DE686903C

DE686903C - Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeureamidabkoemmlingen

Info

Publication number: DE686903C
Application number: DE1936I0055799
Authority: DE
Inventors: Dr Joseph Klarer; Dr Fritz Mietzsch
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1936-08-22
Filing date: 1936-08-22
Publication date: 1940-01-18

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäureamidabkönnnlingen Es ist bekannt, daß 4-Aminobenzolsulfonamid bei Streptokokkeninfektionen der Warmblüter spezifisch wirksam ist. Die Wirkung sinkt bei gewissen Abkömmlingen dieser Verbindung, z. B. beim 4-(4'-Acetyläminob,enzolsulfonamido) - benzolsulfonamid auf einen Bruchteil ihres Wertes.
Es wurde gefunden, da.ß man zu Verbindungen gelangt, die, spezifisch gegen Staphylokokkeninfektionen der Warmblüter wirken, wenn man nach an sich üblichen Arbeitsweisen 4-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-benzolsitlfonsäureamide herstellt, die in der Aminogruppe der 4'-Stellung keine acvlartig gebundenen Gruppen tragen. Die VCTasserstoffatome der beiden Sulfonamidbgruppen können ganz oder teilweise durch Alkylreste ersetzt sein. Ferner können, um die Verbindungen leicht und neutral löslich und damit geeignet zur Injektion zu machen, sowohl an der 4'-Ammogrupp-e Alkylsulfonsäux-e-, Alkylsulfinsäure- und Alkylcarbonsäurereste wie auch an dem zwischen den Sulfonamidgrupp.en stehenden Benzolkern Sulfonsäure- und Carbonsäuregruppenenthalten sein. In weiteren Stellungen sollen keine Substituenten vorhanden sein, da dadurch die therapeutischen Eigenschaften der Produkte beeinträchtigt werden.
Zur Herstellung der gekennzeichneten Verbindungen kann man so vorgehen, daß man nach an sich bekannten Arbeitsw9sen im letzten Arbeitsgang entweder die 4'-Aminogruppe oder die mittelständige oder die endständige Sulfonamidgruppeentstehen läßt.

Zur Einführung der 4'-Aminogruppe kann man. in 4-(Benzolsulfonamido)-benzolsulfonsäureamiden, die in 4'-Stellung einen in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten tragen, diesen Substituenten nach an sich üblichen Arbeitsweisen in die Aminogruppe umwandeln. So lassen sich beispielsweise 4'-Nitro-, 4'-Nitroso-, 4'-Azo- und 4'-Hydrazo.-verbindungen zu 4'-Aminoverbindungen reduzieren, 4'-Acylaminoverbindungen verseifen, 4'-Azomethinverbindungen hydrolysieren, q.'-Oxy und 4'-Halogenverbindungen mit Ammoziiak oder primären oder sekundären Aminen umsetzen und 4'-Carbonsäureamide oder -hydrazide nach Hofmann oder C u r t i u s abbauen. ' Zur. Einführung der mittelständigen Sülfonamidgruppe können 4-Aminob.enzolsulfonsäuren oder ihre reaktionsfähigen Sulf onsäureabkömmlinge, wie z. B. Ester und Halogenide, in denen die 4-Aminogruppe nveckmäßig durch 'Acyl verschlossen ist, mit 4-Aminobenzolsulfonamiden, die in der 4-Aminogruppe mindestens ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom besitzen, umgesetzt und die gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe nachträglich ab.gespalten werden. Man kann auch 4-Aminob-enzolsulfonamide, deren 4 - Aminogruppe zweckmäßig durch Acyl verschlossen ist und

die mindestens ein reaktionsfähiges Wgss@4z-

stoffatom in der Sulfonamidgruppe tragen, 9-: Jt''°

solchen Benzolsulfonamiden umsetzen, ^dieV,iI,`'

der 4-Stellung eine austauschfähige, z. B`-duj:c1,

weitere Substituenten, wie Sulfonsäure-, Carbonsäure- oder Nitrogruppen, reaktionsfähig gemachte Gruppe, z. _B. ein Halogenatom, besitzen. Am Schluß wird eine etwa vorhandene Acylgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten; auch Nitrogruppen können nachträglich in üblicher Weise entfernt werden. Zur Einführung der endständigen Sulfonamidgruppe können 4-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonsäuren oder ihre reaktionsfähigen Abkömmlinge, wie Ester oder Ha logenide, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umgesetzt und in der 4'-Aminogruppegegebenenfalls vorhanden@eAcylgruppen nachträglich abgespalten werden.

