AT361473B

AT361473B - Verfahren zur herstellung von neuen thiazoli- dinderivaten und von deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT361473B
Application number: AT375979A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1976-01-17
Filing date: 1979-05-22
Publication date: 1981-03-10
Also published as: ATA375979A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
bzw. deren tertiäre Basen der Formel
EMI1.2
in der R'Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten, R"und R gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen, Alkenylreste mit 3 bis 4 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, einen Phenylrest bedeuten und worin R'und R* auch gemeinsam für eine Alkylenkette mit 2 bis 3 C-Atomen und/oder R2 mit Ra gemeinsam für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 7 C-Atomen,

worin eine Methylengruppe durch ein O-Atom oder eine NCHg-Gruppe ersetzt sein kann, stehen können, worin Y Wasserstoff, Brom oder Chlor, R'Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 C-Atomen, einen Benzylrest, dessen aromatischer Kern gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituiert ist, oder Phenyläthyl bedeuten, wobei R'* und 5 auch gemeinsam für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 7 C-Atomen stehen können und X das Anion einer pharmakologisch verträglichen Säure bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Y die angegebene Bedeutung besitzt und Hal für Cl oder Br steht,

mit Thioharnstoffen der Formel (III), die in den beiden Formeln (lila) und (IIIb) vorliegen können
EMI1.4

worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R', R'und R die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin RI und RI die obige Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze der allgemeinen Formel (I) (X = Anion einer Säure) mit organischen oder anorganischen Basen in ihre korrespondierenden basischen Verbindungen (Ia) oder erhaltene Basen der Formel (Ia) mit Säuren HX in die Salze der Formel (I) überführt.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die quaternären Verbindungen (I) können auch in ihrer tautomeren Form (Ib) vorliegen :
EMI2.3

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten RI bis RI können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Die aus den Verbindungen (I) bzw. (Ib) erhältlichen und sich ableitenden korrespondierenden tertiären basischen Verbindungen liegen ausschliesslich in der nichtcyclischen Form (Ia) vor.

Bei den erfindungsgemäss erhältlichen quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im folgenden nur die cyclische Form als eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.

Das Verfahren wird vorteilhaft so ausgeführt, dass man die Sulfochloride (IV) mit den Thio- harnstoffen (III) im molaren Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 1, 5 umsetzt. Mit grösseren molaren Überschüssen an Thioharnstoff werden im allgemeinen keine nennenswerten Vorteile erzielt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in polaren organischen Lösungsmit- teln, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan,
Diäthylenglykoldimethyläther und ähnlichen durchgeführt. Als besonders vorteilhafte Reaktions- medien erwiesen sich jedoch Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester und Essigsäure- äthylester.

Die erhaltenen Thiazolidine der Formel (V) scheiden sich zumeist im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab und man kann auch gegebenenfalls nach vorhergehender Konzentrierung, durch
Zusatz eines geeigneten Fällungsmittels die Ausbeute an (V) verbessern. Als Fällungsmittel eignen sich die vorstehend genannten Lösungsmittel. Wird nach Ablauf der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmässigerweise die Verbindungen der Formel (V) gegebenenfalls nach vorhergehen- der Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit einem der genannten Fällungsmittel oder filtriert vorteilhaft in das jeweilige Fällungsmittel unter Rührung ein. Die Verbindungen der Formel (V) sind meist sehr rein.

Für eine etwa erforderliche Reinigung können sie auch aus einem inerten, möglichst wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyl-äthyl-keton,
Acetonitril, Nitromethan umkristallisiert werden. Besonders vorteilhaft ist aber die Umfällung, um eine starke thermische Belastung der Verbindungen (V) zu vermeiden. Hiezu löst man das jeweili- ge Rohprodukt der Formel (V) in einem reinen und inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, zwischen 0 und 30 C auf, behandelt die Lösung gegebenenfalls mit Aktivkohle und schlägt die Verbindungen nach Filtration mit einem der aufgeführten Fällungsmittel nieder.

Die Eindeutigkeit des Reaktionsverlaufes bei der Umsetzung der Halogenketone (IV) mit den Thioharnstoffen (III) zu den Thiazolidinen (V) überrascht insofern, dass einmal die Thioharnstoffe (III) spezifisch mit dem Halogenketonrest in (IV) reagieren, ohne dass die Chlorsulfonylgruppierung angegriffen wird, und zum andern, dass die Sulfochloridfunktion in den Verbindungen (IV) und (V) nicht mit der Hydroxyfunktion der Verbindungen (V) trotz Anwesenheit der als schwache Basen reagierenden Thioharnstoffe (III) zur Reaktion kommt.

