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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit als oral verabreichendes Antidiabetikum in der ärztlichen Praxis grosse Bedeutung erlangt (vgl. beispielsweise Dtsch. med. Wschr. 81 [19. 56], S. 823-846 sowie 877-906). Diese Präparate sowie analog gebaute Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht bzw. Verfahren zu deren Herstellung sind Gegenstände älterer eigener Patente.
Weiterhin ist in der deutschen Patentschrift Nr. 965400 die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R die gleiche Bedeutung hat, beschrieben ; die Verfahrenserzeugnisse sind ebenfalls durch eine ausserordentlich gute blutzuckersenkende Wirksamkeit ausgezeichnet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppe, A einen niedrigmolekularen Alkylrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und B Wasserstoff, eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder A Wasserstoff und Beine Alkyl- bzw.
Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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Bumsetzt, worin jeweils einer der Substituenten X und Y für den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäurederivates und der andere für die Aminogruppe steht, Z die Sulfonyl-, Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe bedeutet und R, A und B obige Bedeutung haben, worauf man nötigenfalls die Gruppe Z zur Sulfonylgruppe oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln, wie Alkali- oder Erdalkali- hydroxyden,-carbonaten,-dicarbonaten oder organischen Basen behandelt.
Die neuen Sulfonylharnstoffe besitzen wertvolle blutzuckersenkende Eigenschaften und sind auf Grund ihrer starken und lang anhaltenden Wirkung und ihrer geringen Toxizität als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet.
Zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe kann man Benzolsulfonyl-isocyanate der Formel
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worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Benzylamin der Formel
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worin A und B die erwähnte Bedeutung haben, umsetzen. An Stelle dieser substituierten Benzylamine kann man auch Acylderivate dieser Verbindungen, beispielsweise Formyl-α-phenyläthylamin, einsetazen und die erhaltenen Reaktionsprodukte durch Abspalten des Acylrestes beispielsweise durch Verseifung in die gewünschten Sulfonylharnstoffe überführen.
An Stelle von Benzolsulfonyl-isocyanaten können auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion in derartige Benzolsulfonyl-isocyanate übergehen, abgesehen von später noch als Beispiele erwähnten Additionsverbindungen von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden, wie Capro- lactam. Butyrolactam U3W., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen usw.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man Isocyanate der Formel
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mit einem Benzolsulfonsäureamid der Formel
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zweckmässig in Form eines Salzes, zur Reaktion bringt. An Stelle von Isocyanaten der Formel
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können auch solche Verbindungen eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren oder in Isocyanate übergehen, beispielsweise Azide wie (x-Phenylpropionsäureazid.
Weiterhin kann man Benzolsulfonylcarbaminsäureester der Formel
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worin R die erwähnte Bedeutung besitzt und R3 für einen Alkylrest mit niedrigem bis mittleren Molekulargewicht bzw. einen Phenylrest steht, oder entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit einem substi- tuieren Benzylamin der Formel
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oder in umgekehrter Reaktion Carbaminsäureester der Formel
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einem Bezolsulfonsäureamid der Formel
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zur Umsetzung bringen.
Ferner kann man die gewünschten Sulfonylharnstoffe durch Umsetzung von Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogeniden der Formel
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mit einem substituierten Benzylamin der Formel
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bzw. auch umgekehrt aus Carbaminsäurehalogeniden der Formel
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und einem Benzolsulfonsäureamid der Formel
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vorzugsweise in Form entsprechender Alkalisalze, erhalten.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht darin, dass man Benzolsulfonylharnstoffe, welche den Rest der Formel
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enthalten, durch Umsetzung mit einem substituierten Benzylamin der Formel
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gegebenenfalls in Form ihrer Salze, in die gewünschten Sulfonylharnstoffe überführt, wobei Ammoniakabspaltung eintritt. Hiebei können Benzolsulfonylharnstoffe mit einer freien Aminogruppe oder entsprechende N-Benzolsulfonyl-N*-acyl-hainstoffe, oderauchz. B. Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe verwendet werden. Zweckmässig kann man z.
B. in der Weise vorgehen, dass man einen derartigen Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoff mit einem substituierten Benzylamin der Formel
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behandelt und das erhaltene Salz auf Temperaturen oberhalb 1000 erhitzt.
