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Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4-Diamino-pyrido- (2, 3-d)-pyrimidinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen Gruppe von 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidinen, welche der allgemeinen Formel I :
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worin Rl eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder aber Rl und R2 miteinander eine Trimethylen- oder eine Tetramethylengruppe bedeuten, entsprechen.
In der brit. Patentschrift Nr. 774, 095 ist die Herstellung von 2, 4-Diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrimidinen der allgemeinen Formel II :
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worin A1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyloder Propylgruppe und A 3 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeuten oder aber A2 und A3 zusammen eine Trimethylen- oder eine Tetramethylengruppe bilden, durch Umsetzung von 2, 4, 6-Triaminopyrimidin mit einer Dioxoverbindung der Formel : A . CO. CHA . COA beschrieben.
Die Verbindungen der eingangs angeführten allgemeinen Formel I werden nunmehr nach einem andern Verfahrensgang hergestellt und es zeigte sich, dass sie eine grössere antibakterielle Wirksamkeit entfalten, als die Verbindungen der allgemeinen Formel II. So können die Verbindungen der Formel I örtlich in Einreibemitteln und Salben in Konzentrationen zwischen 0, 1 und 1% zur Unterbindung des Wachstums von Bakterien angewendet werden. Ausserdem potenzieren sie die antibakterielle Wirkung der Sulfonamide und können daher mit den letzteren kombiniert zur Anwendung gelangen, um deren Wirksamkeit zu erhöhen.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Dethiolierung der entsprechenden 7-Mercapto-oder 7-Alkylmercapto-2, 4-diamino-pyrido- (2, 3-d) -pyrimidine unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators hergestellt.
Diese Mercaptoverbindungen sind aus den 7-Chlorderivaten leicht erhältlich, welche ihrerseits aus den 7-Hydroxyderivaten herstellbar sind.
Die letzteren wurden durch ein neues Verfahren aus 2, 4, 6-Triaminopyrimidin durch Umsetzung mit einem Ester einer Acylessigsäure der Formel R. CO. CHR . COOH, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, hergestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Dethiolierung der entsprechenden 7-Mercapto-oder 7-Alkylmercapto-2, 4-diaminopyrido- (2, 3-d)-pyrinüdine unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Reaktion wurde die Fraktion mit niedrigem Siedepunkt abdestilliert. Schliesslich wurde das Reaktionsgemisch einer Vakuumdestillation unterworfen, um den überschüssigen Ester zu entfernen. Der gekühlte Rückstand wurde mit Methanol verrieben, filtriert, mit Wasser ausgelaugt und nochmals filtriert.
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phorylchlorid behandelt und dann auf ein kleines Volumen eingedampft. Das Gemisch wurde über Eis gegossen, mit Ammoniumhydroxyd neutral gemacht und der Niederschlag von 2, 4-Diamino-5-methyl- 6-n-propyl-7-chlorpyrido- (2, 3-d)-pyrimidin wurde abfiltriert.
Der nasse Kuchen wurde über Nacht bei 140 in einer Stahlbombe mit 200 m12 n-Natriumhydrosulfid erhitzt. Der sich dabei ergebende Niederschlag von 2, 4-Diamino-5-methyl-6-n-propyl-7-mercaptopyrido- (2, 3-d)-pyrimidin wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
10 g dieses Rohproduktes in 1 1 95%igem Äthanol wurden 12 h lang am Rückfluss mit 100 ml Ammoniumhydroxyd und 50 g Raney-Nickel-Katalysator behandelt. Nach dem Zusatz von weiteren 50 g des letzteren wurde die Behandlung am Rückfluss auf weitere 12 h fortgesetzt, um die Reaktion vollständig abzuschliessen. Das Filtrat wurde auf dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser unter Zusatz von 2 n-Salzsäure aufgelöst und filtriert, worauf das klare Filtrat mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht wurde. Nach der Umkristallisation aus 70%igem Äthanol schmolz das resultierende 2, 4-Diamino-5-methyl-6-n-propylpyrido- (2, 3-d)-pyrimidin bei 290 unter Zersetzung.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigte Maxima bei 320 und 330 ma (Streuung) bei einem pHWert von 1 und solche von 341 sowie 350-370 ma (Streuung) bei einem pH-Wert von 11.
