DE1470173C

DE1470173C - 1 geschweifte Klammer auf 3 ge schweifte Klammer auf eckige Klammer auf 5,6,7,8 Tetrahydro 4 (arylazo) 1 naphthyl eckige Klammer zu amino geschweifte Klammer zu propyl geschweifte Klammer zu piperi dinverbindungen, deren Saureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470173C
Authority: DE
Inventors: Edward Faith Werbel Leslie Morton Ann Arbor Mich Eislager (V St A )
Original assignee: Parke, Davis & Company, Detroit, Mich (VStA)
Publication date: 1971-04-01

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Azoverbindungen, und zwar neue, antibakteriell wirksame 1 - {3 - {[5,6,7,8 - Tetrahydro - 4 - (arylazo) -1 - naphthyl] amino}propyl}piperidinverbindungen und deren nicht toxische Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen erfindungsgemäßen l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro - 4 - (arylazo) -1 - naphthyl] amino} propy 1} piperi dine haben in Form ihrer freien Basen die allgemeine Formel I

Temperatur der Reaktion nicht kritisch, zweckmäßigerweise vermeidet man jedoch Erwärmen und bevorzugt im allgemeinen Temperaturen unter 15⁰C. Die Diazoniumverbindungen der allgemeinen Formel III können zweckmäßigerweise in situ hergestellt werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel IV ."■.■;;

(I)

N =

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acetyl-, Trifiuormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man ein l-{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl)amino]-propyl}piperidin, dessen freie Base die allgemeine Formel II

35

(H)

besitzt, mit einer Diazoniumverbindung der allgemeinen Formel III

_Αθ

(III)

45 H₂N

(IV)

in der X die obenerwähnte Bedeutung hat, mit einem Alkalinitrit, z. B. Natriumnitrit, in einem sauren Medium (pH < 7) oder nach anderen bekannten Verfahren umsetzt. Die Diazoniumverbindungen können dann direkt dem Reaktionsgemisch hinzugefügt werden, das das geeignete 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylamid der allgemeinen Formel II enthält.

Die als Ausgangsstoffe für diese Reaktion verwendbaren 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylamine der allgemeinen Formel II können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Zum Beispiel können sie durch Umsetzung von 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylamin oder einem Alkalisalz desselben mit einem alkylierenden Mittel der allgemeinen Formel V

Hai — (CH₂)₃

-O

(V)

in der Α^θ das Anion einer Säure oder das ΟΗ^Θ-Ιοη ist und in denen R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Reaktion bringt. Vorzugsweise führt man die Reaktion unter sauren oder neutralen Bedingungen (pH ^ 7) durch, obwohl gegebenenfalls auch basische Bedingungen angewendet werden können. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es im allgemeinen zweckmäßig, weitgehend äquivalente Mengen der Reaktionspartner zu verwenden, doch ist auch ein geringer Überschuß eines der Reaktionspartner nicht schädlich. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind Gemische mit Wasser von mit Wasser mischbaren aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol und Propanol; Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Dimethylformamid, einfache organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure. Auch kann die Säure, die das durch A® bezeichnete Anion liefert, als Lösungsmittel verwendet werden. Soll die Reaktion bei einem geregelten pH-Wert durchgeführt werden, dann kann man ein geeignetes Puffersystem verwenden. Im allgemeinen sind die Dauer und in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt leicht in einem Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol oder Xylol. Nach einem bevorzugten Verfahren stellt man das Natriumsalz des 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylamins vor der Zugabe des Alkylhalogenids her. Man kann jedoch auch die Reaktion in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, durchführen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Die 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylamine der allgemeinen Formel II können auch durch Umsetzung eines N-(3-Halogenpropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamins der allgemeinen Formel VI

NH — (CH₂)₃ — Hai

(VI)

mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel VII

^ y (VII)

in denen Hai ein Halogenatom bedeutet und R die obenerwähnten Bedeutungen besitzt, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Pentanol, Glykolen, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacet-

amid oder einem Überschuß der in der Reaktion verwendeten Piperidinverbindung durchgeführt. Die Mengenverhältnisse der Reaktionspartner sind nicht kritisch. Die besten Ergebnisse erzielt man jedoch bei Anwesenheit eines Überschusses des Amins. Die Reaktion wird durch Temperaturen von über 50° C begünstigt und wird vorzugsweise bei etwa 50 bis etwa 150° C durchgeführt.

