DE932009C - Verfahren zur Herstellung von in der Sulfonamidgruppe heterocyclisch substituierten Benzolsulfonsaeureamiden - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 22. AUGUST 1955

O 2534 IVc 112 p

Zur Herstellung von in der Sulfonsäureamidgruppe 'heterocyclisch substituierten Benzolsulfonsäureamiden der allgemeinen Formel

R-SO₉NHR'

(I)

(R = Phenylrest, R' = heterocyclischer Rest), von welchen insbesondere die in p-Stellung durch eine Aminogruppe substituierten p-Aminobenzolsulfonsäureamide [Formel (I), R = H₂N-C₆H₅—] infolge ihrer chemotherapeutischen Wirkung technische Bedeutung erlangt haben, wurden mehrere verschiedene Wege vorgeschlagen. Ein Weg, i, besteht in der Kondensation geeigneter Derivate der Benzolsulfonsäure und der heterocyclischen Verbindungen, wobei wiederum zwei Varianten des Aufbaues, 1 a) und 1 b), unterschieden werden können.

Ein zweiter Weg, 2, besteht in dem Aufbau des heterocyclischen Ringsystems durch Vornahme von Ringschlußreaktionen an geeigneten, offenkettigen, in der Sulfonamidgruppe substituierten Benzolsulfonsäureamidderivaten.

Die zwei Varianten des Weges 1 sind folgende: ι a) Es wird eine durch eine Aminogruppe substituierte heterocyclische Verbindung in der Amino-

gruppe durch ein Benzolsulfonsäurederivat mit einem reaktionsfähigen Substituenten X acyliert (Benzolsulfonylierung von Aminoheterocyclen):

RSO₂X + H₂NR' -*· (I) + HX. (Weg ia)

ι b) Es wird in einem Benzolsulfonsäureamid in der Sulfonsäureamidgruppe mit Hilfe einer einen geeigneten reaktionsfähigen Substituenten Y beo sitzenden, heterocyclischen Verbindung eine Substitution durch diese vorgenommen (was in Einklang mit den Reaktionen der Alkylierung und Arylierung als Heteroarylierung der Sulfonsäureamidgruppe bezeichnet werden kann).

RSO₂NH₂ + YR' -*- (I) + HY. (Weg ib)

Beim Weg ι a) dürfte praktisch nur die Umsetzung eines Benzolsulfonsäurechlorids (i a, X ao = Cl) mit der Aminogruppe der heterocyclischen Verbindung technische Anwendung finden (vgl. z. B. Northey, The Sulfonamides, S. 13).

Für den Weg 1 b) der Heteroarylierung wurden hingegen außer Halogenen (Y z. B. = Cl) als reaktionsfähige Substituenten des Heterocyclus auch Alkylmercaptoreste (Y=CH₃S—) als reaktionsfähige Substituenten der heterocyclischen Verbindung in Vorschlag gebracht, wobei also Mercaptane (YH z. B. = CH₃ S H) bei der Umsetzung zur Abspaltung gelangen.

Nicht alle der bekanntgewordenen Ausführungsformen obengenannter Methoden scheinen jedoch, wie zum Teil aus den zahlreichen Veröffentlichungen selbst zu schließen ist, hinsichtlich der zur Darstellung der zu den erstrebten Endprodukten nötigen Hilfsstoffe sowie der Zahl der Reaktionestufen und auch anderer Momente als vollbefriedigend bezeichnet werden zu können. In diesem Zusammenhang sind zu nennen: die wünschenswerte große Anwendungsbreite eines Verfahrens zur Darstellung verschiedener Verbindungen, weil auf Grund neuerer therapeutischer Erkenntnisse die kombinierte Anwendung verschiedener Sulfonamide besonders günstig ist (vgl. British Medical Journal 1947, S. 7 »Sulfacombination«); ferner die Reaktionsbedingungen, die tunlichst milde sein sollen, um die Reaktionsprodukte in dem für die therapeutische Anwendung unerläßlichen Zustand größter Reinheit zu gewinnen bzw. zusätzliche Reinigungsmaßnahmen zu erübrigen. Schließlich sind noch anzuführen die durch obige Faktoren bedingte Ausbeute an Reinprodukt sowie die bequeme Handhabung des Verfahrens, auf welche außer obengenannten Faktoren noch Einzelfaktoren, z. B. die erforderliche Reaktionstemperatur, die Rückgewinnbarkeit von im Überschuß eingesetzten Reaktionspartnern bzw. die Abwesenheit toxischer Reaktionspartner oder Nebenprodukte von Einfluß sind.

