DE968754C - Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen aromatischer Sulfonamide - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen aromatischer Sulfonamide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen aromatischer Sulfonamide, welche der allgemeinen Formel entsprechen. In dieser allgemeinen Formel bedeutet R ein fünfgliedriges heterocyclisches Ringsystem mit 3 Heteroatomen, von denen wenigstens eines ein Stickstoffatom ist, und X Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest.
• Man gelangt zu diesen Verbindungen in technisch einfacher Weise, indem man entweder aromatische Sulfosäuren der allgemeinen Formel bzw. deren reaktionsfähige Sulfosäureabkörnmlinge auf Aminoverbindungen der allgemeinen Formel NHX-R oder indem man aromatische Sulfosäureamide der allgemeinen Formel bzw. deren Alkaliverbindungen auf Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal - R zur Einwirkung bringt. In diesen allgemeinen Formeln bedeutet G eine Aminogruppe oder einen Substituenten, der in eine Aminogruppe überführbar ist, und Hal ein Halogenatom, während die übrigen Radikale die oben angegebene Bedeutung besitzen.
• Man hat bereits 4-Aminobenzolsulfamid hergestellt und dessen Heilwirkung bei bakteriellen Infektionen beschrieben. Ferner hat man auch schon das 2-(4'-Aminobenzolsulfon)-aminopyridin hergestellt, dessen Heilwirkung bei bakteriellen Infektionen ebenfalls bekannt ist. Gegenüber diesen bekannten Verbindungen stellen die erfindungsgemäßen Sulfonamidabkömmlinge eine wesentliche Verbesserung dar sowohl hinsichtlich Verträglichkeit als auch hinsichtlich Intensität und Breite der Wirkung.
• Als bekannte Substituenten (G), die nach üblichen Methoden in Aminogruppen übergeführt werden können, sind beispielsweise zu nennen: die Acylamino-, Azomethin-, Säureamid- und Säurehydrazidgruppe, weiterhin die Nitro-, NTitroso- und Hydroxylaminogruppe, die Azo-, Azoxy- und Hydrazogruppe sowie Halogen. Von diesen Gruppen können die Acylamino-und Azomethingruppe durch Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden, die Säureamid- und Säurehydrazidgruppe durch Hofmannschen oder Curtiusschen Abbau, während die 1Nitro-, Nitroso-, Hydroxylamino-, Azo-, Azoxy- oder Hydrazogruppe durch Reduktion in die Aminogruppe übergeführt wird. Endlich kann das Halogen durch Behandlung mit Ammoniak unter Druck in eine Aminogruppe umgewandelt werden.
• Als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäßen Umsetzungen kommen beispielsweise die folgenden Sulfosäuren, insbesondere in Form ihrer Halogenide oder Arylester bzw. im Falle der zweiten Ausführungsform des Verfahrens in Form ihrer Amide bzw. deren Alkaliverbindungen in Betracht: 4-Amino-benzolsulfosäure, 4-Methylamino-benzolsulfosäure, 4-Acetylamino-benzol-sulfosäure, 4-Benzoylamino-benzolsulfosäure, 4-Nitrobenzol-sulfosäure, 4-Sulfonamino-2',4'-diaminoi,i'-azobenzol u. dgl.
• Die Sulfosäuren, insbesondere ihre Halogenide oder ihre Amide, werden erfindungsgemäß mit Amino- bzw. Halogenderivaten solcher fünfgliedriger heterocyclischer Ringsysteme umgesetzt, die im heterocyclischen Ring 3 Heteroatome und davon wenigstens i Stickstoffatom enthalten.
• Heterocyclische Verbindungen, die für diese Umsetzungen in Betracht kommen, sind beispielsweise folgende: 2-Amino-i,3,4-triazol, 2,5-Diamino-i,3,4-triazol, i-Phenyl-5-amino-i,2,3-triazol, 2-Amino-thiadiazol, 2,5-Diamino-thiadiazol, 2-Methyl-amino-thiadiazol, 2-Amino-5-äthylthiadiazol, 2-Amino-5-alkoxymethyl-thiadiazole, 2-Aminooxdiazol oder 2Amino-4-phenyl-oxdiazol-i,3,4-on-5.
• In entsprechender Weise wendet man gemäß der zweiten Ausführungsform des Verfahrens die Halogenverbindungen an, z. B. 2-Brom-thiadiazol usw.
• Die Umsetzung der aromatischen Sulfosäuren, insbesondere ihrer Halogenide der allgemeinen Formel von denen in erster Linie die Chloride praktisches Interesse haben, mit Aminoderivaten heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel N H X - R erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Man kann bei dieser Umsetzung erforderlichenfalls Kondensationsmittel. z. B. säurebindende Mittel, und ?oder Katalysatoren mitverwenden. Ferner kann man gegebenenfalls Lösungs- und Verdünnungsmittel anwenden. Die Aufarbeitung der Kondensationsprodukte erfolgt ebenfalls in üblicher Weise.