Man kann jedoch auch die erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen, indem man eine Azoverbindung der allgemeinen Formel VIII

NH — (CH₂)₃ — Hai

(VIII)

mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt, wobei in diesen Formeln Hai ein Halogenatom bedeutet und X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Isopropanol, Pentanol oder Glykole; Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton oder ein Überschuß -der in der Reaktion verwendeten Piperidinverbindung. Die Mengenverhältnisse der Reaktionspartner sind nicht kritisch, gewöhnlich werden jedoch die besten Resultate bei Verwendung eines Überschusses der Piperidinverbindung der allgemeinen Formel VII erzielt. Die Reaktion wird durch Temperaturen von über 50° C begünstigt und wird vorzugsweise bei etwa 50 bis etwa 150° C durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe für diese Reaktion verwendbaren Azoverbindungen der allgemeinen Formel VIII werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Diazoniumverbindung der allgemeinen Formel III hergestellt. Vorzugsweise wird die Reaktion unter sauren oder neutralen Bedingungen (pH ^ 7) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Man kann weitgehend äquivalente Mengen der Reaktionspartner verwenden. Wünscht man die Reaktion bei einem geregelten pH-Wert durchzuführen, dann kann man ein geeignetes Puffersystem verwenden. Im allgemeinen sind die Dauer und Temperatur der Reaktion nicht kritisch. Zweckmäßigerweise vermeidet man jedoch Erwärmen und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen unter 15° C.

Eine der Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem entsprechend substituierten Diazobenzol der allgemeinen Formel III oder durch Umsetzen eines N-(3-HalogenalkyI)-4-phenylazo - 1 - (5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl) - amins mit Piperidin oder 3-Methylpiperin analoges Verfahren, wobei jedoch gegen Schistosomenerkrankungen wirksame Naphthalinderivate hergestellt werden, ist aus J. Med. Chem., Bd. 6 (1963), S. 217 bis 219, bekannt. ^6s Die dort beschriebenen Verbindungen besitzen an Stelle des Phenylsubstituenten einen heterocyclischen Substitüenten.

Die Kupplung von Diazobenzolverbindungen mit Aminonaphthalin ist ferner aus der USA.-Patentschrift 2 238 485 bekannt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze, die durch Reaktion der freien Basen mit einer Vielzahl anorganischer oder organischer Säuren entstehen, angewendet werden. Einige Beispiele für die zahlreichen organischen und anorganischen Säuren, die zur Herstellung der nicht toxischen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Cholsäure, Sulfaminsäure, Naphthalin-l,5-disulfonsäure, Phenoxyessigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Alginsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Mandelsäure, Oleinsäure, Gerbsäure, Äthylschwefelsäure, Penicillinsäure, Benzoesäure, 5,5-NaphthalindisalicyIsäure, 3- und 5-Phenylsalicylsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure), 1,4,5,8-Naphthalintetracarbonsäure, 4-Bi-phenylcarbonsäure, Terephthalsäure, Pyromellitsäure, 8-Hydroxy-7-jod-5-chinolinsulfonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexancarbonsäure, Arsanilsäure und Arsonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibakterielle Eigenschaften. Insbesondere sind die Verbindungen bei durch Mycobacterium tuberculosis hervorgerufenen Infektionen bei Säugetieren wirksam. Die von manchen Stämmen von Tuberkelbazillen gegen Streptomycin, p-aminosalicylsaures Natrium und das unter dem Handelsnamen »Isoniacid« bekannte Isonicötinsäurehydrazid entwickelte Resistenz stellt ein ernstes potentielles Hindernis für die Behandlung von durch diese Bazillen hervorgerufenen Infektionen dar. Ein Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen, die sowohl gegen normale Stämme von Tuberkelbazillen als auch gegen Stämme wirksam sind, die eine Resistenz oder eine geringere Empfindlichkeit gegen solche bekannte Heilmittel entwickelt haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch das Wachstum wichtiger Fungi, z. B. von Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Nocardia asteroides und Trichophyton interdigitale. Sie sind ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer chemischer Verbindungen mit wervollen antiparasitischen und chemotherapeutischen Eigenschaften verwendbar. Zum Beispiel können die Verbindungen zu 1 -[3-(4-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamino)propyl]piperidinen reduziert werden.

Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert:

B ei sp i e 1 1

Eine Lösung von 34,5 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser wurde bei 0°C unter Rühren einer Lösung von 46,6 g Anilin in einem Gemisch aus 104 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser zugegeben. Nach beendeter Diazotierung wurde die Diazoniumsalzlösung bei 0 bis —5° C unter Rühren einer Lösung von 136,2 g l-{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l -naphthyl)amino]propyl}piperidin in einem Gemisch aus 86 ml konzentrierter Salzsäure und 1000 ml 50%'gen wäßrigen Äthanols zugegeben. Das tiefrötlichbraune Gemisch wurde 3 Stunden bei —5 bis 0⁰C gerührt und hierauf mit einem Überschuß einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Der so erhaltene

Niederschlag von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(phenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidin wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert, worauf er bei 114 bis 117° C schmolz.

Das Säureadditionssalz des l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(phenylazo)-l-naphthyl]amino}propyI}piperidins mit 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) wurde, wie folgt, hergestellt: Eine Lösung von 4,50 g des Dinatriumsalzdihydrats der 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 200 ml heißem Wasser wurde einer Lösung von 7,53 g l-{3-[5,6, 7,8 - Tetrahydro - 4 - (phenylazo) -1 - naphthylamino] propyl}piperidin in einem Gemisch aus 200 ml Wasser, 300 ml Methanol und 20 ml 1 η-Salzsäure hinzugefügt. Das ausgefällte .Salz von 1-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(phenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidin mit V₂ Mol 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 60° C getrocknet und aus Dimethylformamid-Äther umkristallisiert, worauf es ■* bei 166 bis 168° C schmolz.

Auf ähnliche Weise wurden die nachstehenden verwandten Verbindungen hergestellt, wobei man von l-{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl)amino]propyl}-piperidin und den entsprechenden aromatischen Aminen ausging:

l-{3{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-tolylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,
Fp. 146 bis 148° C.

l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-äthylphenylazo)-l-naphthyl]-amino}propyl}piperidin,
Fp. 158 bis 160° C.

' l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-cumenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,
Fp. 139 bis 141° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-{3-[(5,6, 7,8 - Tetrahydro -1 - naphthyi) amino] propyl} piperidin wurde nach folgendem Verfahren hergestellt: N-y-Chlorpropylpiperidinhydrochlorid wurde, wie folgt, in die freie Base übergeführt: 840 g des Hydrochlorids wurden in 800 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 330 ml kaltem, konzentriertem Ammoniumhydroxyd behandelt» Das Gemisch wurde hierauf • mit insgesamt 2 1 Xylol extrahiert. Die Xylollösung wurde zunächst mit Wasser bis zur annähernd neutralen Reaktion des Waschwassers und hierauf mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Hierauf wurde über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Während des Trocknens wurde die Lösung in einem Eisbad gehalten, bis sie zur Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe geeignet war.

Ein Gemisch aus 503 g 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthylamin, 168 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl und 1500 ml Xylol wurde 30 Minuten bis zu einer Temperatur erwärmt, bei welcher eine kräftige Reaktion, begleitet von einer raschen Wasserstoffentwicklung, erfolgte. Nach dem Nachlassen der Reaktion ließ man das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß sieden, kühlte auf 50° C und fügte im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren die Lösung von N-y-Chlorpropylpiperidin in Xylol hinzu. Hierauf wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluß sieden gelassen.

