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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbonsäuream.iden
Man hat bereits vorgeschlagen, i-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkylbenzole, die hervorragende
lokalanästhetische Eigenschaften besitzen, dadurch herzustellen, daB man i-Amino-2-halogen-6-alkylbenzole
mit niedrigmolekularen Aminocarbonsäuren acyliert oder daB man die genannten Benzolderivate
zunächst mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren umsetzt und auf die gebildeten
Halogenacylamide Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine einwirken läBt. Die als
Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwendeten, in 2-Stellung durch Halogen und
in 6-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Aminobenzole sind zwar
in der Literatur beschrieben, jedoch ist ihre Herstellung mit gewissen Schwierigkeiten
verbunden. Während das i-Amino-2-chlor-6-methylbenzol durch Erhitzen der i-Amino-2-methyl-6-chlorbenzolsuIfonsäure-(q.)
mit 75°/oiger Schwefelsäure auf höhere Temperatur nach dem in der Patentschrift
218 37o beschriebenen Verfahren oder als Nebenprodukt durch Fraktionierung des bei
der Chlorierung von N-Acyltoluidin entstandenen Chlorierungsgemisches nach entsprechender
Verseifung gewonnen werden kann, gestaltet sich die Darstellung des i-Amino-2-brom-6-niethylbenzols
weitaus schwieriger.
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So beschreiben z. B. Nevile und Winter (Ber. d. dtsch. Chem. Ges.,
Bd. 13, S. 1945) die Herstellung des i-Amino-2-brom-6-methylbenzols in einem über
mehrere Stufen laufenden Verfahren aus 3-Acetylamino-5-btomtoluol. Burton, Hammond
und Kenner (Journal of the ChemicalSociety, [London]-ig26, S.18o2)
erhalten
dieselbe Verbindung in geringer Ausbeute aus o-Nitrotoluol über ein Merkurierungsprodukt.
Ein weiteres vielstufiges, zu i-Acetylamino-2-brom-6-methylbenzol führendes, vom
2-Nitro-4-aminotoluol ausgehendes Verfahren beschreiben Kondo und Ishiwa (Ber. d.
dtsch. Chem. Ges., Bd. 70 [1g37], S. 2436).
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Es wurde nun gefunden, daß man zu i-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzolen
der allgemeinen Formel
worin R1 einen niedrigmolekularen Alkylrest, R2 eine niedrigmolekulare Alkylengruppe,
R3 und R4 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylreste, Cycloalkylreste oder Aralkylreste
oder auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen
Ringsystems und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, gelangt, wenn man i-Amino-4-nitro-6-alkylbenzole
halogeniert, die erhaltenen i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit niedrigmolekularen
Halogencarbonsäuren acyliert, die Umsetzungsprodukte zu i-Halogenacylamino-2-halogen-4-amino-6-alkylbenzolen
reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert, entaminiert und die so gebildeten
i-Halögenacylamino-2-halogen-6-alkylbenzole mit Ammoniak oderprimären oder sekundären
Aminen umsetzt und gegebenenfalls die i-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkylbenzole
mit alkylierenden Mitteln behandelt.
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Als-i-Amino-4-nitro-6-alkylbenzolekommen solche in Betracht, die niedere
Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, enthalten. Als
Halogen kommen Chlor oder Brom in Frage. Die Herstellung der i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole
erfolgt in an sich bekannter Weise e(vgl. z. B. B eils t ein, Handbuch der Organischen
Chemie, Hptw., Bd. 12, S. 849 und 851).
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Als niedrigmolekulare Halogenfettsäuren seien beispielsweise genannt:
Chloressigsäure, a-Chlor-propionsäure, ß-Chlor-propionsäure, a-, ß- oder y-Chlorbuttersäure
sowie die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen und ähnliche Verbindungen. Zweckmäßig
verwendet man zur Acylierung Derivate der Halogenfettsäuren, wie Säurechloride,
Säureanhydride, Säureester und ähnliche Verbindüngen.
