AT238215B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen 
Es ist bereits bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per   os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl.   beispielsweise   Arznei-   mittel-Forschung, 8   [1958], S. 448-454).   Insbesondere der   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-   - harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt. 



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel : 
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 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe mit   1-4   Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe, R'einen alicyclischen Rest der Formel : 
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 n die Zahlen 0 oder 1   und-Z-Z'-die Gruppierungen-CH -CH-oder-CH = CH-bedeuten, und   deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. 



   Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, wobei als Verfahrensvarianten die nachfolgend genannten in Betracht kommen. 



   So kann mÅan die Benzolsulfonylharnstoffe der oben genannten Formel erhalten, indem man   entspre-   chend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Aminen der Formel R'-NH2 umsetzt. An Stelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechende formylierte Amine. eingesetzt und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifung in die gewünschten Produkte übergeführt werden. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die neuen Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man Isocyanate der Formel   R'-NCO   mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden zweckmässig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt.

   An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel R'-NCO können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester der Formel :

   

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 die in der Esterkomponente   R" einen   niedrigmolekularen Alkyl- oder einen Phenylrest aufweisen bzw. auch entsprechende   Benzolsulfonyl-monothiocarbaminsäureester   mit   Aminen der Formel R'-NH , oder   in umgekehrter Weise Carbaminsäureester   der Formel R'-NH-COOR",   worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist   bzw. entsprechendemonothiocarbaminsäurmter   mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung   bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide   lassen sich mit Erfolg verwenden.

   So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechend substituierten   Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden   und Aminen der Formel   R'-NH2   bzw. auch umgekehrt aus Carbaminsäurehalogeniden der Formel R*-NH-CO-Hal und entsprechenden Benzolsulfonamiden erhalten. Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewendeten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Al-   kylreste oder   Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Aminen der Formel R'-NH2, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen.

   An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe lassen sich auch entsprechende N-Benzol- 
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 mel   R'-NH2   behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb   100 C   erhitzen. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel   R'-NH-CO-NH   oder acylierten Harnstoffen der Formel   R'-NH-CO-NH-acyl,   worin "acyl" einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder einen aromatischen Säurerest, oder die Nitro-gruppe-NO2 bedeutet bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel R'-NH-CO-N   (CA),   auszugehen und diese mit entsprechenden substituierten Benzolsulfonsäureamiden   umzusetzen.

   Schliesslich lassen sich die gesättigten Sulfonylharnstoff-Derivate   der vorstehend angegebenen Formel auch aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen (-Z-Z'-=-CH = CH) durch Reduktion gewinnen. 



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung einerseits solche Benzolsulfonyl- - Derivate in Betracht, die vorzugsweise einen alkylierten oder alkoxylierten Benzolrest enthalten. Als Alkylgruppen seien erwähnt : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,   sek.-Butyl, undtert.-   - Butyl. Ebenso kommen die entsprechenden Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert.-Butoxy, in Frage. Insbesondere sind geeignet : Methyl-,   Äthyl-,     Methoxy-und Äthoxy-Gruppen   in p-und m-Stellung.

   Werden anderseits halogensubstituierte Benzolsulfonylverbindungen als Ausgangsstoffe herangezogen, so sind als Substituenten vorzugsweise solche mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder mit der Trifluormethyl-Gruppe geeignet. 
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 alicyclische Amine der Formel R'-NH, können z. B.können auch die aus diesen Aminen herstellbaren Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide und Harnstoffe für die Reaktion mit geeigneten Benzolsulfonyl-Verbindungen eingesetzt werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der   ReaktionsbedÎl1"'   gungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen   angepasst werden.   Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonyl-harnstoff gewinnt. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen neuen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. 



    Beispielsweise bewirkt der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-A '-cyclohexen-     - (l')-yl]-methyl-harnstoff   am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg per os eine Senkung des 
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 (4-Methoxy-benzolsulfo-werte wurden durch stündliche Analysen nach   Hagedorn/Jensen   bestimmt. 



   Die gute blutzuckersenkende Wirkung der neuen   Verfahrensprodukte lässt   sich auch nachweisen, wenn die Prüfung bei einer erheblich niedrigeren Dosierung (Schwellendosis) vorgenommen wird. So bewirkt beispielsweise der   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'" (2', 5'-endomethylen-A '-cyclohexen- (1')-yl-me-   thylharnstoff bei der Prüfung am Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg eine Senkung des Blutzuckers um   28%.   Dieser Wert bleibt über 6 h erhalten. 



   Weiterhin wirkt der   N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- [-2', 5'-endomethylen-cyclohexyl- (1)]-harnstoff   bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen bereits bei einer Schwellendosis von 5   mg/kg     blutzucker-   senkend, während die entsprechende Schwellendosis bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen für den   bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff   20 mg/kg beträgt. Die neue Verbindung er- weist sich somit hinsichtlich der intravenösen Schwellendosis am Kaninchen als viermal wirksamer als die bekannte Verbindung. Der   N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-cyclohexyl- (l)]-harn-   stoff ist bei intravenöser Applikation an Kaninchen bereits in einer Schwellendosis von   2. 5 mg/'Ág wirk"   sam.