• Die Umsetzung zwischen den Alkalisalzen der aromatischen Sulfosäureamide der allgemeinen Formel und Halogenderivaten heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel Hal - R erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden. Auch hier können Kondensationsmittel und/oder Katalysatoren bzw. Lösungs- oder Verdünnungsmittel angewendet «-erden.
• Nach Durchführung der Kondensation erfolgt, sofern die Aminogruppe noch nicht vorhanden ist, die Bildung dieser Gruppe aus den zur Bildung der Aminogruppe geeigneten Substituenten nach einer der oben angegebenen, an sich bekannten :'Methoden.
• Sulfonamidabkömmlinge, die nach diesem Verfahren erhalten werden, sind beispielsweise das 2-(4' Aminobenzolsulfon)-amino-5-methyl-thiadiazol, 2-(4'-Aminobenzolsulfon)-amino-S-methyl-oxdiazol u. dgl.
• Die erfindungsgemäß hergestellten Abkömmlinge cyclischer Sulfonamide stellen chemisch hochwirksame Mittel zur Bekämpfung von Bakterien und sonstigen Parasiten, insbesondere zur Bekämpfung von Strepto-, Gono- und Pneumokokkeninfektionen sowie des Gasbrandes u. a. durch Anaerobier hervorgerufenen Infektionen im menschlichen bzw. tierischen Körper dar. Beispiel i 25 Gewichtsteile 2-Aminothiadiazol werden fein gepulvert und in ioo Volumteilen warmem Pyridin suspendiert. Unter Rühren trägt man portionsweise 58 Gewichtsteile 4-Acetylaminobenzolsulfochlorid ein, wobei unter spontaner Erwärmung alles rasch in Lösung geht. Das Reaktionsprodukt wird noch 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und dann 3 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Man verdünnt mit iooo Volumteilen Wasser, trennt von geringen Mengen harziger Anteile ab und säuert mit konzentrierter Salzsäure an, wobei das Kupplungsprodukt als rasch kristallisierendes Öl ausfällt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 46 Gewichtsteile des 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfon)-amino-thiadiazols, das nach dem Umkristallisieren aus Eisessig-Essigsäureanhydrid bei 196 bis 198°C unter Zersetzung schmilzt.
• 26 Gewichtsteile der genannten Acetylverbindung werden mit einer Lösung von 16 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in Zoo Volumteilen Wasser i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten neutralisiert man mit verdünnter Salzsäure, wobei 18 Gewichtsteile des 2-Sulfanilaminothiadiazols von der Formel in sternförmig angeordneten breiten Nadeln auskristallisieren. Nach dem Umkristallisieren ausWasser schmilzt der Körper bei 218,5 bis 2i9' C (unkorrigiert) unter Zersetzung. Diese Verbindung hat sich unter anderem als sehr wirksam bei der Bekämpfung von Pneumokokkeninfektionen erwiesen. Beispiel 2 58 Gewichtsteile 2-Amino-5-methylthiadiazol und i20 Gewichtsteile 4-Acetylaminobenzolsulfochlorid werden in iooo Volumteilen Aceton unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man gibt dann portionsweise ioo Volumteile Pyridin zu und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren des Acetons im Dampfbad wird der sirupöse Rückstand mit ioo Volumteilen 2 n-Salzsäure angerührt, worauf alsbald Kristallisation einsetzt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man i08 Gewichtsteile des 2- (4'-Acetylaminobenzolsulfon) -amino-5-methylthiadiazols als weißes kristallines Pulver, welches bei 225°C unter Zersetzung schmilzt.
• 14 Gewichtsteile der rohen Acetylverbindung werden mit ioo Gewichtsteilen 2 n-Natronlauge i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abfiltrieren von flockigen Verunreinigungen wird mit 2 n-Schwefelsäure neutralisiert, wobei das 2-Sulfanilamino-5-methylthiadiazol in glänzenden dünnen Blättchen auskristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man ii Gewichtsteile 2-Sulfanilamino-5-methylthiadiazol vom Schmelzpunkt 204 bis 205°C und der Formel Zu dem gleichen Körper kommt man, wenn man 2-Amino-5-methylthiadiazol mit 4-Nitrobenzolsulfochlorid kuppelt, wobei das 2-F4'-Nitrobenzolsulfon]-amino-5-methylthiadiazol vom Schmelzpunkt 224 bis 226'C entsteht. Durch Reduktion der Nitrogruppe dieser Verbindung, die gleich anderen ähnlich konstituierten Nitroverbindungen dieser Reihe gegen Gasbrand wirksam ist, erhält man daraus nach bekannten Methoden das obengenannte Sulfanilamidvom Schmelzpunkt 204 bis 205'C in vorzüglicher Ausbeute. Diese Verbindung ist zur Bekämpfung septischer Allgemeininfektionen geeignet.
