CH512450A

CH512450A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH512450A
Application number: CH1078869A
Authority: CH
Inventors: Weber Helmut; Aumueller; Weyer Rudi; Muth Karl; Fauland Erich
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-09-10
Filing date: 1966-09-07
Publication date: 1971-09-15
Also published as: BE686784A; FR1501005A; JPS5017470B1; NO122920B; BR6682693D0; AT273991B; US3504026A; CH529116A; DE1244174C2; FI45960B; IL26477A; GB1163171A; SE344587B; AT273992B; NL150781B; ES330971A1; CH520661A; CH512451A; DK123595B; NL6612734A

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI1.1

<tb> X-CO-N-Y-phenylen-SO2-NH-CO-NH-R'
<tb> <SEP> R
<tb> worin phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest; R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men; R1 Nortricyclyl- oder Adamantyl; X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können;

;
Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy,
Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phen alkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phenyl,
Phenoxy, wobei die Alkyl oder Alkenylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Tri fluormethyl, Hydroxy, Acyloxy mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, -CN, -NO2;
Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkoxy alkoxy, Halogenalkoxy, wobei die Alkyl- oder
Alkenylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffato me enthalten, oder Acyloxy, Hydroxy; (b) einen Naphthyl- oder Naphthoylrest, der gegebe nenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, Al kyl, Alkoxy oder durch eine freie oder veresterte
Hydroxygruppe substituiert sein kann; (c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest; (d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- od.

zweifach durch Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alk oxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halo genalkoxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; (e) einen Tetramethylen- oder Trimethylenthenyl rest;
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, bedeuten, oder deren Salzen.

Die Verbindungen besitzen als Substanz oder in
Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.

R kann beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Benzyl, p-Phenyläthyl. Verbindungen, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.

Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
EMI2.1

EMI3.1

EMI4.1
Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt:
EMI4.2

Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoff äther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Je nach der Natur des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen.

Derartige verhältnismässig selten auftretende Schwierigkeiten können vom Fachmann unschwer erkannt behoben werden.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.

Beispielsweise kann die Umsetzung unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie z.B. in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen od. mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.

So wurde beispielsweise bestimmt, dass 10 mg/kg N - [4- - Benzamido - äthyl)-benzolsulfonylj-N'-nortricy clyl-harnstoff bzw. N - [4- - 4-Chlorbenzamido-äthyl) -benzolsulfonyl]-N'-nortricyclylharnstoff bzw. N-[4-(p-3- -Chlorbenzamido-äthyl) - benzolsulfonyl] -N'-nortricyclylharnstoff in Form ihrer Natriumsalze verabreicht nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% bzw. 54% bzw. 43% bewirkten und dadurch bekannten blutzuckersenkenden Verbindungen, wie z.B. dem N-[4-Methylbenzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff, der bei einer Dosierung von weniger als 25mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft, überlegen sind.

Hinsichtlich der Toxizität der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Grössenordnung von Benzolsulfonyl-harnstoffen wie des N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoffs und des N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoffs liegen, deren LD50 p.o. bei 2,5 bzw. 4,8 g/kg beträgt.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit zwei weiterer Verbindungen, die zum Gegenstand der Erfindung gehören, zeigt folgende Tabelle: Verbindung Dosis Blutzuckersenkung am Kaninchen mg/kg nach 1 3 6 24 48 72 Stdn.

I 10 36 48 42 36 18 0 II 10 33 31 29 25 19 0
1 33 32 37 25 0 1 : (s. Anspruch 7) N [4-(p-2-Methoxy-benzamido- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricy clyl-Harnstoff II: (s. Anspruch 8) N-[4-(p-2-Methoxy-5-chlor-benz amidoäthyl) -benzolsulfonyl] -N'-nor tricyclyl-Harnstoff
Die untere Grenzdosis, bei der noch eine Senkung des Blutzuckerspiegels beim Kaninchen festgestellt werden konnte, beträgt für I 0,2 mg/kg und für II 0,1 mg/kg.

Um den Einfluss von Adsorptionsvorgängen oder von anderen Nebenwirkungen des Magen-Darm-Traktes auszuschalten, wurden die Verbindungen der Adamantanreihe als Kaliumsalze gelöst intravenös verabreicht.