So werden z. B. bei der Benzolsulfonylierung von Aminoheterocyclen mit Benzolsulfonsäurehalogeniden [Weg 1 a) ] fast immer große Mengen an dem verhältnismäßig teuren Pyridin als Hilfsstoff benötigt, welches nach dem Zersetzen der Ansätze durch Wasser (Northey, »The Sulfonamides«, S. 4 oben) in verdünntem und schwer regenerierbarem Zustand anfällt.

Die Zahl der Reaktionsstufen beträgt von der Kondensation bis zum Endprodukt stets mindestens zwei; Mehrstufenverfahren werden als besonders geeignet bezeichnet. Die Notwendigkeit der Mehrstufigkeit ergibt sich daraus, daß nur Benzolsulfonsäurederivate mit solchen Substituenten in p-Stellung zur Sulfonsäuregruppe verwendet werden können, welche unter den Versuchsbedingungen mit dem reaktionsfähigen Halogen nicht reagieren, jedoch in einer zweiten Stufe durch Hydrolyse oder Reduktion in die gewünschten Verbindungen mit freier Aminogruppe überführbar sind, was durch Anwendung von in p-Stellung zur Sulfonsäureamidgruppe durch Nitro- oder Acylaminogruppen substituierten Benzolsulfonsäureamiden technisch durchführbar ist.

Werden jedoch, wie in der USA.-Patentschrift 2 429 184 bzw. in der gleichlautenden britischen Patentschrift 565-501 beschrieben, zwecks mögliehst vollständiger Umsetzung der verhältnismäßig teuren heterocyclischen Komponente auf 1 Mol derselben 2 Mol Benzolsulfonsäurehalogenid verwendet, so entstehen disulfonylierte Derivate. Diese können wohl in einer einstufigen Reaktion direkt zu den Endprodukten verseift werden, wobei aber ein Benzolsulfonylrest als Sulfanilsäure anfällt, die, weil nicht mehr zur SuIfonylierung verwendbar, als Abfall zu bezeichnen ist. Man kann dies zwar umgehen, kommt aber dann zu einem insgesamt dreistufigen Verfahren, wie es die USA.-Patentschrift 2 429 184 empfiehlt, wenn man das Disulfonylierungsprodukt wiederum in Pyridin mit einem zweiten Mol der heterocyclischen Aminoverbindung umsetzt und nun erst die freie Aminogruppe in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe erzeugt.

Was insbesondere die bekanntgewordenen Verfahren der Umsetzung von Benzolsulfonsäureamiden mit halogenierten Heterocyclen anlangt [Heteroarylierung, Weg 1 b)], so ist ihnen die unvorteilhafte Anwendung von hohen Temperaturen (im Durchschnitt 200 bis 250⁰) auf relativ empfindliche Reaktionspartner gemeinsam. Es überrascht daher nicht, daß dort, wo Ausbeuten angegeben werden (Druey, Helvetica Chimica Acta, Bd. 24E, S. 226 bis 233 [1944]) diese sehr niedrig sind und im Durchschnitt 25 bis 30 % betragen.

Ebenfalls hohe Temperaturen von rund 200⁰ und darüber erfordert die Umsetzung der im übrigen nicht leicht erhältlichen Alkylmercaptoabkömmlinge von Heterocyclen. Die in einem einzigen von 37 Beispielen der britischen Patentschrift 589 040 angegebene Ausbeute ist wohl gut, doch stellt das dort in zweistufiger Reaktion gewonnene 2-[4'-Aminobenzolsulfonamido]-6-oxypyrimidin anscheinend einen konstitutionell günstig gelagerten Ausnahmefall vor, der obendrein ein bisher technisch offenbar nicht verwendetes Verfahrensprodukt liefert. Es zeigten nämlich eigene Versuche, daß sich das chemotherapeutisch hochaktive und somit technisch mit Erfolg verwendbare 2- ^'-Aminobenzolsulfon-

amido]-4, 6-dimethyilpyrimidin infolge starker Zersetzung nicht in brauchbarer Ausbeute aus dem a-Methylmercapto-^., 6-dimethylpyrimidin darstellen läßt (diese selbst ist nur in 24°/oiger Ausbeute nach American Chemical Journal 32, 386 [1904] aus Methylisothioharnstoff und Acetylaceton gewinnbar) .