• Beispiel 3 6,5 Gewichtsteile 2-Amino-5-äthylthiadiazol, das analog der entsprechenden Methylverbindung aus Thiosemicarbazid und Propionylchlorid leicht herzustellen ist, und 12 Gewichtsteile 4-Acetylaminobenzolsulfochlorid werden mit einer Mischung aus ioo Gewichtsteilen Aceton und io Gewichtsteilen Pyridin mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert dann das Lösungsmittel auf dem Dampfbad soweit als möglich ab und verrührt den sirupösen Rückstand mit ioo Gewichtsteilen 2 n-Salzsäure, wobei das 2-(4'- Acetylamino - benzolsulfon)- amino- 5 -äthylthiadiazol kristallinisch ausfällt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man ii Gewichtsteile eines fast weißen Kristallpulvers, das ohne weitere Reinigung in ioo Gewichtsteilen 2 n-Natronlauge gelöst wird. Die Lösung wird i Stunde unter Rückfluß erhitzt und mit Tierkohle entfärbt und das Filtrat nach dem Erkalten mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert, wobei das 2-Sulfanilamino-5-äthylthiadiazol-(i,3,4) auskristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man die Verbindung in einer Ausbeute von 8 bis 9 Gewichtsteilen. Die erhaltene Verbindung zeigt nach der Reinigung den Schmelzpunkt 184 bis 185'C und besitzt sehr gute Wirksamkeit bei Gonokokkeninfektionen.
• In gleicher Weise kann man aus Trimethylessigsäurechlorid und Thiosemicarbazid das 2-Amino-5-tert.-butylthiadiazol gewinnen und mit Acetylsulfanilsäurechlorid zum 2-(4'-Aminobenzolsulfon)-amino-5-tert.-butylthiadiazol-(i,3,4) kondensieren. . Desgleichen erhält man aus Laurinsäurechlorid und Thiosemicarbazid das 2-Amino-5-undecyl-thiadiazol, das bei der Kupplung mit Acetylsulfanilsäurechlorid das 2-(4'-Aminobenzolsulfon)-amino-5-undecylthiadiazol-(i,3,4) ergibt. Beispiel 4 17,1 Gewichtsteile 2-Amino-5-isopentylthiadiazol, welches durch Kondensation aus Diäthylessigsäurechlorid und Thiosemicarbazid erhältlich ist und den Schmelzpunkt 158 bis i59' C besitzt, und 22 Gewichtsteile 4-Nitrobenzolsulfochlorid werden in i50 Volumteilen Aceton unter Zusatz von 5o Volumteilen wasserfreiem Pyridin i Stunde unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Aceton auf dem Dampfbad ab und nimmt den Rückstand mit 35o Volumteilen i n-Salzsäure auf. Das zunächst ausfallende braune Öl kristallisiert über Nacht größtenteils. Die Mutterlauge wird abdekantiert und der Rückstand in ioo Volumteilen Methanol heiß gelöst, mit Tierkohle behandelt und filtriert. Beim Erkalten kristallisiert das 2-(4'-Nitrobenzolsulfon)-amino-5-isopentylthiadiazol in Nadeln aus. Zur Reinigung wird das Rohprodukt aus Methanol oder Eisessig umkristallisiert, wobei man es in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt i(>o°C erhält. Das Produkt entspricht der Formel Durch Reduktion nach bekannten Methoden erhält man daraus das 2-Sulfanilamino-5-isopentylthiadiazol. Diese Verbindung besitzt eine sehr gute Wirksamkeit bei bakteriellen Infektionen, die durch Pneumokokken hervorgerufen sind.
• Denselben Körper kann man auch durch Kondensation von Acetylsulfanilsäurechlorid mit 2-Amino- 5-isopentylthiadiazol und anschließende verseifende Abspaltung der Acetylgruppe gewinnen.
• Beispiel 5 7,5 Gewichtsteile 2-Amino-5-äthoxymethyl-thiadiazol und i2 Gewichteile Acetylsulfanilsäurechlorid werden unter Erwärmen in 2o Volumteilen Aceton unter Zugabe von 2o Volumteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird i Stunde unter Rückf=uß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand eine halbe Stunde auf dem Dampfbad in offener Schale erwärmt. Beim Verdünnen mit 5oo Volumteilen Wasser und Ansäuern mit 2 n-Salzsäure fällt das Kondensationsprodukt in Form eines Öls aus, das nach dem Animpfen sofort durchkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Rohproduktes liegt bei 183 bis 185°C.