   Somit ist die neue Verbindung bei diesem speziellen Test etwa achtmal so wirksam wie der bekann-   ite N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.    



   Für ein Dauertherapeuticum, wie es die oralen Antidiabetika darstellen, ist von grosser Bedeutung, 
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Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen der (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora   zurückführen,   nicht auf. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung   führen,   appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden Alkalische Mittel wie   Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,   -carbonate- oder bicarbonate, ferner   physiologisch verträgliche organische   Basen. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs-und Trägerstoffe,   wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten. 



    Beispeil 1 : N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-   - methyl-harnstoff. 



   Eine Mischung aus 22, 9 g p-Toluolsulfonyl-methylurethan und 12,   3g (2, 5-Endomethylen-A -cyclo-   hexen-   (l)-yl)-methylamin   wird 30 min auf 1300C   erhitzt. DieReaktionsmischung wird in verdünntem Am-   moniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit   verdünnter   Salzsäure angesäuert. Den aus- 
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 punkt 175-1770C. 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-Methoxy-benzolsulfonyl-methylurethan den N-   (4-Methoxy-benzolsulfonyl-N'-[2',5'-endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff   vom Schmelzpunkt   145-147 C   (nach Umkristallisieren aus Äthanol) und von p-Äthoxy-benzolsulfonyl- - äthyl-urethan den   N-(4-Äthoxy-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-   
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 an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wenig Methanol umkristallisiert.

   Man erhält den   N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-A 'cyclohexen-   
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    vom Schmelzpunkt 138-140 C.Zu einer Lösung von   75 g 4-Brom-benzolsulfonyl-äthylurethan in 380 ml Toluol lässt man unter Rühren eine Lösung von 27 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl- (1)-amin in 50 ml Toluol innerhalb von zirka 10 min zutropfen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch zum Sieden, wobei das anfänglich gebildete Salz 

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 sehr rasch in Lösung   geht. Nach l l/ZsMindigem Sieden lässt   man erkalten, saugt das kristallin abgeschiedene Verfahrensprodukt ab und wäscht mit Toluol nach.

   Die Ausbeute an N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- -[2',5'-endomethylen-cyclohexyl-(1')]-harnstoff beträgt 95%d.Th.; Schmelzpunkt 217-218 C
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 45 g   p-Chlorbenzolsulfonyl-äthylurethan   mit 19 g 2,5-Endomethylen-cyclohexyl- (1)-amindenN-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-cyc-   lohexyl- (l')]-harnstoff   vom Schmelzpunkt 218 - 220 C (Ausbeute: 87,5% d.Th.) und von 40 g p-Methoxybenzolsulfonyläthylurethan mit 17, 2 g   2, 5-Endomethylen-cyclohexyl- (l)-amin   den N- (4-Methoxy- -benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-cyclohexyl-(1')]-harnstoff vom Schmelzpunkt   168 - 1700C   (Ausbeute   : 900/0 d.

   Th.).   
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In analoger   Weise erhält man durch Umsetzung von   50 g p-Chlorbenzolsulfonyl-äthylurethan mit 24 g 2,5-Endomethylen-cyclohexyl-(1)-methyl-amin den N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethyl-   len-cyclohexyl- (l)-methyl]-harnstoff   vom Schmelzpunkt 168-1690C in einer Ausbeute von   77%     d. Th.   und durch Reaktion von 40 g   p-Methoxy-benzolsulfonyl-äthylurethan   mit 19, 3 g   2, 5"Endomethylen"cyc-   
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   (l)-methylamin-methyl-harnstoff.   



     21,     7g4-ChlorbenzolsuIfonyl-isocyanat   werden in Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 12, 3 g   [2,5-Endomethylen-#3'-cyclohexen-(1)-yl]-methyl-amin in Dioxan versetzt.Anschliessend   wird noch 2h auf dem Dampfbad erwärmt und das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert. Man er-   hält den N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harn-   stoff vom Schmelzpunkt 138-1400C. 
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 10 min zutropfen. Man erhitzt zum Sieden, wobei das anfänglich abgeschiedene Salz sehr rasch in Lösung geht.

   Nach 1 1/2stündigem Sieden lässt man erkalten, saugt den kristallin abgeschiedenen   N- (4-Brom-   -benzulsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen-cyclohexyl-(1')]-harnstoff ab und wäscht mit Toluol nach. 



  Die Ausbeute beträgt   95%   der   Theorie ; Schmelzpunkt : 217- 2180C.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> n die Zahlen 0 oder 1 und-Z-Z'-die Gruppierungen-CI- -CH.-oder-CH = CH-bedeuten und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 EMI5.2 Carbaminsäure ein Isocyanat verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure einen Carbaminsäureester verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure ein Carbaminsäurehalogenid verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure einen an der der Sulfonylgruppe abgewendeten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierten oder durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Arylreste ein-oder zweifach substituierten Harnstoff oder einen im Benzolkern entsprechend substituierten N-Benzolsulfonyl-N'-aryl-harnstoff bzw. einen entsprechenden Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoff verwendet.