- oder zweifach durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
    c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest,
    d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niederes Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alken-
    oxy, Phenylalkoxy oder Halogenalkoxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann,
    e) einen Tetramethylen- oder Tnmethylen-
    thenylrest,
    Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    oder deien Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe
    X — CO-N — Y —
    substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbammsaureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsaurehalogenide oder -harnstoffe mit R!-substituierten Aminen odei gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, b) Benzolsulfonamide der Formel
    X — CO-N — Y — phenylen — SO2 — NH2
    oder gegebenenfalls deren Salze mit R^substituierten Isocyanaten, Carbaminsaureestei n, Thiocarbaminsaureestern, Carbaminsaui ehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) entsprechend substituierte Benzolsulfonvlhalogemde mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffathern, I solthioharn stoffathern oder Parabansauren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyhsoharnstoffather.-isothioharnstoffather odei -parabanslauren hydrolysiert,
    d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,
    e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw Benzclsulfenylharnstoffe oxydierlt oder
    f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    HN-Y-phenylen-SOa-MH-CO-NH-R1
    durch Acylierung den Rest X — CO — einfuhrt
    und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt
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