Beispiel i 100 9 4-(4' Acetylamüiobenzolsulfonamido)-benzolsulfonamid werden mit 5oo ccm Salzsäure (d= i,o8) bis zur völligen Lösung gekocht. Der beim Abkühlen ausl,-xistallisierende Niederschlag wird abgesaugt und in verdünnter Natronlauge gelöst. Durch Zugabe von gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlöisung wird das 4 - (4' - Aminob@enzolsulfonamido )-benzolsulfonamid abgeschieden, das, aus kochendem Wasser umkristallisiert, schneeweiße Kristalle vom Schmelzpunkt i 3 i ° bildet. Beispiel 2 2335 g 4-Acetylaminob,enzolsiilfonchlorid, 186 g 4-Airinobenzolsulfonmonomethylamid und iooo ccm Aceton werden mit ioo g Natriumbicarbonat i Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird das Aceton mit Wasserdampf abgeblasen und der feste Rückstand in verdünnter Natronlauge gelöst. Aus der Lösung wird durch Zugabe von gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlö.sung das rohe 4.- (4 '- Acetylaminobenzolsulfonamido) -benzolsulfonmonomethylamidgefällt, das, aus siedendem Alkohol umkristallisiert, weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 2i8° bildet. ioo g .dieser Verbindung werden mit 6oo ccm Salzsäure (d= i,o8) bis zur Lösung gekocht und dann kristallisieren gelassen. Das ausgeschiedene. salzsaure Salz des 4-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonmonomethylarrids wird abgesaugt und mit Salzsäure gewaschen. Es wird mit kochendem Wasser in Lösung gebracht. Beim Erkalten kristallisiert= daraus unter Hydrolyse die freie Base in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1,41',' .

'Beispiel 3

233,5 g 4-Acetylaminob-enzolsulfonsäure-

wa 141Crid, 200 g 4-Aminobenzolsulfonmonoäthyl-

l' -i:#Vd_# Zoo g Natriumbicarbonat und iooo ccm

e tön werden,`wie in Beispiele beschrieben,

.handelt. Das rohe 4-(q.'-Acetyl.aminobenzol-

sulfonamido)-benzolsulfonnion,oäthylainid wird nach dem Umfällen aus Natronlauge und Ammoniumchlorid aus Alkohol umkizstallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt z83° erhalten werden. ioo g dieser Verbindung werden mit 6oo ccm i 5 o!oiger Salzsäure bis zur Lösung gekocht. Beim Erkalten kristallisiert das salzsaure Salz des 4 - (4 '- Aminolienzolsulfonamido)-benzolsulfonmonoäthylamids. Die- daraus durch Allkali frei gemachte Base liefert nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol weiße Kristalle vom Schmelzpunkt igo°.