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Als primäre oder sekundäre Amine kommen z. B. in Frage Monomethylamin,
Monoäthylamin, Monopropylamin, Monobutylamin, Monoisobutylamin, Monohexylamin, Dimethylamin,
Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylbenzylamin, Cyclohexylamin und andere.
Ferner kommen hydrierte, heterocychsche Ringsysteme, z. B. Pyrrolidin, Piperidin,
Morpholin, -Methylpiperidine, in Betracht.
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Die Reaktion verläuft z. B. nach folgendem Schema
Die Umsetzung der i-Amino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole mit den Halogencarbonsäurederivaten
wird zweckmäßig durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungs- oderSuspensionsmittel
durchgeführt. Als solche kommen beispielsweise in Betracht aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetra= chlorkohlenstoff, Chlorbenzol und andere.
Man kann aber auch ohne Verdünnungsmittel direkt mit einem Überschuß von beispielsweise
Chloressigsäurechlorid arbeiten. Bei diesen Arbeitsweisen wird der entstehende Chlorwasserstoff
durch Erhitzen ausgetrieben.
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Naturgemäß sind bei der Reduktion der Nitrogruppe der in der ersten
Stufe des Verfahrens erhaltenen i-Halogenacylamino-2-halogen-4=nitro-6-alkylbenzole
die Bedingungen so zu wählen, daß sowohl das an dem Kern gebundene Halogen wie auch
das der Seitenkette
nicht mit reduziert werden. Als Reduktionsmittel
kommen bei einem solchen Verfahren z. B. in Frage Eisen + Eisessig, Natriumdithionit.
Besonders vorteilhaft ist die katalytische Hydrierung, die mit Raney-Nickel als
Katalysator bei Zimmertemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, beispielsweise
bei 30 bis 35°, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wobei man vorteilhaft Methanol
verwendet, durchgeführt wird.
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Die Diazotierung der erhaltenen i-Halogenacylamino-2-halogen-4-amino-6-alkylbenzole
kann nach den üblichen Methoden z. B. in wäßrigem oder alkoholischem Medium durchgeführt
werden. In letzterem Falle wird sie am besten mit Isoamylnitrit vorgenommen, das
zu einer auf o° abgekühlten Suspension des Hydrochlorids der entsprechenden Aminoverbindung
in berechneter Menge in Gegenwart eines Überschusses von alkoholischer Salzsäure
zugetropft wird. Die Entaminierung kann dann durch Erhitzen der alkoholischen Lösung
des erhaltenen Diazoniumsalzes zweckmäßig unter Zusatz von die Entaminierung begünstigenden
Stoffen, wie Formamid u. ä., erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen,
die Diazotierung in wäßriger Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure in der üblichen
Weise vorzunehmen. Man kann dann anschließend die Entaminierung zum =-Halogenacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzol
glatt durchführen, wenn man zu der kalten Diazoniumsalzlösung einen Überschuß. 5o°/oiger
unterphosphoriger Säure zutropfen läßt. Die Bildung phenolischer Nebenprodukte wird
dabei in engen Grenzen gehalten: Was die Umsetzung der r-Halogenacylamino-2-halogen-6-alkylbenzole
mit primären oder sekundären Aminen betrifft, so kann sie sowohl in Gegenwart wie
auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhter
Temperatur durchgeführt werden. Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise genannt
Benzol, Toluol, Xylol. Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt am zweckmäßigsten in einem
Lösungsmittel, vorteilhaft Methanol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur.
Soweit sich der Umsetzung noch eine Alkylierung anschließen soll, kann diese in
an sich bekannter Weise z. B. mit Alkylhalogeniden durchgeführt werden.
