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Verfahren zur Herstellung von
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5-hydroxy-6-methyl-pyridyl- (3)-methyl]-disulfidthyl-pyridyl- (3)-methyl]-disulfids der Formel
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dann vermieden werden kann, wenn man als Ausgangsmaterial ein Mercapto-Vitamin B-Derivat verwendet, dessen Hydroxylgruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen. Es war nicht vorauszusehen, dass die Bildung der in ausserordentlich geringer Konzentration auftretenden unerwünschten Nebenprodukte in irgendeiner Form von den freien Hydroxylgruppen des Vitamin B-Moleküls gesteuert wird. Eine Erklärung für diese Tatsache konnte bisher nicht gefunden werden.
Ein weiterer Nachteil der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Pyrithioxin besteht darin,
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die in hoher Konzentration entstehende gasförmige Bromwasserstoffsäure das Gefässmaterial angreift und deshalb die verwendeten Apparaturen einem ausserordentlich hohen Verschleiss unterliegen. Im Gegensatz dazu ist es nach der Erfindung möglich, die alsAusgangsmaterial erforderlichen Halogenmethyl-py- ridinverbindungen der Formel I aus den zugrunde liegenden Hydroxylverbindungen durch Behandlung mit Thionylhalogenid herzustellen. Dieses Halogenierungsverfahren ist erheblich weniger aggressiv, weilman bei tiefen Temperaturen arbeiten kann und darüber hinaus gasförmiger Halogenwasserstoff nur in geringem Umfang gebildet wird. Die Korrosionserscheinungen an den verwendeten Apparaturen sind deshalb unwesentlich.
Das Verfahren nach der Erfindung bringt somit auch in dieser Beziehung einen wesentlichen technischen Fortschritt gegenüber den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Pyrithioxin.
Nach dem neuen Verfahren wird Pyrithioxin zwar nicht in besserer Ausbeute, aber frei von unerwünschten Nebenprodukten erhalten. Der Reaktionsverlauf des neuen Verfahrens ist demnach dem in der brit. Patentschrift Nr. 927, 666 beschriebenen Verfahren nicht analog.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrithioxin, welches darin besteht, dass man ein Ilalogenmethylpyridinderivat der Formel
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R und R5-oder 6gliedrigen Kohlenwasserstoffringes verbunden sind und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in Gegenwart von Wasser und/oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einem wasserlöslichen anorganischen Disulfid, vorzugsweise mit Natriumdisulfid, umsetzt und das so erhaltene Disulfid der Formel
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worin R und R die angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit verdünnterSäure inBis- [4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl- (3)-me- thyl]-disulfid der Formel III überführt.
In den als Ausgangsmaterial verwendeten Halogeniden der Formel I können R, und R, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl bedeuten. R, und/oder R können neben Wasserstoff insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten, so dass die Reste R und R gemeinsam bevorzugt Me-
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thylen, Äthyliden, n-Propyliden, Isopropyliden oder Butyliden bedeuten können. Die Reste Rg und R4 können miteinander insbesondere zu einem Cyclopentan-bzw. Cyclohexanring verbunden sein.
Bevorzugt verwendet man als Ausgangsmaterial solche Verbindungen der Formel I, worin X Chlor oder Brom bedeutet.
Im einzelnen seien als Ausgangsmaterial die folgenden Verbindungen der Formel I genannt :
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methy l-ti-methyl-pyridin,4', 5 1-Isopropyliden-bzw. 41, 5,-Isobutyliden-bzw.
4', 5'-Propyliden- bzw. 4', 5'-Butyliden- bzw. 4', 5'-Äthyliden- bzw. 4', 5'-Methylen- bzw.
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5'-Cyclohexyliden- bzw. 4', 5'-Cyclopentyliden- bzw.- 6-methyl-pyridin.
Die Umwandlung eines Halogenids der Formel I in das zugehörige Disulfid der Formel II durch Behandlung mit einem wasserlöslichen anorganischen Disulfid kann in Gegenwart von Wasser und/oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise die folgenden verwendet werden : niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glycerin, Glykol usw. Auch Dimethylformamid (auch in Gegenwart von Wasser) ist verwendbar. Besonders geeignet ist eine Mischung von Wasser und Methanol. Falls man in Gegenwart von Wasser arbeitet, verwendet man das Gemisch Wasser und mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel im Verhältnis 2 : 1.
Als wasserlösliche organische Disulfide kommen insbesondere Alkalidisulfide in Frage. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Natriumdisulfid (Na S).
Die erhaltenen Disulfide der Formel II lassen sich leicht durch Behandlung mit verdünnten wässerigen oder alkoholischen Säuren zu Pyrithioxin spalten. Als Säuren können neben Mineralsäuren, wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, z. B. die folgenden organischen Säuren verwendet werden : Bernsteinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, Aminosulfonsäure.
Pyrithioxin kann im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemässen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 20 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
Beispiel 1 : a) 2, 6 g 3-Chlormethyl-5-acetoxy-4-acetoxymethyl-6-methyl-pyridin werden in 40 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird anschliessend mit 0,54 g Dinatriumdisulfid in 8 ml
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b) 2 g der nach Beispiel l a) erhaltenen Verbindung II, worin Rl und Ri CHOCO bedeuten, werden in 30 ml 2 n-wässeriger Salzsäure 1/2 h am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zum Rückstand eingedampft. Man erhält 1, 3 desBis- [5-hydroxy-4-hydroxymethyl- - 6-methyl-pyridyl- (3) -methyl} disulfids als Dihydrochloridhydrat vom F. 133-134 C.