Das Reaktionsgemisch wurde hierauf auf 50⁰C abgekühlt und, zunächst vorsichtig, insgesamt 1500 ml Wasser hinzugefügt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht gut mit Wasser gewaschen,

30

35 über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, bis zur Entfernung der Hauptmenge des Xylols. Das zurückbleibende öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man das gewünschte Zwischenprodukt in Form einer hellgelben Flüssigkeit mit dem Kp. 159 bis 160°C/0,l Torr erhielt. Dieses erstarrte beim Stehen.

Das Salz von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(phenylazo)-l-naphthyl]amino}-propyl}piperidin mit 2 Mol Chlorwasserstoffsäure wurde hergestellt, indem man eine Lösung von 0,5 g der freien Base in Äther mit einem geringen Überschuß trockenen Chlorwasserstoffs behandelte, den ausgefällten Feststoff abtrennte und aus Dimethylformamid-Äthylacetat) umkristallisierte. Das Salz enthielt 1 Mol Wasser. Es schmolz bei 195 bis 197° C.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 9,1 g N-(3-Brompropyl)-[5,6,7,8-tetrahydro -A-(phenylazo)-1 -naphthyl]amin - monohydrobromid und 50 ml 3-Pipecolin wurde auf dem Dampfbad 2 Stunden erwärmt, abgekühlt und unter Rühren in 500 g Eis gegossen. Das so erhaltene feste l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(phenylazo)-l-naphthyl]-amino}-propyl}-3-pipecolin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhielt orangefarbene Kristalle mit dem Fp. 101 bis 102° C.

Das in den obigen Verfahren als Zwischenprodukt verwendete N - (3 - Brompropyl) - 5,6,7,8 - tetrahydro-4 - (phenylazo) -1 - naphthylamin - monohydrobromid konnte, wie folgt, hergestellt werden: 225 g 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl)-amino]-l-propanol wurden in 1160 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene N-(3-Brompropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylamin-hydrobromid schmolz bei 195 bis 197° C. 105 g dieser Verbindung wurden in 1400 ml heißem Äthanol gelöst und die Lösung unter Rühren rasch abgekühlt. Dieser Lösung wurde bei 0 bis 10°C eine kalte Benzoldiazoniumbromidlösung, hergestellt aus 27,9 g Anilin, 20,7 g Natriumnitrit, 1200 ml Wasser und 77 ml 48%ig^er Bromwasserstoffsäure, hinzugefügt. Der purpurfarbene Schlamm wurde * 3 Stunden bei 4° C gerührt und hierauf 16 Stunden bei 0 bis 5° C gehalten. Das ausgefallene N-(3-Brompropyl) - 5,6,7,8 - tetrahydro - 4 - (phenylazo) -1 - naphthylamin-hydrobromid wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 50° C unter vermindertem Druck getrocknet. Es schmolz bei 197 bis 200° C.

B e i s ρ i e 1 3

6,4 g p-Chloranilin wurden diazotiert und mit 13,6 g 1 -{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l -naphthyl)amino] propyljpiperidin nach dem Verfahren von Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Das hierbei erhaltene feste 1 - {3 - {[5,6,7,8 - Tetrahydro - 4 - (ρ - chlorphenylazo)-1-naphthyi] amino} propyl} piperidin wurde aus 2-Methoxyäthanol-Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt glänzende rote Blättchen mit dem Fp. 156 bis 158° C.

Ausgehend von l-{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthy!)amino]piOpyl}piperidin und dem entsprechenden aromatischen Amin wurden auf ähnliche Weise die nachstehenden verwandten Verbindungen hergestellt:

l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(o-fluorphenyIazo)-

l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,

Fp. 128 bis 129⁰C.
l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(m-chlorphenylazo)-

l-naphthyl]amind}propyl}piperidin,

Fp. 111 bis 113°G.
l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-bromphenylazo)-

l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,

Fp. 173 bis 175° C.
l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(m-fluorphenylazo)-

l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,

Fp. 104 bis 106⁰C.
l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(m-jodphenylazo)-

l-naphthyl]ämino}propyl}piperidin,

Fp. 101 bis 103⁰C.
l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(o-chlorphenylazo)-

l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,

Fp. 137 bis 139° C.
l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-fluorphenylazo)-

l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,

Fp. 114 bis 115⁰C.
l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-jodphenylazo)-

l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,

Fp. 188 bis 190⁰C.

