AT236397B - Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen der Formel : 
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 worin   R1   einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit   2 - 8   Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit   3 - 8   Kohlenstoffatomen oder einen   Benzyl-oder ss-Phenyläthylrest   bedeutet, und von deren Salzen, welche blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können nach folgenden Verfahrensvarianten hergestellt werden :
Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Aminen der Formel   R'-NH,   umsetzen. 



   An Stelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechend formylierte Amine, eingesetzt werden und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifung in die gewünschten Produkte überführt werden. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die neuen Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man Isocyanate der Formel   RI-Nô   mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmässig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel Rl-NCO können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. 



   Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester, die in der Esterkomponente eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest aufweisen, oder auch entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester, mit Aminen der Formel   R-NH   oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel   Rl-NH-COOR,   worin R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, oder entsprechend substituierte Monothiocarbaminsäureester, mit Benzolsulfonsäureamiden zur Umsetzung bringen. 



   Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden. So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und Aminen der Formel   Rl¯NH2   bzw. auch umgekehrt aus Carbaminsäurehalogeniden der Formel Rl-NH-CO-Hal und entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden erhalten. 



   Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch andere Alkylgruppen oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Aminen der Formel   R-Nt-L, gegebenenfalls in   Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen   überführen.   An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe 

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   bzw. auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden : Beispielsweise kann man Bis- (benzolsulfonyl)- - harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen der Formel R-NHL behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100 C erhitzen. 



  Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R-NH-CO-NH oder acylierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-acyl, worin"acyl"einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet. oder von Diphenylharnstoffen der Formel R-NH-CO-N (-C H.), oder vonDialkylharnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-R auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden umzusetzen. 



  Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung p-. m-und o-Azido-benzolsulfonsäure-halogenide sowie entsprechende Amide, Isocyanate, Carbaminsäureester, Harnstoffe usw. in Betracht. 



  Zur Herstellung der Azidobenzolsulfonsäure-Derivate stehen verschiedene, zum Teil literaturekannte Methoden zur Verfügung. 



  Zur Umsetzung mit diesen Benzolsulfonyl-Verbindungen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung beispielsweise nachstehende Amine in Betracht :    
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    -Propylamin, Isopropylamin, Butylamin - (1), Butylamin - (2), 2-Methyl-propylamin - (1),Hexylamin,   wie   Hexylamin- (l), Heptylamin- (4), Octylamine,   wie Octylamin- (l) ; weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin, Cyclooctylamin, 4-Methyl- - cyclohexylamin und 2, 5-Endomethylen-cyclohexylamin, und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt. Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch ein'Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage : 
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   3-Äthoxy-propylamin, 4-Methoxy-butylami, Tetrahydro-a-furfurylamin,amin- (l) und Benzylamin in Betracht. 



   An Stelle der genannten Amine können auch die aus diesen herstellbaren Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide und Harnstoffe für die Reaktion mit geeigneten Azidobenzolsulfonyl-Verbindungen eingesetzt werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern wieder abscheidet. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen infolge ihrer pharmakodynamischen Eigenschaften wertvolle Arzneimittel dar. Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirkung bei geringer Toxizität aus. Beispielsweise bewirkt der   N- (4-Azidobenzolsulfonyl) -N'-isobutyl-harnstoff in Form des Natriumsalzes   am Kaninchen bei einer Dosierung von 400 mg/kg per os eine Senkung des Blutzuckers um maximal   58%.   Der entspre- 
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 Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg zu einer maximalen Blutzuckersenkung um   40% (die   Blutzuckersenkung beträgt auch 24 h nach der Applikation noch   250/0),

     nach einer Verabreichung in Schwellendosen von 50 mg/kg zu einer maximalen Blutzuckersenkung von   35je.   Auch bei Applikation der gleichen Verbindung an Hunde in einer Schwellendosis von 5 mg/kg wurde eine relativ tiefe und lang anhaltende Blutzuckersenkung ermittelt, die nach 6 h   22go,   nach 24 h 14%und nach 48 h noch   5% beträgt.   Auch für den N-(4-azidobenzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff wurde nach peroraler Verabreichung von 400 mg/kg an Kaninchen in Form des Natriumsalzes eine maximale Blutzuckersenkung um   40%   ermittelt. 