Das in der genannten britischen Patentschrift erwähnte Oxypyrimidinderivat ist, wie erfahrungsgemäß alle hydroxylgruppenhaltigen, heterocyclischen Sulfonsäureamide (Northey, »The Sulfonamides«, S. 31, Zeile 12 von unten) chemotherapeutisch unwirksam (vgl. dort auch Tafel 26, S. TJ₁ Zeile 4 von unten) und daher technisch bedeutungslos.

In 4-Stellung durch den Sulfanilylrest substituierte Pyrimidine hingegen sind, wie eigene Versuche lehrten, überhaupt nicht nach diesem Verfahren darstellbar, so daß seine Anwendungsbreite als gering zu bezeichnen ist. Was die Stufenzahl anlangt, so ist bei der Kondensation von 4-Aminobenzolsulfonsäureamiden mit halogenieren Heterocyclen die Zweistufigkeit des Verfahrens unerläßlich. Dies beweist auch der folgende Versuch, wonach beim Erhitzen.von Sulfanilamid mit 2-Chlor-4, 6-dimethylpyrimidin in Dimethylanilin auf 140 bis i6o° wohl eine Heteroarylierung eintritt, aber nicht in der gewünschten Stellung, nämlich in der Sulfonamidgruppe, sondern an der in 4-Stellung befindlichen Aminogruppe unter Bildung des 2- [4'-SuIf amylphenylamino] -4, 6-dimethylpyrimidins der Formel

CH₃

C-NH-C₆H₄-SO₂NH₂

CH₃

Bei der Kondensation von 4-Aminobenzolsulfon-

säureamiden mit Alky !mercaptoverbindungen gemäß der britischen Patentschrift 589 040 scheint, nach den Beispielen zu schließen, eine Zweistufigkeit, wenn auch nicht unbedingt nötig, so doch vorteilhaft zu sein. Die Bildung der in der Beschreibung erwähnten harzartigen Nebenprodukte tritt nämlich anscheinend insbesondere bei Versuchen auf, bei welchen Benzolsulfonsäureamidverbindungen mit freier Aminogruppe angewendet werden (britische Patentschrift 589040, Beispiele 3, 8, 16, 31, 33). Der Reinheitsgrad der nach diesem Verfahren erhältlichen Produkte wird ferner des öfteren nur als »fast rein« angegeben (Beispiel 1, 5, 16, 29).

Daß die primäre Reinheit der Verfahrensprodukte aber auch bei den Benzolsulfonylierungsverfahren [Weg ι a)] mangelhaft sein dürfte, geht daraus hervor, daß besondere Patente für die Reinigung von Sulfonsäureamidderivaten von gefärbten Verunreinigungen erteilt wurden (vgl. USA.-Patentschrift 2 417 939).

Als besonderer Nachteil der Ausführung der Heteroarylierung von Benzolsulfonsäureamiden mit heterocyclischen Mercaptoverbindungen ist ferner die nicht einfache Handhabung der leichtflüchtigen, toxischen Mercaptane zu nennen, die schließlich auch infolge ihrer leichten oxydativen Veränderlichkeit sehr unangenehme Hilfsstoffe sind.