Beispiel 2 : 25 g 2, 4, 6-Triaminopyrimidin wurden mit 250 ml Äthylazetoazetat l h lang am Rückfluss behandelt. Diese Behandlung wurde so durchgeführt, dass die dabei gebildete, bei niedriger Temperatur übergehende Fraktion bei 64 : -770 abdestilliert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der Niederschlag wurde aufgesammelt.
Dieses rohe 2, 4-Diamino-5-methyl-7-oxypyrido- (2, 3-d)-pyrimidin wurde 4 h lang in 750 ml Essigsäure in Gegenwart von 100 ml Essigsäureanhydrid am Rückfluss behandelt. Nach dem Eindampfen bis zur Trockne wurde das acetylierte Produkt 3 h lang mit 200 ml Phosphorylchlorid am Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt und dann mit Ammoniakgas neutral gemacht. Die anorganischen Stoffe wurden von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft, wobei man 2, 4-Diamino-5-methyl-7-chlor- pyrido- (2, 3-d)-pyrimidin erhielt. 10 g dieses Produktes wurden 14 h lang in einer Stahlbombe bei 145 mit 150 ml 2 n-Natriumhydrosulfid behandelt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen. 2, 4-Diamino-5-methyl-7-mercaptopyrido- (2, 3-d)-pyrimidin wurde abfiltriert und aus verdünnter Natronlauge durch Zusatz von Essigsäure nochmals ausgefällt.
2 g dieser Verbindung wurden 6 h lang am Rückfluss mit 250 ml 95% igem Äthanol, 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd und etwa 5 g Raney-Nickel-Katalysator behandelt. Nach Verlauf dieser Zeit wurden weitere 5 g Raney-Nickel und einige wenige ml Ammoniumhydroxyd hinzugesetzt, worauf die Behandlung am Rückfluss über Nacht fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Raney-Nickel-Katalysator zu entfernen, welcher mit 95%igem Äthanol gewaschen wurde. Die Waschlaugen, kombiniert mit dem Filtrat, wurden auf etwa 150 ml eingedampft. Durch Zusatz von 2 n-Salzsäure wurde das 2, 4-Diamino-5-methylpyrido- (2, 3-d)-pyrimidin aufgelöst, welches dann durch Zusatz von Natriumhydroxyd ausgefällt wurde.
Aus 95%igem Äthanol umkristallisiert, erhielt man 500 mg des
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Siedepunkt abdestilliert, worauf das Reaktionsgemisch einem Vakuum unterworfen wurde, um den überschüssigen Ester zu entfernen. Der Rückstand wurde in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure von 50 aufgelöst, worauf die Lösung über Eis gegossen wurde. Der dabei anfallende Niederschlag wurde aufgesammelt und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd verrieben.
Dieses rohe 2, 4-Diamino-5, 6-tetramethylen-7-oxypyrido- (2, 3-d)-pyrimidin (23 g) wurde 3 h lang am Rückfluss in 11 Essigsäure mit 100 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Das sich dabei ergebende Acetylderivat wurde durch Abfiltrieren gewonnen. 18 g dieses Produktes wurden unter Rückflussverhältnissen 30 min lang mit 180 ml Phosphorylchlorid gekocht. Die klare Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und über Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxyd neutral gemacht und filtriert. Der feuchte Kuchen wurde mit 300 ml 2 n-Natriumhydrosulfid behandelt und über Nacht in einer Stahlbombe bei 1400 erhitzt. Der sich dabei ergebende gelbe Niederschlag wurde aufgesammelt, in verdünnter Natronlauge aufgelöst und durch Zusatz von Essigsäure nochmals ausgefällt.
Dieses 2, 4-Diamino-5, 6-tetramethylen-7-mercaptopyrido- (2, 3-d)-pyrimidin (2 g) wurde am Rückfluss in 250 ml 95%igem Äthanol und 50 ml Ammoniumhydroxyd mit 5 g Raney-Nickel-Katalysator behandelt. Nach 3 h wurden weitere 50 ml Ammoniumhydroxyd und 5 g Raney-Nickel hinzugesetzt, worauf die Behandlung am Rückfluss auf weitere 12 h fortgesetzt wurde. Die Lösung wurde filtriert
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und das Raney-Nickel wurde mit heissem Äthanol gut gewaschen. Die kombinierten Lösungen wurden auf dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser unter Zusatz einiger weniger ml Salzsäure aufgelöst. Die klare Lösung wurde mit Knochenkohle behandelt und nach dem Filtrieren mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 gebracht.