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Es ist außerordentlich überraschend, daß das beschriebene Verfahren
in so glatter Reaktion und -guter Ausbeute zu den i-Aminoacylamino-2-halogenalkylbenzolen
führt, da es bei der leichten Beweglichkeit der vorhandenen Halogenatome durchaus
nicht zu erwarten war, daß bei der Reduktion der Nitrogruppe sowie -bei der Entaminierung
der diazotierten Verbindungen das Halogenatom erhalten bleibt.
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Die nach. dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten
Verbindungen sind hervorragende Anästhetika. Sie zeichnen sich durch ein rasches
Eintreten der Schmerzunempfindlichkeit, durch dieTiefe derAnästhesie sowie durch
ihre geringe Toxizität aus. Beispiel a) Zu einer Suspension von 152 g i-Amino-4-nitro-6-methylbenzol
in 31 Wasser werden unter lebhaftem Rühren 168 g Brom innerhalb 45 Minuten zäropfen
gelassen. Es wird noch einige Zeit weitergerührt, über Nacht stehengelassen, abgesaugt
und mit Wasser nachgewaschen. Das erhaltene rohe i-Amino-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol
wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird in langen goldgelben Nadeln erhalten,
die bei r79° schmelzen. Ausbeute 16o g.
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b) Zu einer Suspension von 145 g feingepulvertem i-Amino-2-brom-4-nitro-6-methylbenzol
in 21 Benzol werden 145 g Chloracetylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es entsteht unter Chlorwasserstoffentwicklung zunächst
eine klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit Kristalle ausscheiden. Nach i
1/Zstündigem Sieden kühlt man ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Das
erhaltene i-(w-Chlor-acetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol schmilzt bei 2o7°.
Ausbeute 183 g.
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c) 39,6 g i-(w-Chlor-acetylamino)-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol
werden in 1,71 Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur
hydriert. Nachdem die berechnete Menge (6,721) , Wasserstoff aufgenommen worden
ist, filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Man erhält 18 g r-(co-Chlor-acetylamino)-2-brom-4-amino-6-methyl-benzol,
das bei 163 bis 164° schmilzt. Durch Auflösen in Methanol und Versetzen der Lösung
mit alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid der Base. -d) 12,6 g feingemahlenes
i-(c)-Chlor-acetylamino-2-brom-4-amino-6-methylbenzol-hydrochlorid werden in 75
ccm Wasser, dem man 5 ccm konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt- hat, suspendiert.
Unter Eiskühlung und Rühren läßt man langsam eine Lösung von 3 g Natriumnitrit in
15 ccm Wasser zutropfen. Das Hydrochlorid geht allmählich in Lösung. Nachdem die
Diazotierung beendet ist, läßt man unter weiterem Rühren 70 ccm 5o°/oige
unterphosphorige Säure zutropfen. Unter Stickstoffentwicklung scheidet sich ein
kristalliner Niederschlag von 1-(co-Cliioracetylamino)-2-brom-6-methyl-benzol aus,
der nach Stehen über Nacht im Eisschrank abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird.
Ausbeute io g, Schmelzpunkt 136 bis 137°. Nach Umkristallisieren einer Probe aus
Isopropylalkohol schmilzt diese bei 143°.
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e) io g des rohen i-(co-Chloracetylamino)-2-brom-6-methyl-benzols
werden. in ioo ccm n-Butylamin gelöst. Es tritt gelinde Erwärmung ein. Man lä.ßt
über Nacht stehen, destilliert das überschüssige Butylamin im. Vakuum ab und schüttelt
den Rückstand mit einer Mischung von Äther und Natronlauge. Die Ätherlösung wird
mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand von i-(Butylaminoacetylamino)-2-brom-6-methylbenzolwirdmit
2 n-Salzsäure verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden aus wenig Wasser unter
Verwendung von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 12 g i-(Butylamino-acetylamino)-2-brom-6-methylbenzol-hydrochlorid.
Der Schmelzpunkt der reinen Substanz liegt bei 221°.