Grundlage des vorliegenden Verfahrens bildet nun der überraschende Befund, daß sich Benzolsulfonsäureamide, welche als anionische Bestandteile eines Salzes vorliegen, entsprechend der all- £>o gemeinen Formel

(YRS O₂NH)M Kt<+>

(Kt = Kation) mit durch eine quartäre Ammoniumsalzgruppe substituierten Pyrimidinderivaten, welche der allgemeinen Formel

(Y - R - SO₂ · NH)(H. Kt(+) +

Damit ist ein neues Verfahren im Sinne des oben unter ι b) besprochenen Weges der Heteroarylierung der Benzolsulfonsäureamidgruppe aufgezeigt. Gemäß dem Chemismus obiger Verfahrensreaktion sind an Benzolsulfonsäureamiden außer der Stammsubstanz (Y = H) prinzipiell auch solche Benzolsulfonsäureamide anwendbar, welche neutrale Substituenten (z.B. Y = CH₃-, CH₃-CO •NH—, NO₂-, CH₃O-, C₂H₅O_?C—) oder basische Substituenten (z.B. Y=NH₂-—, CH₃ • NH-, NH₂-CH₂-) enthalten, wobei als Substitutionsstelle dieser Gruppen vornehmlich die p-Stellung zur Sulfonsäureamidgruppe in Betracht

entsprechen, in geeigneten Lösungs- bzw. Homogenisierungsmitteln schon bei relativniedrigen Temperaturen unter Abspaltung eines der Formel R₃"' N entsprechenden tertiären Amins und eines den Formeln KtX bzw. KtX₂ entsprechenden Halogenids unter Bildung eines in der Sulfonsäureamidgruppe durch einen Pyrimidinrest substituierten Benzolsulfonsäureamids umsetzen lassen. Die Reaktion läßt sich wie folgt formulieren:

Y-R-SO₂-NHR' + KtX + RJ'N

kommt. Die Heteroarylierungsprodukte derart substituierter Verbindungen stellen zum Teil selbst chemotherapeutisch wertvolle Produkte dar bzw. bilden besonders wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung solcher.

In den in der Sulfonamidgruppe durch einen heterocyclischen Rest substituierten Benzolsulfonsäureamiden, welche im Phenylrest durch eine maskierte Aminogruppe (z. B. NO₂— oder CH₃-CO • NH-) substituiert sind, kann eine freie Aminogruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse oder Reduktion erzeugt werden. Als kationische Partner des Benzolsulfonsäureamids können ein-

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oder zweiwertige Kationen, wie Kt = Na⁺, K⁺ oder Ca++, auftreten. In der allgemeinen Formel

HX^Ri'Ν'· R'J

bedeutet XH.einen anionischenRest, wie Cl oder Br, R" niedermolekulare Alkylreste, z. B. CH₃—, und R' einen Pyrimidinrest, der außerdem durch andere Gruppen neutraler oder basischer Art, wie CH₃—,

ίο C₆H₅-CH₂—, C₆H₅—■, CH₃O—, C₆H₅O—, CH₃S-, C₆H₅S-, NH₂-, C₆H₅NH-, C₂H₅ O₂C—, substituiert sein kann.

Besonders auffällig und vorteilhaft ist dabei, daß die unter so gelinden Bedingungen verlaufende Reaktion auch bei Anwendung von 4-Amino-benzolsulfonsäureamid (obige Formelreihe Y = N H₂) einen streng spezifischen Charakter besitzt und auch in diesem Falle in einstufiger Reaktion ausschließlich die wertvollen in der Sulfonamidgruppe heterocyclisch substituierten Sulfonsäureamide liefert, ohne daß eine Reaktion an der ungeschützten kernständigen freien Aminogruppe erfolgen würde.

Im Hinblick auf die weiter oben erwähnte Reaktion (Beispiel der Darstellung des 2-[p-Amino-

benzolsulfonamido] -4, 6-dimethylpyrimidins) ist es somit in Systemen, bestehend aus 4-AminobenzolsuMonsäureamid und einer ©inen reaktionsfälligen Substituenten [X = Cl oder X = (CH₃)_sN-] aufweisenden Pyrimidinverbindung möglich, durch geeignete Auswahl dieses Substituenten unter besonderen Versuchsbedingungen (Reaktion in Gegenwart von Dimethylanilin oder in Gegenwart von Alkali) eine Reaktionslenkung in der Weise vorzunehmen, daß entweder die freie kernständige Aminogruppe oder die Aminogruppe des Sulfonamidrestes des Aminobenzolsulfonsäureamids durch den heterocyclischen Rest substituiert wird.