Beispiel2 :a)EineLösungvon6g3-Chlormethyl-5-propionyloxy-4-propionyloxymethyl-6-methyl-pyridin in 25 ml Alkohol wird zu einer Lösung von 1, 1 g Natriumdisulfid in 20 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird dasöl mit alkoholischer Salzsäure behandelt und das ausgefallene Bis- [6-methyl-3-propionyloxy-4-propionyloxymethyl-pyridyl- (3) -methyl]- disulfid-dihydrochlorid aus Alkohol/Äther umkristal- lisiert. F. 170 C (Zers. ), Ausbeute 2, 9 g.
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2 n-wässeriger Salzsäure 1/2 h gekocht. Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält in einer Ausbeute von 0, 9 g reines Pyrithioxin als Dihydrochloridhydrat vom F. 133-134 C.
Beispiel 3 : a) 2, 2 g 41, 51-Isopropyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl- 6-me- thyl-pyridin werden in 20 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von 1, 1 g Natriumdisulfid in 20 ml Wasser zugetropft. Die Lösung wird nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingeengt und das ausgefallene Bis-[4', 5'-isopropyliden-5-hydroxy-4-hydroxymethyl - 6 - me- thyl-pyridyl- (3)-methyl]-disulfid aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. F. 1320C, Ausbeute 1, 8 g. b) 4,5 g des nach Beispiel 3 a) erhaltenen Disulfids (Formel II, R und R bedeuten zusammen die Isopropylidengruppe) werden in 40 ml In-wässeriger Salzsäure 1/4 h auf 50 - 550C erwärmt.
Die Reaktionslösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,3 g Pyrithioxin als Dihydrochloridhydrat vom F. 1340C.
Beispiel 4 : a) Eine Lösung von 2, 4 g 4', 5'-Isobutyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxy- methyl-6-methyl-pyridin in 20 ml Alkohol wird zu einer Lösung von 1, 1 g Natriumdisulfid in 20 ml Wasser zugetropft und 1 h auf 60 - 650C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und das sich als Öl ausscheidende Bis-[4', 5'-isobutyliden-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-py - ridyl- (3)-methyl]-disulfid abgetrennt. Ausbeute 1, 65 g.
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schliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben. Man erhält in einer Ausbeute von 0, 6 g reines Pyrithioxin-Dihydrochloridhydrat, F.
133-1340C.
Beispiel 5 : a) Eine Lösung von 2,7 g 4', 5'-Cyclohexyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4- hy- droxymethyl-6-methyl-pyridin in 20 ml Alkohol wird zu einer Lösung von 1, 1 g Natriumdisulfid in
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- 650C im Va-thyl-6-methyl-pyridyl- (3)-methyl]-disulfid abgetrennt. Ausbeute 2, 1 g. b) 1 g des nach Beispiel 5a) erhaltenen Disulfids der Formel II (R und R bedeuten zusammen den Cyclohexylidenrest) wird in 15 ml 1 n-wässeriger Salzsäure 15 min auf 550C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther das bei der Aufspaltung entstehende Cyclohexanon extrahiert. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält in einer Ausbeute von 0,47 g reines Pyrithioxin-Dihydrochloridhydrat, F. 133 -1340C.
Herstellung des Ausgangsmaterials :
Beispiel A) 65 g 5-Acetoxy-4-acetoxymethyl-3-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin werden in 400 ml Chloroform gelöst, mit 80 g Thionylchlorid versetzt, 1/2 h am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit Äther versetzt. Das ausgefallene 3-Chlormethyl-5-acetoxy-4-acetoxymethyl-6-methyl- - pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. F. 1480C, Ausbeute 74 g. Base : F. 720C (Hexan).
Beispiel B) 10 g 3-Hydroxymethyl-6-methyl-5-propionyloxy-4-propionyloxymethyl - pyridin- - hydrochlorid werden in 40 ml Chloroform mit 15 g Thionylchlorid 1/2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Äther versetzt, das ausgefallene 3-Chlormethyl-5-propionyloxy- - 4-propionyloxymethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert. F. 139 C, Ausbeute 10 g.
Beispiel C) 6 g Pyridoxol- hydrochlorid werden in 125 ml Isobutyraldehyd suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung 20 g Salzsäure eingeleitet. Das nach Stehen über Nacht abgeschiedene Öl wird in Alkohol aufgenommen und mit Äther versetzt. Das ausgefallene 4', 5'-Isobutyliden-3, 4-dihydroxy- methyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristalli - siert. F. 184-185 C, Ausbeute 5, 3 g.
2, 7 g der so erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Chloroform mit 2,4 g Thionylchlorid 1/2 h am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit Äther versetzt. Das ausgefallene 4', 5'-Isobutyliden- - 3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Chloroform/Äther umkristallisiert. F. 204 C, Ausbeute 2, 3 g.
Beispiel D) In ein Gemisch von 500 ml Cyclohexanon und 45 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Eiskühlung und Rühren 30 g Pyridoxol-hydrochlorid portionsweise eingetragen. Nach
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1. 1/2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 250g 32' ige Natronlauge unter starker Kühlung eingetragen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Essigester extrahiert. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in das Filtrat unter Eiskühlung Salzsäure bis zur sauren Reaktion eingeleitet. Das ausgefallene 4', 5'-Cyclohexyliden-5-hy- droxy-3, 4-dihydroxymethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. F. 221 C, Ausbeute 30 g, Base : F. 130-1310C (Essigester).
8,6 g dieses Hydrochlorids werden in 50 ml Chloroform suspendiert, mit 8 g Thionylchlorid versetzt und ]/2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Äther versetzt, das ausgefallene 4', 5'-Cyclohexyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid abgesaugt und aus O1loroform/Äther umkristallisiert. F. 2260C, Ausbeute 9 g.