• 4 Gewichtsteile des erhaltenen Kondensationsproduktes werden zur Abspaltung des Acetylrestes mit =5 Volumteilen ?,n-Natronlauge auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird vorsichtig angesäuert, wobei das zunächst ölig ausfallendeVerseifungsprodukt spontan kristallisiert. Zur Reinigung wird das Produkt nochmals in verdünnter Natronlauge gelöst und vorsichtig mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Man erhält ein gut kristallisiertes Kondensationsprodukt mit dem Schmelzpunkt 165 bis 166°C von der Formel Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-5-äthoxymethyl-thiadiazol wird durch Umsetzung von Äthoxyacetylchlorid mit Thiosemicarbazid durch Erwärmen auf dem Wasserbad in glatter Reaktion erhalten. An Stelle des Äthoxyacetylchloridskann man auch Halogenide anderer Sauerstoff in Form von Äther oder Hydroxylgruppen enthaltender Carbonsäuren, z. B. Isopropyl-oxyessigsäure, Brenzschleimsäure, Mandelsäure u. dgl., verwenden, die zur Bildung von Thiadiazolen aus Thiosemicarbazid unter Ringschluß befähigt sind. Man erhält in 5-Stellung substituierte 2-Aminothiadiazole, die ebenfalls durch Umsetzung mit Acetylsulfanilsäurechlorid und anschließende Verseifung in entsprechende Sulfanilsäureabkömmlinge umgewandelt werden können. Beispiel 6 58 Gewichtsteile 5-Methyl-2-aminooxdiazol werden in 8oo Gewichtsteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und portionsweise mit 16o Gewichtsteilen Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt. Unter leichter Rotfärbung und Erwärmung geht bald alles in Lösung. Nach =2stündigem Stehen bei =5 bis 2o' C erwärmt man noch i Stunde auf dem Dampfbad und destilliert dann das Pyridin im Vakuum möglichst weitgehend ab. Der sirupöse Rückstand wird in iooo Gewichtsteilen Wasser aufgenommen und mit 2 n-Salzsäure kongosauer gemacht, wobei das 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfon)-amino-5-methyloxdiazol als kristallines gelbes Pulver ausfällt, das abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 142 Gewichtsteile.
• 14o Gewichtsteile der so erhaltenenAcetylverbindung werden mit iooo Gewichtsteilen einer 2 n-Natronlauge 1 i/2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 2 n-Salzsäure auf pg 3 bis 4. eingestellt und im Eisschrank mehrere Tage kristallisieren gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und von anhaftenden öligen Anteilen durch mehrfaches Umlösen aus der 5ofachen Menge Wasser befreit. Man erhält so das 2-(p-Aminobenzolsulfamino)-5-methyloxdiazol in weißen, derben Kristallen, die bei 168 bis 169'C schmelzen. Beispiel 7 =i Gewichtsteile 4-Nitrobenzolsulfochlorid werden in 4o Gewichtsteilen wasserfreiem Pyridin gelöst. In die klare schwachgelbe Lösung trägt man sodann portionsweise 4,2 Gewicbtsteile feingepulvertes 2-Aminotriazol-(i,3,4) ein, wobei die Base unter Erwärmen auf 40°C in Lösung geht. Unmittelbar danach setzt bereits Kristallisation des Produktes ein. Man erwärmt noch 11/2 Stunden auf dem Dampfbad, läßt abkühlen und verdünnt mit ioo Volumteilen Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 6o' C getrocknet. Man erhält so =i Gewichtsteile des 2-(4'-Nitrobenzolsulfon)-wninotriazols-(i,3,4). Zur Reinigung wird die Verbindung aus 5o°/oigem Eisessig oder aus wäßrigem Pyridin umkristallisiert, wobei man den Körper in glänzenden Blättchen vom Schmelzpunkt 205 bis 2o6' C (und Zersetzung) erhält.
• Durch Reduktion der Nitrogruppe nach bekannten Methoden erhält man daraus das 2-Sulfanüaminotriazol-i,3,4 von der Formel

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen aromatischer Sulfonamide der allgemeinen Formel in der R ein fünfgliedriges heterocyclisches Ringsystem mit 3 Heteroatomen, von denen wenigstens eines ein Stickstoffatom ist, und X Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder aromatische Sulfosäuren der allgemeinen Formel bzw. deren reaktionsfähige Sulfosäureabkömmlinge auf Aminoverbindungen der allgemeinen Formel N H X - R oder daß man aromatische Sulfosäureamide der allgemeinen Formel bzw. deren Alkaliverbindungen auf Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal - R zur Einwirkung bringt und erforderlichenfalls in üblicher Weise die Aminogruppe bildet, wobei in den allgemeinen Formeln G eine Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten und Hal ein Halogenatom bedeutet. In Betracht gezogene Druckschriften The Lancet, 1938, I, S. z2zo; Diario Official (Brasilien) vom 4.2. 1939, S. 2979, Spalte z.