Es war nicht vorauszusehen, daß die quartären Ammoniumsalze der genannten Pyrimidinverbindungen gerade in dieser Weise mit Benzolsulfonsäureamid-Alkalisalzen und insbesondere mit 4 - Aminobenzolsulf onsäureamid - Alkalisalzen reagieren; so wäre z. B, bei der weiter oben angegebenen Reaktion an Stelle der Heteroarylierung eine Alkylierung am Sulfonsäureamidstickstoff unter gleichzeitiger Bildung des mit einer tertiären Aminogruppe substituierten Heteroringes als ebenso möglich anzusehen gewesen, im Sinne der Reaktion

(H₂N . C₆H₄. SO₂ · NH) Na + fe'N · R') XH -v H₂N · C₆H₄ · SO₂NHR" + NaX + R^'N · R'

Die Herstellung der obengenannten quartären Ammoniumsalze von Pyrimidinverbindungen ist in der österreichischen Patentschrift 174 377 beschrieben.

Als Verbindungen, welche die anscheinend sehr wichtige Funktion eines Lösungs- bzw. Homogenisierungsmittels schon bei tiefen Temperaturen des Ansatzes ohne Wasser- oder Alkoholzusatz, wodurch die Ausbeute vermindert werden würde, erfüllen können, habe sich niedermolekulare aliphatische Carbonsäureamide, ζ. Β. das Acetamid, besonders bewährt. Diese Hilfsstoffe sind in kleinen Mengen, etwa dem Gewicht der Sulfanilamidkomponente entsprechend, schon voll wirksam. Gleichwohl tritt die Reaktion auch in konzentrierter wäßriger Lösung ein, doch sind die erzielten Ausbeuten nur mäßige.

Daß aber der Einfluß des verwendeten Homogenisierungsmittels (Acetamid) sich nur auf die erfindungsgemäß zur Anwendung gelangenden, durch quartäre Ammoniumreste substituierte Heterocyclen erstreckt, zeigten Versuche, bei welchen

z. B. Sulfanilamid-Natrium im Gemisch mit Acetamid mit Oxy- oder Chlorpyrimidinen unter gleichen Bedingungen reagieren gelassen wurde, wobei in keinem Falle die nach dem Verfahren vorliegender Erfindung herstellbaren, in der Sulfonamidgruppe heterocyclisch substituierten Benzolsulfonsäureamidderivate resultierten.

Zur Erzielung eines möglichst hohen Umsetzungsgrades der relativ teuren heterocyclischen Komponente bewährte es sich am besten, die Sulfonsäureamidkomponente im Überschuß von 1 bis 2 Mol anzuwenden, wodurch Ausbeuten von ungefähr 8o°/o der Theorie (bezogen auf die heterocyclische Verbindung) erzielbar sind. Die dann als optimal

ermittelten Reaktionstemperaturen liegen bei 80 bis ioo°, das Ende der Reaktion ist am Nachlassen bzw. Aufhören der Trimethylaminabspaltung gut erkenntlich. *

Sämtliche Hilfsstoffe der Reaktion sind fast quantitativ und unschwer wieder gewinnbar. Das tertiäre Amin, welches aus dem Reaktionsgemisch bei Atmosphärendruck und bei der Reaktionstemperatur entweicht, kann leicht verflüssigt oder chemisch durch Säure gebunden und wieder in den Prozeß zurückgeführt werden. Das zugesetzte Säureamid ist ebenfalls bei der Reaktionstemperatur, jedoch erst nach Anlegung eines Vakuums aus dem Gemisch entfernbar; ebensogut kann es aber durch selektive Extraktionsmittel, z. B. Chloroform, entfernt werden. Das gegebenenfalls im Überschuß verwendete Sulfanilamid kann leicht und fast quantitativ auf Grund seiner geringeren Azidität von dem stärker sauren Verfahrensprodukt getrennt werden, z. B. auf Grund seiner Unlöslichkeit in no Sodalösung, worauf es als freie Verbindung bzw. als Natriumsalz sofort wieder verwendet werden kann.