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  Der   N- (4-Azidobenzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff   bewirkt bei peroraler Applikation an Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg eine maximale Senkung des Blutzuckers um 40%, die auch nach 24 h noch anhält. Für die gleiche Verbindung wurde nach peroraler Verabreichung an Kaninchen in einer Dosierung von 50 mg/kg eine maximale Senkung des Blutzuckerspiegels um 46% ermittelt, die sehr lange   anhält ;   nach 48 h betrug die Senkung noch   11%   und nach 72 h noch   4%.   Die starke Wirksamkeit der letztgenannten Verbindung konnte bei Verabreichung der Schwellendosis von 5 mg/kg an Hunde bestätigt werden, an denen nach 24 h noch eine Senkung des Blutzuckerspiegels um 26% und nach 48 h um 11% festgestellt wurde ; nach 72 h betrug die Blutzuckersenkung noch   3%.   



   Ebenso wie für die vorerwähnten Verbindungen konnte auch für zahlreiche weitere Verfahrenserzeugnisse durch pharmakologische Versuche, insbesondere an Kaninchen, eine sehr lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels der behandelten Tiere ermittelt werden, so dass die in Frage stehenden Verbindungen auch hinsichtlich der Dauer der blutzuckersenkenden Wirksamkeit bekannten vergleichbaren Verbindungen, beispielsweise   demN- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff,   erheblich überlegensind. 



   Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten Sulfanilamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelangerMedikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Schädigung der Darmflora   zurückzuführen   sind, nicht auf. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrens- 
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 undsiumstearat usw. enthalten. 



    Be is pie I 1 : N - (4-Azidobenzolsulfonyl) -N' -isobutyl-harnstoff.    



   30 g 4-Azidobenzolsulfonsäureamid werden in 70 ml Aceton suspendiert. Man versetzt die Suspension mit 140 ml wässeriger Natronlauge, die 6 g Natriumhydroxyd enthält. Unter Rühren kühlt man auf 100C ab und tropft langsam 15 g Isobutylisocyanat zu. Nachdem man 30 min nachgerührt hat, stellt man mit verdünnter Essigsäure schwach sauer und saugt die erhaltene Fällung ab.

   Durch Auflösen in zirka 11 
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 (4-Azidobenzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffhexylisocyanat den   N- (3-Azidobenzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom F : 158 1600C   (aus Methanol, und unter Verwendung von Cyclopentylamin den   N-   (3-Azidobenzolsulfonyl)-N'-cyclopentyl-harn- 
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    : 160 - 1620C48,   2   g N- (4-Azidobenzolsulfonyl)-harnstoff   (hergestellt aus Azidobenzolsulfonsäureamid durch Kochen mit Kaliumcyanat in einer wässerig-alkoholischen Lösung unter Rückfluss, Schmelzpunkt 167-169 C unter Blasenbildung), 500 ml Toluol, 16 g n-Butylamin und 13, 2 g Eisessig werden unter Rühren und unter Rückfluss 90 min lang zum Sieden erhitzt.

   Die etwas trübe Lösung wird dreimal mit je 200   ml l% Lgem   wässerigem Ammoniak ausgezogen, die wässerige Phase wird mit Kohle geklärt und mit Essigsäure ange- 
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 sieren aus Äthanol bei 138-140 C schmilzt. 



    Beispiel 4 : N- (4-Azidobenzolsulfonyl)-N'-8-phenyläthyl-harnstoff.    



   36 g N-   (4-Azidobenzolsulfonyl)-harnstoff werden   in 400 ml Toluol mit 20 g   B-Phenyläthylamin   und 10 g Eisessig entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Der in guter Ausbeute er- 

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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 N- (4-Azidobenzolsulfonyl)-N'-0-phenyläthyl-harnstoffworin Rl einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder B-Phenyläthylrest bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel :

   EMI5.2 EMI5.3 und der andere für den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäurederivates steht, wobei für den Fall, dass A eine Isocyanatgruppe bedeutet, B auch eine Formylaminogruppe sein kann, und Rl die angegebene Bedeutung hat, in bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen behandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure ein Isocyanat oder eine Verbindung verwendet, die im Verlauf der Reaktion wie ein derartiges Isocyanat reagiert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure einen Carbaminsäureester oder einen Thiocarbaminsäureester verwendet. EMI5.4 Carbaminsäure ein Carbaminsäurehalogenid verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, welche an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert oder durch vorzugsweise niedrigmolekulare aliphatische oder aromatische Acylreste einfach substituiert sind bzw. auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe, mit Aminen der Formel R-NH, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, umsetzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonsäureamide der Formel : EMI5.5 mit Harnstoffen der Formel R-NH-'CO-NH, die an der dem Rest Rl abgewandten Seite des Moleküls ebenfalls durch den Rest Rl oder durch zwei Phenylreste oder durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe substituiert sein können, umsetzt.