Das 2, 4-Diamino-5, 6-tetramethylenpyrido- (2, 3-d)-pyrimidin wurde durch Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol gereinigt und zersetzte sich bei 337 . Sein Ultraviolett-Absorptionsspelktrum zeigte Maxima bei 270 (Streuung), 323 und 335-375 mji
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drigem Siedepunkt abdestilliert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 behandelt und die anschliessenden Verfahrensgänge wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, abgesehen davon, dass das Gemisch aus dem Chlorderivat und Natriumhydrosulfid 12 h lang bei 1550 erhitzt wurde.
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4-Diamino-5-n-propylpyrido- (2, 3-d)-pyrimidin-welches(2, 3-d)-pyrimidin wurde unter Rückflussverhältnissen mit 350 ml Phosphorylchlorid gekocht.
Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.
Der nasse Kuchen wurde dann über Nacht in einer Stahlbombe bei l550 mit 600 ml 2 n-Natriumhydrosulfid erhitzt. Der resultierende Niederschlag wurde in 650 ml n-Natronlauge unter Erwärmen aufgelöst. Die klare Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert und ergab dabei 2, 4-Diamino-5-methyl- 6-butyl-7-mercapto-pyrido- (2, 3-d)-pyrimidin. 10 g dieses Produktes wurde 4 h lang unter Rückfluss- verhältnissen unter kräftigem Rühren in Gegenwart von 10 g Kaliumkarbonat in 1 1 Wasser und 30 g Raney-Nickel-Katalysator gekocht. Nach Zusatz von weiteren 30 g Raney-Nickel wurde weitere 2 h gekocht, um die Reaktion zu vollenden. Das Produkt - 2,4-Diamino-5-methyl-6-n-butylpyrido-(2,3-d)pyrimidin-wurde wie in Beispiel 1 isoliert und aus 80%igem Äthanol umkristallisiert.
Das UltraviolettAbsorptionsspektrum zeigte Maxima bei 275,325 und 355 ma (Streuung) bei einem pH-Wert von 1 sowie 260-270 ma (Streuung) und 338 ma bei einem pH-Wert von 11.
Beispiel6 :2,4-Diamino-5,6-trimethylenpyrido-(2,3-d)-pyrimidin.
25 g 2, 4, 6-Triaminopyrimidin wurden wie in Beispiel 1 mit 75 g Äthylcydopentanon-2-carboxylat behandelt. Das Produkt-10 g 2,4-Dimino-5,6-trimethylen-7-oxypyrido-(2,3-d)-pyrimidin - wurde in 100 ml Essigsäureanhydrid und 11 Essigsäure acetyliert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand unter Rückflussverhältnissen mit 250 ml Phosphorylchlorid behandelt und das isolierte rohe 2,4-Diamino-5,6-trimethylen-7-chlorpyrido-(2,3-d)-pyrimidin wurde wie in Beispiel 1 mit 2 n-Natriumhydrosulfid umgesetzt, abgesehen davon, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 155 ausgeführt wurde. 4 g 2,4-Diamino-5,6-trimethylen-7-mercaptopyrido-(2,3-d)-pyrimidin wurden mit 10 g Raney-Nickel-Katalysator in 500 ml 95%igem Äthanol in Gegenwart von 50 m1 Ammoniumhydroxyd umgesetzt.
Das rohe 2, 4-Diamino-5, 6-trimethylenpyrido- (2, 3-d)-pyrimidin wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigte Maxima bei 321-322 rnjjL und 350-370 m. (Streuung) bei einem pH-Wert von 1 sowie bei 260-270 mu (Streuung) und 345 mal, bei einem pH-Wert von 11.
2,4-Diamino-5-methyl-6-s-butylpyrido-(2,3-d)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 2490 wurde in ähnlicher Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, aus 2, 4-Diamino-5-methyl-
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