AT274806B

AT274806B - Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacyclopentenen-(2)

Info

Publication number: AT274806B
Application number: AT493468A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-05-26
Filing date: 1968-05-22
Publication date: 1969-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1, 3-Diazacyclopentenen- (2)
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Aus der belgischen Patentschrift Nr. 623 305 ist es bereits bekannt, 2-Arylamino-1, 3-diazacycloalkene- (2) durch Erhitzen von Arylisothiuroniumsalzen mit Alkylendiaminen ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100-2000 C, vorzugsweise 140-1800 C, darzustellen. Dieses Verfahren erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Synthese der als Heilmittel besonders wertvollen, in 2-und 6-Stellung des Phenylringes disubstituierten Phenylamino-1, 3-diazacyclopentene- (2), insbesondere des wertvollen blutdrucksenkenden Wirkstoffs 2- (2, 6-Dichlorphenyl)-amino-1, 3-diazacyclo- pente-(2).

Bei diesem Verfahren ist es notwendig, zunächst das jeweilige Arylisothiuroniumsalz-ausgehend von einem entsprechend substituierten Anilin-darzustellen. Die mehrfach substituierten Aniline sind jedoch zum grossen Teil nur auf Umwegen zugänglich, da es infolge der Anwesenheit der empfindlichen primären Aminogruppe im Molekül meist nicht möglich ist, ohne vorherigen Schutz dieser Gruppe weitere Substituenten in das Molekül einzuführen.

Gemäss einem älteren Vorschlag ist es nun möglich, nach dem sogenannten Isocyaniddichlorid-Ver- fahren erstmals auch solche 2-Aiylamino-1, 3-diazacycloalkene in guten Ausbeuten zu erhalten, die am Phenylkern mit einer Nitrogruppe substituiert sind. Nach dem Isothiuroniumsalz-Verfahren sind derartige Substanzen nur sehr schlecht zugänglich, da mit Nitrogruppen substituierte Aniline kaum noch zur Bildung von Isothiuroniumsalzen veranlasst werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke phenylsubstituierten 1, 3-Diazacyclopentenen- (2) der allgemeinen Formel
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in der X ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe und Ri Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten.

Es wurde gefunden, dass sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise dadurch herstellen lassen, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der Ri die oben genannte Bedeutung besitzt, die anwesende Nitrogruppe katalytisch zur primären Aminogruppe reduziert, die Aminogruppe diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz zusammen mit (gegebenenfalls in situ erzeugtem) Kupfer-I-halogenid oder-cyanid erwärmt. Zwecks Einführung eines Fluoratoms kann das gemäss der oben geschilderten Verfahrensweise gewonnene Diazoniumsalz auch isoliert und mit Fluorborsäure zum entsprechenden Diazoniumborfluorid umgesetzt werden, bei dessen Zersetzung in der Wärme die gewünschte Fluor-Substitution stattfindet.

Mit Hilfe der erfindungsgemässen Reaktion gelingt es, auf anderem Wege nur schwer herstellbare gemischt substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise darzustellen, sowie ein neu eintretendes Halogenatom oder die Cyanogruppe exakt in eine gewünschte Position zu lenken, ohne dass schwer abtrennbare Isomere mitgebildet werden.

Der Austausch von Nitrogruppen gegen Halogen oder Cyan am Phenylkern von über eine stickstoffhaltige Brücke in 2-Stellung phenylsubstituierten 1, 3-Diazacycloalkenen- (2) ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Es war daher überraschend, dass das erfindungsgemässe Verfahren glatt verläuft und gute Ausbeuten liefert, da wegen der Anwesenheit von sekundären Aminogruppen im 1, 3-Di- azacyclopentenen (2)-Ring bzw. in der stickstoffhaltigen Brücke zwischen Phenyl-und 1, 3-Diazacyclo- penten (2)-Teil bei der Diazotierung in erheblichem Masse mit der Bildung von N-Nitrose-Verbindungen gerechnet werden musste.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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200 g (1, 0 Mol) 2-Chlor-4-nitrophenylformamid werden bei 10 C in eine Lösung von 135 g Sulfurylchlorid in 300 ml Thionylchlorid eingetragen. Man erwärmt die Reaktionsmischung 12 h lang auf 60 C ; nach Vervollständigung der HCl- und S02-Abspaltung wird nach vorheriger Zugabe von etwa 1, 5 Liter Petroläther vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Hierbei wird überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält 25, 3 g farbloses 2-Chlor-4-nitro-phenyl-isocyanid-dichlorid (I) vom Siedepunkt Kapo, 02 = 106-108 C.

