<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung des 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxy-pyrimidins Die Erfindung betrifft einneues Verfahrenzur Herstellungdes bekannten Sulfonamides 4-Sulfanilamido- - 2, 6-dimethoxy-pyrimidin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Pyrimidinverbindung der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid umsetzt.
Der Substituent R in der obigen Formel I stellt eine Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, Phenäthyl, eine Arylgruppe, z.B. Phenyl, Naphthyl, oder eine Acylaminoarylgruppe z. B. die Acetaminophenylgruppe, dar. Dieser Rest R kani ferner eine Hydroxygruppe sein, an welcher gegebenenfalls Salzbildung mit einem Metall, z. B. einem Alkalimetall, wie Natrium, erfolgt ist.
Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt zweckmässig durch trockenes Erhitzen eines Gemisches der
EMI1.2
Wenn-4-sulfonsäure ausgeht. ist es empfehlenswert, das Erhitzen der letzteren mit Sulfanilamid-Natrium in Acetamidschmelze durchzuführen.
Nach einer besonderen Ausführungsfrom des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Ausgangsmaterial ein Pyrimidinsulfon der allgemeinen Formel I a :
EMI1.3
verwendet, welches durch Einwirkung eines Mercaptans der allgemeinen Formel II :
<Desc/Clms Page number 2>
worin R'eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-oderAcylaminoarylgruppe, z. B. diep-Acetaminophenylgruppe, und Me ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalimetallatom, bezeichnen, auf2, 6-Dimethoxy-4-halogen- - pyrimidin, am besten in einem Alkohol wie Äthylalkohol, bei leicht erhöhter Temperatur, z. B. durch Erwärmen in Äthylalkohol unter Rückfluss, und Oxydation des gebildeten Thioäthers, vorteilhaft mitPer- essigsäure, gewonnen worden ist.
Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als Ausgangsmaterial ein Pyrimidinsulfon der allgemeinen Formel la verwendet, welches durch Einwirkung eines Metallsalzes einer Sulfinsäure der Formel :
EMI2.1
auf 2,6-Dimethoxy-4-halogen-pyrimidin gewonnen worden ist. Es ist dabei besonders vorteilhaft, die Sulfinsäure in Form ihres trockenen Alkalisalzes mit 2, 6-Dimethoxy-4-chlor-pyrimidin mehrere Stunden in Äthylenglycol auf 120-160 C zu erhitzen. Verwendet man zur Herstellung des Sulfons der Formel la ein Metallsalz einer Sulfinsäure, inwelcherderRest R'eine p-Acetaminophenylgruppe darstellt, z.
B. p-Acet- aminbenzol-sulfinsaures Kalium. so lässt sich die Anzahl der Hilfschemikalien verringern, denn sowohl dieses sulfinsaure Salz, als auch das in der erfindungsgemässen Umsetzung zur Anwendung gelangende Sulfanilamid-Natrium lassen sich aus demselben Ausgangsmaterial, nämlich aus p-Acetaminobenzol-sulfo- chlorid herstellen.
Es ist bekanl). t, 4-Sulfanilamido-2. 6-dimethoxy-pyrimidin durch Kupplung von Sulfanilamidnatrium mit 4-Trimethylammonium-2, 6-dimethoxy-pyrimidin-chlorid herzustellen (vgl. z. B. österr. Patentschrift Nr. 175895). Abgesehen von verschiedenen, mit der Herstellung der genannten Pyrimidinkomponente verbundenen Unzulänglichkeiten (hautreizende Wirkung von Trichlorpyrimidin, gasförmige Natur von Trimethylamin) erfordert dieses vorbekannte Verfahren, im Gegensatz zur beanspruchten Arbeitsweise die Verwendung eines Lösungs- bzw. Homogenisierungsmittels, wie z.B. Acetamid.
Zudem lassen sich mit dem beanspruchten Verfahren Ausbeuten von über 80vit an weitgehend reinem Sulfonamid erzielen, während für den vorbekannten Kupplungsschritt Ausbeuten von nur rund 701a an rohem Umsetzungsprodukt angegeben werden.