In umgekehrter Reaktionsweise kann man auch von Harnstoffen, welche den Rest der Formel
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enthalten, ausgehen und diese mit einem Benzolsulfonsäureamid der Formel
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umsetzen. An Stelle der vorstehend erwähnten, unter Ammoniakabspaltung verlaufenden Reaktionen können die Umsetzungskomponenten auch so gewählt werden, dass sie unter Abspaltung von Ammoniakderiva- ten, beispielsweise von Säureamiden, reagieren. Man kann somit beispielsweise die Benzolsulfonsäureamide der Formel
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auch mit Acylharnstoffen der Formel
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zur Reaktion bringen.
Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetylrest, aber auch aromatische Säurereste, geeignet ; auch anorganische Säurereste, beispielsweise die Nitrogruppe, kommen in Betracht.
Weiterhin besteht eine Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung darin, dass man zunächst die Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel
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herstellt und aus diesen Verbindungen das Schwefelatom in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetallsalzen bzw. oxydierend durch Anwendung von Natriumperoxyd, durch ein Sauerstoffatom ersetzt.
Schliesslich kann man auch zunächst Benzolsulfenyl-bzw. Benzolsulfinylharnstoffe der Formel
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worin X für die Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe steht, herstellen und diese Verbindungen in üblicher Weise zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen oxydieren.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensptodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert, und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff gewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Sie besitzen eine grosse Stabilität. Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen sie keine chemotherapeutische Wirkung auf. Es besteht daher bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich in vorteilhafter Weise von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum verwendeten N- (4-Aminobenzolsulfonyl) -N' -n-bt'tyl-harn- stoff.
Die Prüfung des in seiner chemischen Struktur den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen nahekommenden, aus der britischen Patentschrift Nr. 604, 259 bekannten N- (4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-benzyl- - harnstoffs hat ergeben, dass er keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt. Es war daher überraschend, dass die Verfahrenserzeugnisse, wie bei eingehender Prüfung an verschiedenen Versuchstieren festgestellt werden konnte, beachtliche blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten
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mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdal- kalihydroxyde.-carbonate oder-bicarbonate, femer physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Beispiel l : N- (4.-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (a-phenyläthyl)-harnstoff.
46 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -carbaminsäuremethylester werden mit 24, 5 g a-Phenyläthylamin im Ölbad 1 h auf 130 erhitzt, wobei unter Methanolentwicklung die Umsetzung erfolgt. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten ; nimmt das Reaktionsprodukt in etwa l% igem Ammoniak auf, filtriert und fällt mit Salzsäure. Der nach Kühlung und Anreiben kristallin anfallende N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-
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einer reichlichen Menge von etwa lagern Ammoniak, filtriert das abgeschiedene p-Toluolsulfonamid ab und versetzt das Filtrat bis zur kongosauren Reaktion mit Salzsäure. Die in halbfester Form ausgefallene Substanz wird nach dem Durchkristallisieren abgesaugt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des erhaltenen N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(α-phenyläthyl)-harnstoffs beträgt 125 bis 127 .-
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46 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 24,3 g p-Xylylamin im Ölbad auf 140 erhitzt. Das zunächst feste Gemisch wird bald nach dem Anheizen teigig, um dann wieder zu erstarren. Man erhitzt noch etwa 1 h, lässt dann erkalten, behandelt das Reaktionsprodukt mit 2n-Ammoniak, filtriert und versetzt das Filtrat bis zur kongosauren Reaktion mit Salzsäure. Der gefällte N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl-benzyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 198-2000.
In analoger Weise erhält man aus 32, 5 g N-Benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester und 18 g
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-harnstoff vorn35, 6 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-diphenyl-harnstoff werden mit 12,1 g p-Xylylamin 1 h im Bad auf 1300 erhitzt. Nach dem Erkalten behandelt man das Reaktionsprodukt mit verdünntem Ammoniak, filtriert das ungelöste Diphenylamin ab und säuert das Filtrat an. Der gefällte N- (4-Methyl- -benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl-benzyl¯harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 198-2000.
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5 : N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (4-methyl-benzyl)-harnstoff.1300 erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze, die noch etwa 1 h bei der Reaktionstemperatur gehalten wird. Nach dem Erkalten behandelt man das Reaktionsprodukt mit 2n-Ammoniak, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an.
Man saugt den abgeschiedenen N- (4-methoxy-benzol- sulfonyl)-N'-(4-methyl-phenyl)-harnstoff ab und kristallisiert ihn aus Äthanol/Wasser um. Schmelzpunkt 177-179 .
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6 : N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (a-phenylpropyl)-harnstoff.1 h im Bad auf 130 erhitzt. Es entsteht dabei zunächst eine klare Schmelze, die gegen Ende der Reaktion erstarrt. Nach Erkalten nimmt man in Ammoniak auf, filtriert, säuert mit Salzsäure an und saugt die
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