Das Isocyaniddichlorid I (0, 1 Mol) wird in 80 ml absolutem Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei 5-10 C eine Lösung von 7, 3 ml Äthylendiamin (110%) in 25 ml absolutem Benzol langsam unter Eiskühlung zugetropft. Man lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und saugt vom Unlöslichen ab. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert und das hellgelbe Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Das sich hierbei abscheidende 2- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)- amin-1, 3-diazacyclopenten- (2) (II) wird abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 9, 5 g (=39, 5% d. Th. ) vom Fp. 229-231 C. b) Austausch der Nitrogruppe gegen Chlor 7, 25 g (0, 03 Mol) der nach a) erhaltenen Nitroverbindung II werden unter Normalbedingungen über Raney-Nickel unter Verwendung von Methanol-Glykolmonomethyläther als Lösungsmittelgemisch während 5 h hydriert. Nach Aufnahme von 2, 25 Liter H2 (theoretische Aufnahme : 2, 24 Liter bei 22 C und 734 Torr), wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abgesaugt und das braungefärbte Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1 n Salzsäure aufgenommen und die Lösung nach Extraktion mit Äther über Aktivkohle gereinigt.

Nach dem Alkalisieren mit 5 n Natronlauge (Eiskühlung) wird von abgeschiedenen Verunreinigungen abgesaugt und mit Chloroform und Essigester extrahiert. Die vereinigten Chloroform- und Essigesterextrakte werden über wasserfreiem CaS04 getrocknet und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion sauer gestellt. Es fällt das Dihydrochlorid des 2- (4-Amino-2-chlorphenylamino) -1, 3-diazacyclopentens- (2) (lI !) in einer Ausbeute von 2, 3 g aus.
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werden in 10 ml 0, 5 n Salzsäure gelöst und unter Eiskühlung bei 0 C mit 0, 35 g Natriumnitrit (0, 0045 Mol) versetzt. Die sich bildende Diazoniumsalzlösung wird bei derselben Temperatur zu einer Lösung von 1, 5 g Kupfersulfat, 0, 5 g Natriumchlorid und 0, 37 g Natriumsulfit in 1, 5 ml Wasser und 2, 5 ml Salzsäure eingetropft.

Man erwärmt etwa 1 h im siedenden Wasserbad, kühlt ab und alkalisiert das Reaktionsgemisch mit 5 n Natronlauge. Die sich hierbei abscheidende Rohbase wird wie folgt weitergereinigt : Nach Absaugen, Abpressen und Trocknen auf Ton wird sie in Äther gelöst (unlösliche Anteile werden abfiltriert) und die ätherische Lösung über Kohle gereinigt. Das klare und farblose Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich das 2- (2, 4-Dichlorphenylamino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) in reiner Form in einer Ausbeute von 0, 3 g (=25% d. Th. ) vom Fp. 211-213 C ab.

Beispiel2 :2-(2-Chlor-4-bromphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)
2, 5 g (0, 009 Mol) 2- (4-Amino-2-chlorphenyl) -amino-1, 3-diazacyclopenten (-2) -dihydrochlorid (Verbindung III des Beispiels 1) werden in 20 ml 48% iger Bromwasserstonsäure gelöst und unter Eiskühlung bei 00 C mit einer Lösung aus 0, 7 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser versetzt. Die Diazoniumsalzlösung wird bei derselben Temperatur zu einer Lösung aus 3, 0 g Kupfersulfat, 1, 8 g Natriumbromid und 0, 75 g Natriumsulfit in 3 ml Wasser und 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure eingetropft. Man erwärmt etwa 1 h im siedenden Wasserbad.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 5 n NaOH alkalisiert. Es. scheidet sich die 2-(4-Brom-2-chlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)-Rohbase ab. Sie wird in Äther gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in ihi Hydrochlorid überführt. Ausbeute : 0, 55 g (=22, 3% d. Th. ) vom Fp. 201-202 C (aus Methanol-Äther).
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(2-Chlor-4-cyanophenylamino-1, 3-diazacyclopenten- (2)diazacyclopenten- (2) (Verbindung III des Beispiels 1) synthetisieren. Fp. des Hydrochlorids : 247-2510 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1, 3-Diazacyclopentenen- (2) der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 in der X ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe und R. Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 in der Rl die oben genannte Bedeutung besitzt, katalytisch die anwesende Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, letztere diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz entweder mit gegebenenfalls in situ hergestelltem Kupfer- (I)-halogenid oder-cyanid erwärmt oder zur Einführung eines Fluoratoms in den Phenylkern es durch Umsetzung mit Fluorborsäure in das entsprechende Diazoniumborfluorid überführt und letzteres durch Erwärmen zersetzt.