Es ist ferner bekannt, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin dadurch herzustellen, dass man 4- -Amino-2, 6-dimethoxypyrimidin in Gegenwart eines Hc1-bindenden Mittels. wie Pyridin, mit einem Benzolsulfochlorid kondensiert, welches in p-Stellung einen in die Aminogruppe überfuhrbaren Substituenten, insbesondere eine p-Acetamingruppe, aufweist, und hierauf die maskierte Aminogruppe freisetzt (vgl. z. B. österr. Patentschrift Nr. 201595). Auch diesem Verfahren gegenüber unterscheidet sich die erfindungsgemässe Arbeitsweise vorteilhaft durch den Wegfall des Kondensationsmittels. Als weiterer Vorteil ist sodann die Einstufigkeit der beanspruchten Kupplungsreaktion zu werten, da sich die nachträgliche Umwandlung einer maskierten Aminogruppe in die freie Aminogruppe naturgemäss erübrigt.
Beispiel 1 : a) 4-Phenylsulfonyl-2, 6-dimethoxy-pyrimidin. 1, 15 g Natrium werden in 30 ml absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit 5, 2 ml Thiophenol versetzt. Nach Zugabe von 8, 7 g 4-Chlor-2. 6-di- methoxy-pyrimidin wird unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
EMI2.2
Ausbeute an Reinsubstanz 9,5 g (76 % der Theorie).
2, 5 g 4-Phenylmercapto-2, 6-dimethoxy-pyrimidin werden in 4 ml Eisessig gelöst und bei 200C mit 16 ml Paressigsäure (13loig) versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird der Ansatz 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Abdestillieren des Eisessigs im Vakuum wird das resultierende Öl in 10-15 ml Methanol gelöst und an die Kälte gestellt. Das isolierte Kristallisat von 4-Phenyl- sulfonyl-2, 6-dimethoxypyrimidin wiegt 2, 4 g (851o der Theorie). Schmelzpunkt 100-104 C. Aus Alkohol umgelöst, schmilzt die Verbindung bei 104-106 C.
4-Phenylsulfonyl-2, 6-dimethoxy-pyrimidin kann auch wie folgt erhalten werden :
2 g trockenes Kaliumsalz der Benzolsulfinsäure. l, 7 g 4-Chlor-2,6-dimethoxy-pyrimidin und 5 ml Äthylenglykol werden im Ölbad während 5 Stunden auf 140-145 C (Innentemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 30 ml Wasser versetzt und ausgeäthert. Der Äther hinterlässt 2,5 g Öl, das beim Anreiben mit 10 ml Alkohol kristallisiert. Schmelzpunkt 102-104 C. b) 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxy-pyrimidin. 1, 4 g 4-Phenylsulfonyl-2. 6-dimethoxy-pyrimidin und 4 g Sulfanilamid- Natrium (beide über Kaliumhydroxyd getrocknet) werdenfeinst verrieben und im Ölbad
<Desc/Clms Page number 3>
10 Stunden auf 1200C (Innentemperatur) erhitzt.
Nachdieser Zeit wird in 30 ml Wasser aufgenommen und mit 3 ml 2 n-Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde Stehen bei 00 wird von einer Trübung filtriert und im Filtrat sodaalkalische Reaktion eingestellt. Nach 1 Stunde Stehen bei 00 wird filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure neutralisiert, wobei Kristallisation eintritt. Die isolierten Kristalle von 4-Sulfanilamido- - 2, 6-dimethoxy-pyrimidin wiegen 1, 3 g (84% der Theorie). Schmelzpunkt 190-1960C.