Beispiel 4 2335 g 4-Acetylaminobenzolsulfoiisäurechlorid, 228 g 4-Aminobenzolsulfondiäthylämid, iooo ccm Aceton und ioo g Natriumbicarbonat werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, verarbei'.-et. Das 4-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-benzolsulfondiäthylamid schmilzt nach dem Auskochen mit Aceton bei 225 bis 228°. ioo g dieser Verbindung werden mit 6oo ccm 15 0lo iger Salzsäure 2 -Stundengekocht. Dabei scheidet sich das salzsaure Salz des 4 - (4'-Aminob,enzolsulfonamido)-benzolsulfondiäthylamids schon beim Kochen als sehr schwer löslicher Niederschlag ab, der nur durch Zugabe von Essigsäure in Lösung gebracht werden kann. Er wird ,abfiltriert und in verdünnter Natronlauge gelöst. Durch Ausfällen mit Ammoniumchlorid erhält man die freie Base, die, aus Alkohol umkristallisiert, bei 164° schmilzt. Das nach der gleichen Arbeitsweise hergestellte 4-(4'-Aminobenzolsulfonamido) - benzolsulfondim-ethylamid, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 194'.
Beispiel 5 40g Natriumsalz der 4-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonsäure werden mit 22 g Phosphorpentachlorid und 8 ccm Phosphoroxychlorid gut vermischt. Die Reaktionsmasse erwärmt und verflüssigt sich. Nach istündigem Erhitzen auf dem Wasserbad wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum möglichst weitgehend abdestilliert und der Rückstand auf Eis ausgetragen. Das erhaltene 4-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-benzolsulfonsäurechlorid wird in Aceton gelöst und mit Wasser gefällt. Es bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt i43°. Zur Überführung in das Sulfondimethylamid wird es in Aceton gelöst, mit überschüssiger wässeriger Dimethylaminlösung versetzt und i/2 Stunde im Wasserbad erhitzt. Sodann wird das überschüssige Dimethylamin und das Aceton mit Dampf abgetrieben und der Niederschlag abgesaugt. Das erhaltene 4-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido) -benzolsulfonsäuredimethylamid zeigt den Schmelzpunkt 257'. Es wird durch Kochen 'mit Salzsäure oder Natronlauge in das im Beispie14 beschriebene 4-(4'-Äminob,enzolsul:onarrido)-b,enzol-uüfo-nsäuredi:nethylamid vom Schmelzpunkt I94° übergeführt. Beispiel 6 34,4& 4-Aminob-enzolsulfonsäureamid werden in einer Mischung von I 5o ccm Aceton und 2o ccm Pyridin gelöst und mit 45 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen auf dem Wasserbad wird das Aceton und das Pyridin mit Dampf abgeblasen und der Rückstand nach dem Erkalten mit Salzsäure kongosauer gemacht. Das ausgeschiedene 4-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-benzolsulfonsäureamid wird abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgeigaschen. Durch Salzsäure aus Aceton und Wasser erhält man fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 2I9°. Die Verbindung wird durch Wasser und Natronlauge mit intensiv gelber Farbe kalt gelöst und unter Umschütteln so viel festes Natriumhydrosulfit zugegeben, bis die Lösung völlig entfärbt ist. Durch Ansäuern mit verdünnter Essigsäure wird das 4 - (4' - Aminob@enzolsulfonamido)-benzolsulfonsäureamid ausgefällt. Es stimmt in allen .seinen Eigenschaften mit der in Beispiel I beschriebenen Verbindung überein. Beispiel 7 23,6- Natriumsalz des 4-Acetylaminobenzolsulfonsäureamids werden in Amylalkohol mit 26,4 g 3 -Nitro - 4 - chlorbenzolsulfonsäuredimethylamid, 14 g Kaliumcarbonat und I .g Kupferbronze 8 Stunden unter gutem Rühren auf 14o bis 15o° erhitzt. Sodann wird der Amylalkohol mit Dampf abgetrieben und der Rückstand zur Entfernung nicht umgesetzter Ausgangsstoffe in verdüimter Natronfauge gelöst und mit Ammoniurnchloridlösung gefällt. Das so erhaltene 3-Nitro-4-(4'-acetylaminobenzolsul''or a-rido)-benzol=ul_flnsäurcdimethi lamid ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln sehr schwer löslich. Man erhält es durch Umkristallisieren aus sehr viel Alkohol in strohgelben Kristallen vom Schmelzpunkt über 275'. Nach Reduktion mit Natriumhydrosulfit in alkalischer Lösung bei gewöhnlicher Temperatur erhält man beim Ansäuern die 3-Aminoverbindung, in der in üblicher Weise durch Diazotieren und Verkochen die Aminogruppe durch Wasserstoff ersetzt wird. In dem so erhaltenen 4-(4'-Aaetylaminobenzolsulfonamido) -benzolsulfonsäuredimethylamid wird die Acetylgruppe in der in Beispie14 beschriebenen Weise abgespalten. Das erhaltene Produkt stimmt mit dem am Schluß von Beispie14 beschriebenen Produkt überein.

Claims

PATE IXTANSPRLCII: Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäureamidabkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Arbeitsweisen - in 4 - Benzolsulfonamidobenzolsulfonamiden, die in 4'-Stellung einen in eine Amiriogruppe überführbaxen Substituenten tragen, diesen Substituenten in die Aminogruppe umwandelt oder 4 - (4@-A@nobenzolsulfonamido) -beiiizolsulfonsäuren bzw. ihre reaktionsfähigen Sulfonsäureabkömmlinge, gegebenenfalls in Form ihrer N-Acylderivate, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt oder 4-Aminobenzolsulfonsäuren bzw. ihre reaktionsfähigen Sulfonsäureabköinmlinge, gegebenenfalls in Form ihrer N-Acylderivate, mit 4-Aminobenzolsulfonamiden, die in der 4-Aminogruppe mindestens ein reaktionsfähiges Wasserstöffatom besitzen, umsetzt oder 4-Aminobenzolsulfonamide bzw. deren N-Acylderivate, die noch mindestens ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom am Stickstoff der Sulfonamidgruppe tragen, mit Benzolsulfonamiden umsetzt, die in der 4-Stellung eine austauschfähige Gruppe enthalten, und die gegebenenfalls vorhandenen N-Acylreste nachträglich abspaltet.