Die so erhaltenen Sulfonsäurechloride der allgemeinen Formel (V) werden nun mit Ammoniak oder einem Amin der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (Ia) umgesetzt. Dabei können sowohl wässerige Lösungen von Ammoniak und der Amine (VI) wie auch flüssiges Ammoniak bzw. reine Amine im Überschuss verwendet werden, wobei das überschüssige Ammoniak bzw. Amin gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Die Reaktion kann ebenfalls in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthy- lenglykol-dimethyläther, durchgeführt werden, wobei sich niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol in besonderer Weise eignen.

Theoretisch sind für die Umsetzung der Sulfochloride (V) zu den entsprechenden Sulfonamiden ein Mol Ammoniak bzw. Amin (VI) in Gegenwart von zwei Molen einer Hilfsbase erforderlich. Man verwendet pro Mol Sulfochlorid (V) mindestens 3 Mole Ammoniak oder Amin (VI), vorteilhaft aber einen grösseren Überschuss von etwa 3 bis 7 Mol Ammoniak bzw. Amin (VI) auf 1 Mol Sulfochlorid oder noch mehr. Man kann auch mit 1 oder 2 Molen Ammoniak oder Amin (VI) arbeiten, wenn in Abwesenheit einer Hilfsbase gearbeitet wird, wobei etwa 1 bis 6 Moläquivalente Hilfsbase verwendet werden.

Als Hilfsbasen eignen sich anorganische und organische Hydroxyde, Carbonate und Hydrogencarbonate, sowie

Salzlösungen schwacher anorganischer und organischer Säuren, wobei in allen Fällen tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Methyldicyclohexylamin, Äthyl-dicyclohexylamin besonders vorteilhaft sind. Das tertiäre Amin kann ebenfalls, im Überschuss angewandt, ohne Zugabe eines weiteren Lösungsmittels als Reaktionsmedium dienen. Die Reaktion verläuft exotherm, man arbeitet daher vorteilhaft bei Temperaturen zwischen-35 und +40 C, bevorzugt zwischen +10 und +25 C. Die Reaktionsdauer soll mindestens 30 min betragen und die Umsetzung spätestens nach 5 h aufgearbeitet werden.

Zur Aufarbeitung wird, gegebenenfalls nach Abdestillieren des Amins, mit Wasser verdünnt wobei sich die Verbindungen der Formel (la) schwerlöslich abscheiden.

Wenn R"und R ein Masserstoffatom bedeutet, sollte möglichst ein PH 7, 5 bis 8, 5 eingestellt werden. Die Verbindungen scheiden sich unmittelbar nach der Fällung mit Wasser oft in Form zäher Öle ab, die mehr oder weniger rasch kristallisieren. Die Kristallisation kann durch mehrmalige Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Wasser, Äther, Diisopropyl- äther, Tetrachlorkohlenstoff, Petroläther, Essigsäure-n-butylester beschleunigt werden.

Bevorzugt extrahiert man nach der Fällung mit Wasser die erhaltenen Verbindungen mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Essigsäure-nieder-alkylester wie z. B. mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureäthylester. Nach Trocknung wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt.

Man kann nun die basischen Verbindungen (Ia) ohne weitere Isolierung und Reinigung durch Behandlung mit einer Protonensäure in die entsprechenden quaternären Säureadditionsprodukte der Formel (I) überführen.

Die benötigten Halogenketone (IV) erhält man aus den Ketonen der Formel
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in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten Halogenierungsmittel.

Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung der Verbindungen
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zwischen 0 und 40. C, bevorzugt zwischen 10 und 25 C. Die Reaktion ist mässig exotherm.

Beim Arbeiten in wässeriger Lösung scheiden sich nach Zugabe von Säuren H-X nur in seltenen
Fällen die Säureadditionsverbindungen direkt ab. Ist dies nicht der Fall, so isoliert man die Salze durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureaditionssalze (I) vielfach nach Zugabe der
Säure schwerlöslich ab. Andernfalls scheidet man die Verbindungen (I), gegebenenfalls nach voran- gehender Konzentrierung, mit einem Fällungsmittel ab. Als Fällungsmittel verwendet man beispiels- weise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Petroläther, Ligroin, Tetrachlorkohlen- stoff, insbesondere sind Essigsäure-nieder-alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäureäthylester und Essigsäure-n-butylester, Dialkyläther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.

B. Diäthyläther, Diisopropyläther und Di-n-butyläther geeignet.

Die Verbindungen (I) fallen auch bei sehr hohem Reinheitsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese lassen sich vielfach, gegebenenfalls unter Erwärmen auf 40 bis 80 C, durch Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation bringen.