Unter den gleichen Bedingungen wurde der als Handelsprodukt bekannte N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff (BZ 55) untersucht.

Es ergab sich hierbei für das Präparat N-[4-(n-Benz- amido-äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(1 adamantyl)-harnstoff eine relative BZ 55-Wirkung von 200, für das Präparat N-[4-(p-o-Methoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -(l-adamantyl)-harnstoff eine relative BZ 55-Wirkung von 400 - 800.

Unter relativer BZ 55-Wirkung ist die blutzuckersenkende Wirkung einer Substanz bezogen auf N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff (BZ 55) zu verstehen, wobei als Einheit die nach intravenöser Verabreichung von 200 mg N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff pro kg eben noch auftretende Blutzuckersenkung benutzt wird.

Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausserordentlich guten Verträglichkeit.

Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mitte; wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylhanstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.

Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw zu vervielfachen sind.

Beispiel
N-[4-(z-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonylJ N'- -n ortricyclyl- harnstoff a) N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulf ony0-imino-d i- thio-kohlensallres Kalium.

152 g 4-(a-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 700 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt
56 g KOH gelöst in 200 ml Wasser zu und rührt einige
Minuten. Hierauf werden unter weiterem Rühren
38 g Schwefelkohlenstoff zugetropft. Nach 2t/2stündi- gem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zim mertemperatur saugt man von wenig Ungelöstem ab und versetzt das Filtrat mit ca. 4 Liter Ätha nol.

Man erhält ein hellgelbgefärbtes Kristallisat von -(b- Benzamido-äthyl) - benzolsulfonyl] - imino-dithio-kohlensaurem Kalium, das man absaugt; mit Äthanol wäscht und trocknet. Die Substanz ist wasserlöslich.

b) N-[4-(p-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-noflfl- cyclyl-isoharnstoff-methyläther.

20,8 g des nach a erhaltenen Kaliumsalzes werden in 300 ml Methanol gelöst. Man gibt 5,5 g Nortricyclylamin zu und erhitzt unter Rühren auf ca. 650C. Nach Zugabe von 21,6 g Quecksilberoxyd wird 41/2 Stunden bei Siedetemperatur des Methanols nachgerührt (Rückfluss). Man saugt das gebildete Hg S ab und engt ein.

Als Rückstand verbleibt ein zähes Harz von rohem N -[4-(b-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- nortricyclyl -isoharnstoff-methyläther.

c) N-[4-(p-Benzam.ido-äthyl)-benzolsulfonyll-N'-nortri- cyclyl-harnstoff.

Eine Probe des unter b erhaltenen Isoharnstoffäthers wird in Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 2n NaOH im Überschuss wird unter Rühren 2 Stunden auf ca. 900C erhitzt. Man verdünnt mit Wasser und säuert an. Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(a-Benzamido- -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff schmilzt nach dein Kristallisieren aus Methanol bei 195 - 1970C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI6.1 <tb> X-CO-N-Y-phenylen-SOw-NH-CO-NH-R <tb> <SEP> I <tb> <SEP> R <tb> worin phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest; R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men; R1 Nortricyclyl- oder Adamantyl; X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können; Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phen alkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phenyl, Phenoxy, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Tri fluormethyl, Hydroxy, Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, -CN, -NO2;

; Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkoxy alkoxy, Halogenalkoxy, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffato me enthalten, oder Acyloxy, Hydroxy; (b) einen Naphthyl- oder Naphthoylrest, der gegebe nenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, Al kyl, Alkoxy oder durch eine freie oder veresterte Hydroxygruppe substituiert sein kann; (c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest; (d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- od.

zweifach durch Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alk oxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halo genalkoxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; (e) einen Tetramethylen- oder Trimethylenthenyl rest; Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, bedeuten, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen Benzolsulfonylhamstoff der Formel EMI6.2 herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(p-Benzamidoäthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(,8-3-Chlorbenzamido-äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-nortricyclylharnstoff herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(p-Benzamido-äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(l-adamantyl)-harnstoff herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(B-2-Methoxy-benzamido-äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-(l-adamantyl)-harnstoff herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(P-2-Methoxy-benzamidoäthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(p-2-Methoxy-5-chlor-benzami- doäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - nortricyclyl-harnstoff herstellt.