Beispiel 2 : a) 4-Äthylmercapto-2, 6-dimethoxy-pyrimidin. 5, 22 g 4-Chlor-2, 6-dimethoxy-pyrimidin werden in 15 ml absolutem. Alkohol gelöst und bei 200C mit 2, 52g Na-Äthylmercaptid in 17 ml Alkohol versetzt. Dann wird 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird von ausgeschiedenem Natriumchlorid (1, 6 g) abfiltriert und die alkoholische Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. Dann wird mit 10 ml Wasser versetzt und zweimal ausgeäthert. Der Äther hinterlässt 5,5 g Öl (92ci der Theorie).
Siedepunkt 1450C/12 mm. b) 4-Äthylsulfonyl-2, 6-dimethoxy-pyrimidin. 2 g 4 - Äthylmercapto - 2, 6-dimethoxy-pyrimidin werden unter Eiskühlung mit 17 ml 13% iger Peressigsäure versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion und weiterem 10-minütigem Stehen wird kurz auf 80 C erhitzt (2-3 Minuten) und der Eisessig im Vakuum abdestilliert. Auf Anreiben mit Wasser kristallisiert das erhaltene Öl. Aus verdünntem Methanol
EMI3.1
: l) umgelöst,c) 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxy-pyrimidin. 1 g 4- Äthylsulfonyl-2, 6-dimethoxy-pyrimidin und 2 g Sulfanilamid-Natrium (beide gut getrocknet) werden feinst verrieben und 2 1/2 Stunden auf 1200C (Innentemperatur) im Ölbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 20 ml Wasser versetzt und das ausgeschiedene Sulfanilamid mit einigen Tropfen Natronlauge in Lösung gebracht. Nach Filtration von 10 mg einer nicht identifizierten Verbindung wird sodaalkalische Reaktion eingestellt und 1 Stunde bei 00 belassen. Mangewinnt so 0, 95 g Sulfanilamid zurück. Das Filtrat wird mit Essigsäure neutralisiert und die ausgeschiedenen Kristalle vom Schmelzpunkt 180 - 1900C isoliert (1, 0 g). Aus Alkohol/Wasser umgelöst, schmilzt das 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin bei 195-1970C.
Beispiel 3 : a) 4- (p-Acetaminophenylsulfonyl) -2, g-dimethoxy-pyrimidin. 2,7 g p-Acetaminobenzolsulfinsaures Kalium'werden mit 1,74 g 4-Chlor-2, 6-dimethoxy-pyrimidin und 5 ml Äthylenglycol 3 1/2 Stun- den auf 1400C (Innentemperatur) im Ölbad erhitzt. Nach dieser Zeit wird der abgekühlte Ansatz mit 30 ml Wasser versetzt und die erhaltene ölige Fällung durch Zusatz von etwas Äther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält so 2, 0 g Sulfon vom Schmelzpunkt 200-210 C (60% der Theorie). Durch Umlösen aus Alkohol (500/oig) steigt der Schmelzpunkt auf 215-2180C. b) 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxy-pyrimidin. 1 g 4- (p-Acetaminophenylsulfonyl)-2, 6-dimeth- oxy-pyrimidin wird mit 2 g Sulfanilamid-Natrium fein verrieben und nach Zusatz von 1 ml Dimethylformamid im Ölbad 6 Stunden auf 1250C (Badtemperatur) erhitzt. Die fast homogene Schmelze wird nach dem Erkalten in 20 ml Wasser gelöst und nach Einstellen sodaalkalischer Reaktion 1 Stwlde bei OOC gehalten. Es werden 1, 1 g Sulfanilamid zurückgewonnen.
Das Filtrat'gibt beim Neutralisieren 0,6 g kristallisiertes 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 175-192 C (65% der Theorie).
Durch Umlösen aus 80% igem Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 196-200 C.
Beispiel 4 : 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin. 2g Sulfanilamid-Natrium, 0, 5g 2. 6-Di- methoxy-pyrimidin-4-sulfonsäure und 2 g Acetamid werden im Ölbad 5 Stunden erhitzt (Innentempera-
EMI3.2
1siert. Man erhält so 0,2 g kristallisiertes 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 1950C. Aus Alkohol umgelöst, schmilzt die Verbindung bei 2020C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.