Die erstrebten Verfahrensprodukte können aus der carbonatalkalischen Lösung durch Einstellung eines geeigneten, im sauren Bereich liegenden p_H (etwa 5) abgeschieden werden und fallen in so reiner Form an, daß sie nach einmaligem Umkristallisieren als analysenrein zu bezeichnen sind. Besondere Reinigungsmaßnahmen, wie die sonst in der Literatur empfohlene Anwendung reduzierender Entfärbungsmittel oder Aktivkohle, sind gänzlich entbehrlich.

Durch die Kombination dieser Einzelmerkmale ist die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens sehr hoch. Die Anwendungsbreite des Verfahrens wird auch

durch die Variationsmöglichkeit in der heterocyclischen Komponente klar. Während z. B. nach dem Verfahren der Heteroarylierung mit Mercaptoverbindungen allem Anschein nach nur 2-substituierte Pyrimidine zugänglich sind, gestattet das erfindungsgemäße Verfahren ebensogut die Gewinnung von 4-substituierten Pyrimidinderivaten.

Die nachstehenden Beispiele, welche das Verfahren lediglich erläutern, beschreiben die Herstellung von

I. 2-[p-Aminobenzolsulfonamido]-4, 6-dimethylpyrimidin (Beispiel 1)

,CH₃

P-H₂N-C₆H₄-SO₂-NH-C'

II. 4-[p-Aminobenzolsulfonamido]-2,6-dimethylpyrimidin (Beispiel 2 und 2 a)

CH₃

P-H₂N-C₆H₄-SO₂-NH-C

CH-C
N = C

CH₃

III. 4-[p-Aminobenzolsulfonamido]-2, 6-dimethoxypyrimidin (Beispiel 3)

OCH₃

P-H₂N-C₆H₄-SO₂-NH-C

OCH,

IV. 2-[p-Acetylamino-benzolsulfonamido]-4,6-dimethylpyrimidin (Beispiel 4)

CH₃

■vr r

p-C H₃CONH-C₆H₄-S O₂NH-C

CH,

Die noch nicht bekannte Verbindung III erwies

sich bei der orientierenden chemotherapeutischen Prüfung als höchst aktiv gegen pathogene Erreger, wie hämolytische Streptokokken, Staphylococcus aureus haemolyticus und Bacterium coli commune.

Beispiel ι

Zur Herstellung des Produktes I werden 2,91 g Sulfanilamid-Natrium (etwa ⁸/2oo Mol) mit 3 g Acetamid durch Erhitzen zur homogenen Schmelze gebracht, in welche nach Abkühlen auf 8o° 1 g 4, ö-Dimethyl^-trimethylammoniumpyrimidinchlorid (etwa V200 Mol) unter kräftigem Rühren eingetragen werden. Es setzt eine heftige Trimethylaminentwicklung ein, die durch iominutiges Erwärmen auf 80 bis 90⁰ zu Ende gebracht wird. Der erkaltete Ansatz wird mit 15 cm³ Wasser versetzt und auf sodaalkalische Reaktion eingestellt. Es scheiden sich darauf unter Eiskühlung 1,40 g SuI-fanilamid (75% der theoretisch möglichen Menge) ab. Das Filtrat gibt bei nachfolgender Einstellung auf ein pjj = 5 eine zunächst amorphe Fällung, die sich durch kurzes Erwärmen auf 70⁰ in ein Kristallisat verwandeln läßt.

Man erhält nach Abkühlen 1,1 g (79% der Theorie) an I, welches nach einmaligem Umlösen aus Alkohol analysenrein ist und den Zersetzungspunkt 198⁰ zeigt.