Hiefür eignen sich insbesondere Essigsäure-nieder-alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Di- alkylketone, wie Aceton oder Methyl-äthyl-keton, niedere Dialkyläther, wie Diäthyläther, Diiso- propyläther oder Di-n-butyläther, sowie Acetonitril, Nitromethan und auch in einigen Fällen niedere
Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol.

Die quaternären Verbindungen (I) können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behand- lung mit Basen zu den tertiären Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) deprotoniert werden.

Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxyde, wie Lithium-, Natrium-,
Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxyd, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyldicyclohexylamin in Frage.

Beim Arbeiten im wässerigen Medium scheiden sich die basischen Verbindungen (Ia) schwerlöslich ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglycol-dimethyläther oder Dimethylformamid verwendet werden.

Die wichtigsten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel (I), in denen die Substituenten R'Methyl, Äthyl oder Allyl, R2 und R3 Äthyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, RI und RI Wasserstoff, X und Y Chlor oder Brom bedeuten.

Weiterhin kommen als bevorzugte Verbindungen in Betracht Verbindungen der Formel (I), worin R', X und Y die oben definierte Bedeutung haben und worin R3 einen Benzyl- oder Phenyl- äthylrest bedeutet, wenn R2 für Methyl oder Äthyl steht, Ra mit Ra über eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen verzweigte Pentamethylenkette verbunden ist, wobei die mittlere Methylengruppe durch ein O-Atom oder eine N-CH,-Gruppe ersetzt sein kann, Rs Methyl, Benzyl und Phenyl- äthyl bedeutet und R"für Wasserstoff oder Methyl steht.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorothiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus.

Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg pro Tablette.

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Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolaoton, oder Pseudoaldosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt -Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z. B. Dragées, Tabletten, Brausetabletten, Säften u. a. in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte nicht korrigiert.

Beispiel 1 : 4- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-2-N, N-dimethyliminio-l, 3-thiazolidin- - 4-ol-bromid
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Kristallisation gebracht. Farblose bis schwach gelbe Kristalle, Schmp. 84 bis 87. C (Zers. ). b) 4, 2 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-N, N-dimethyliminiothiazolidin-4-ol-bromid werden portionsweise in 30 ml flüssiges Ammoniak eingetragen. Nach dem Verdampfen des
Ammoniaks über Nacht bei Raumtemperatur eluiert man mehrfach den Rückstand mit Aceton
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Absetzenlassen des Niederschlages dekantiert man das Lösungsmittel ab, und bringt den
Rückstand durch magnetische Rührung unter Diisopropyläther zur Kristallisation. Farblose
Kristalle, Schmp. 185 bis 166 C (Zers.).

Beispiel 2 : 4- (Chlor-3-dipropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-2-N, N-dimethyliminio- -1,3-triazolidin-4-ol-bromid
4,2 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-N, N-dimethyliminiothiazolidin-4-ol-bromid werden portionsweise in eine Mischung aus 4,5 g Dipropylamin und 40 ml Methanol eingetragen.

Man rührt anschliessend 6 h nach und engt mild im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von maximal 40 C ein. Der Rückstand wird analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet, mit HBr behandelt und unter Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 174 C (Zers.).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung vor ; neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.4 bzw. deren tertiäre Basen der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der RI Alkyl-oder Alkenylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen, Alkenylreste mit 3 bis 4 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, einen Phenylrest bedeuten und worin R 1 und R" auch gemeinsam für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen und/oder R'mit R gemeinsam für eine gegebenenfalls ver- EMI7.2 stoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, RI Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 C-Atomen,

einen Benzylrest, dessen aromatischer Kern gegebenenfalls durch Chlor oder Methyl substituiert ist, oder Phenyläthyl bedeuten, wobei R4 und R5 auch gemeinsam für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette mit 4 bis 7 C-Atomen stehen können und X das Anion einer pharmakologisch verträglichen Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.3 worin Y die angegebene Bedeutung besitzt und Hal für Cl oder Br steht, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel (III) die in den beiden Formeln (lIla) und (IIIb) vorliegen können EMI7.4 worin R', R'und R die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> worin R', R2 und R3 die obige Bedeutung haben,

mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R 4 und RS die obige Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Salze der allgemeinen Formel (I) (X = Anion einer Säure) mit organischen oder anorganischen Basen in ihre korrespondierenden basischen Verbindungen (Ia) oder erhaltene Basen der Formel (Ia) mit Säuren HX in die Salze der Formel (I) überführt.