Beispiel 2

12 ig Acetamid werden geschmolzen und bei annähernd 140⁰ 14,5 g (0,075 Mol) Sulfanilamid-Natrium eingetragen. In die auf ioo° abgekühlte Schmelze werden langsam 5 g (0,025 Mol) 2, 6-Dimethyl-4-trimethylammoniumpyrimidinchlorid eingerührt. Nach dem Abklingen der Trimethylaminentwicklung wird das Reaktionsgefäß in ein i8o° heißes Ölbad eingebracht und das Acetamid rasch im Vakuum abdestilliert. Man erhält 11,5 g (96% der Theorie) Acetamid zurück. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung auf ein pjj = 9 gebracht und kaltgestellt. Man erhält so 7,8 g SuI-fanilamid zurück. Die Mutterlauge stiheidet beim Ansäuern auf ein p_H = 5 in zunächst amorpher, bald aber kristallisierender Form 5,5 g 4- [p-Aminobenzolsulfonamido]^, 6-dimethylpyrimidin (77⁰Zo, bezogen auf das angewendete quartäre Ammoniumsalz) aus. Die Ausbeute, bezogen auf Sulfanilamid einschließlich des rückgewonnenen, beträgt 86%. Das so erhaltene Produkt II zeigt nach einmaligem Umkristallisieren aus 5o%igem Alkohol den in der Literatur angegebenen Schmelzpunkt 245°.

105 Beispiel 2a

(Ausführung der Reaktion — in Wasser —)

1,94 g Sulfanilamid-Natrium (etwa Y₁₀₀MoI) werden in 1,5 cm³ Wasser bei 8o° gelöst und unter Einhaltung dieser Temperatur mit 1 g (etwa V200 Mol) des im Beispiel 2 verwendeten quartären Ammoniumsalzes versetzt. Man erhitzt nach dem Eintragen noch 10 Minuten auf 80 bis 90 ° und kühlt nach beendeter Trimethylaminentwicklung ab. Die wie oben vorgenommene Aufarbeitung ergibt 1,3 g nicht umgesetztes Sulfanilamid (75% der Theorie). Aus dem Filtrat scheiden sich nach Ansäuern auf Ph = S und längerem Stehen bei o° °)35 g (²5 % der Theorie) des Produktes II ab. iao

Beispiel 3

Zur Herstellung des Produktes III werden 2,91 g Sulfanilamid-Natrium (etwa ¥200 Mol) mit 3 g Acetamid, wie im Beispiel 1 angegeben, homogeni-

siert und bei 80 bis 90° 1,15 g (etwa V200 Mol) 2, 6 - Dimethoxy-4- trimethylammoniumpyrimidinchlorid unter Rühren zugesetzt. Nach bei dieser Temperatur beendeter Trimethylaminentwicklung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 1,45 g nicht umgesetztes Sulfanilamid (78°/o der theoretisch möglichen Menge) bei sodaalkalischer Reaktion. Aus dem Filtrat scheiden sich nach Einstellen auf ein p_H = 5 und Stehen in der Kälte 1,10 g (71% der Theorie) des Produktes III ab, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei 201 bis 203° schmilzt und richtige Analysenwerte ergibt:

C₁₂H₁₄O₄N₄S (310,26), berichtet:

C = 46,45%, H = 4,55 %, N = 18,01 °/o

gefunden: C = 46,18%, H = 4,58%), N = 18,04%

Beispiel 4

Zur Herstellung des Produktes IV werden 2,36 g wasserfreies Acetylsuilf anilamid-Natr ium (V100 Mol) mit 4 g Acetamid in der Wärme homogenisiert, bei ioo° mit ι g (V200 Mol) 4, o-Dimethyl-a-trimethylairimoniumpyrimidinchlorid unter Rühren versetzt und bis zum Abklingen der Trimethylaminentwicklung auf dieser Temperatur belassen. Nach geschilderter Aufarbeitung werden 1,25 g nicht umgesetztes Acetylsulfanilamid (84% der theoretisch möglichen Menge) zurückgewonnen, während beim nachfolgenden Ansäuern der Mutterlauge 0,9 g (57 % der Theorie) des Produktes IV erhalten werden, das nach Umlösen aus 5o°/oigem Alkohol den in der Literatur angegebenen Schmelzpunkt von 246⁰ und gleichen Mischschmelzpunkt wie ein auf in der Literatur beschriebenem Wege erhaltenes Präparat zeigen. Durch saure oder alkalische Hydrolyse erhält man das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt I.

Claims (10)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von in der SuI-fonamidgruppe heterocyclisch substituierten BenzolsulfonsäureamidenderallgemeinenFormel

   Y-R-SO₂NHR'

   (in welcher R einen Phenylrest, Y Wasserstoff oder vorzugsweise in p-Stellung befindliche neutrale Gruppen, z. B. Alkyl-, Alkoxy-, Carboxyalkylgruppen, besonders jedoch stickstoffhaltige, durch Reduktion oder Hydrolyse in eine Aminogruppe umwandelbare Substituenten, wie Nitro- oder Acylaminogruppen, oder basische Substituenten, z. B. Amino-, Alkylamino- oder Aminomethylgruppen, R' einen gegebenenfalls durch neutrale oder basische Gruppen, wie Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, AlkylmercaptO", Arylmercapto-, Carbalkoxygruppen oder Amino-, Alkylamino-, Arylaminogruppen, substituierten Pyrimidinrest bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß man Salze von Benzolsulfonsäureamiden, in welchen diese als Anionen vorliegen, entsprechend den Formeln

   (Y-R-SO₂NH)H-KtI+) bzw. (Y · R · SO₂ · NH)₂H · Kt (-H-)

   (in welchen KtM bzw. KtH"+) einen ein- bzw. zweiwertigen kationischen Rest, z. B. Na+, K + oder Ca++, bedeutet und Y bzw. R die obengenannte Bedeutung hat) mit quartären Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel

   (in welcher XH einen anionischen Rest, R" Alkylgruppen bedeutet und R' die obengenannte Bedeutung hat) vorzugsweise in Lösungsmitteln bzw. Homogenisierungsmitteln, welche geeignet sind, beide Reaktionspartner zu lösen bzw. eine innige Durchmischung derselben zu vermitteln, und bei erhöhter Temperatur unter Abspaltung eines Trialkylamins (R"₃N) sowie eines Halogenids (Kt · X) zur Umsetzung bringt und das Verfahrensprodukt durch Abtrennung von Nebenbestandteilen rein isoliert sowie vorhandene, durch Reduktion oder Hydrolyse in eine Aminogruppe umwandelbare Substituenten erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise in eine solche umwandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungs- bzw. Homogenisieruogsniiittel faydaroxylgruppenfreie organische Verbindungen, welche, gegebenenfalls in geschmolzenem- Zustande, ein gutes Lösungsvermögen für Elektrolyte besitzen, wie niedermolekulare aliphatische Carbonsäureamide,

   z. B. Acetamid, verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen von 50 bis 150⁰, vorzugsweise bei 80 bis ioo°, vornimmt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Benzolsulfonsäureamidsalz im Überschuß anwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man im Reaktionsgemisch enthaltene, leichter flüchtige Nebenbestandteile organischer Natur auf Grund unterschiedlicher physikalischer Eigenschaften, beispielsweise organische Carbonsäureamide, durch Destillation oder Extraktion, schwerer flüchtige, beispielsweise überschüssiges Benzolsulfonsäureamid, auf Grund unterschiedlicher chemischer Eigenschaften, z. B. der Azidität, vom Verfahrensprodukt abtrennt und dieses dadurch rein isoliert.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzolsulfonsäureamidsalze 4-Aminobenzol-sülfonsäureamidsalze verwendet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Herstellung von 4 - [p - Aminobenzolsulfonamido] - 2, 6 - di-

   methoxypyrimidin 4 - Aminobenzolsulf onsäureamid-Natrium mit 2, o-Dimethoxy^-trimethylammoniumpyrimidinchlorid umsetzt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch i bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Herstellung von 2 - [p - Aminobenzolsulf onamido] - 4, 6 - dimethylpyrimidin 4 - Aminobenzolsulf onsäureamid-Natrium mit 4, 6-Dimethyl-2-trimethylammoniumpyrimidinchlorid umsetzt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Herstellung von 4- [p- Aminobenzolsulfonamido] -2, 6-dimethylpyrimidin 4 - Aminobenzolsulf onsäureamid-Natrium mit 2, 6-Dimethyl-4-trimethylammoniumpyrimidinchlorid umsetzt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Herstellung von 2- [p-Acetylaminobenzolsulfonamido] -4, 6-dimethylpyrimidin 4-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid - Natrium mit 4, 6-Dimethyl-2-trimethylammoniumpyrimidinchlorid umsetzt.

    Angezogene Druckschriften:
    Chemisches Zentralblatt 1906, I., 942.

    ι 509 536 8.