Das Säureadditionssalz von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro - 4 - (p - chlorpheny lazo) -1 - naphthy l]amino}propyl}piperidih mit 1 Mol Chlorwasserstoffsäure wurde hergestellt, indem man eine 0,5 g der freien Base enthaltende Ätherlösung mit einem geringen Überschuß trockenen Chlorwasserstoffs behandelte, den ausgefällten Feststoff abtrennte und aus Dimethylformamid-Äthylacetat umkristallisierte. Das erhaltene Salz enthielt V₆ Mol Wasser. Es schmolz bei 194 bis 196° C.

Das Salz von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-bromphenylazo)-l -naphthyl]amino}propyl}piperidin mit 2 Mol Chlorwasserstoffsäure wurde auf ähnliche Weise hergestellt. Es schmolz bei 194 bis 195⁰C.

Das Salz von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-chlor-• phenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidin mit 1 Mol Salicylsäure wurde nach folgendem Verfahren hergestellt: Eine Ätherlösung von 1,0 g der freien Base wurde einer Ätherlösung von 0,58 g Salicylsäure hinzugefügt. Nach gründlichem Vermengen wurde das ausgefallene Salz abgetrennt und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Heptan umkristallisiert. Es schmolz bei 166 bis 167⁰C.

B e i s ρ i e 1 4

6,2 g p-Anisidin wurden diazotiert und mit 13,6 g 1 -{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l -naphthyl)amino]propyl}-piperidin nach dem Verfahren von Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Das so erhaltene feste l-{3-{[5,6, 7,8-Tetrahydro-4-(p-methoxyphenylazo)-l-naphthyl]-amino}propyl}piperidin wurde aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhielt rostfarbene Blättchen mit dem Fp. 128,5 bis 13O,5°C.

Auf ähnliche Weise wurden die nachstehenden verwandten Verbindungen hergestellt, ausgehend von 1 -{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l -naphthyl)amino]propyl}-piperidin und dem entsprechenden Anilinderivat:

l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(m-methoxyphenylazo)rl-naphthyr|amino}propyl}piperidin,
Fp. 125 bis 126°C. ·■

l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-äthoxyphenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,
Fp. 129 bis 131⁰C.

l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(o-methoxyphenylazo)-l -naphthyl] amino}propyl}piperidin,

Fp. 125 bis 127° C.

Das Säureadditionssalz von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro - 4 - (p - methoxy pheny lazo) -1 - naphthyl]amino}-propyl}piperidin mit 2 Mol Chlorwasserstoffsäure wurde hergestellt, indem man eine Ätherlösung von 0,5 g der freien Base mit einem leichten Überschuß trockenen Chlorwasserstoffs behandelte, den ausgefallenen Feststoff abtrennte und aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisierte. Das erhaltene Salz enthielt 1 Mol Wasser. Es schmolz bei 184,5 bis 185,5° C.

Das Salz von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(p-meth-

oxyphenylazo) - 1 - naphthyl] amino}propyl}piperidin mit 1 Mol Maleinsäure wurde, wie folgt, hergestellt:

Eine Lösung von 1,0 g der freien Base in 95%igern Äthanol wurde mit einer Lösung von 0,28 g Maleinsäure in 95%igemÄthanol vermengt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene feste Salz aus Methanol umkristallisiert. Es schmolz bei 177 bis 178⁰C.

Beispiel 5

6,9 g m-Amino-a-methylbenzylalkohol wurden diazotiert und mit 13,6 g l-{3-[(5,6,7,8-Tetrahydrol-naphthyl)amino]propyl}piperidin nach dem Verfahren von Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Der erhaltene feste a-Methyl-m-{{5,6,7,8-tetrahydro-4-[(3-piperidinopropyl)-amino] -1 -naphthyl}azo}benzylalkohol wurde aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhielt orangefarbene Kristalle, die 1 Mol Kristall-2-Propanol enthielten. Die Verbindung schmolz bei 96 bis 101⁰C. Auf ähnliche Weise wurden, ausgehend von l-{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl)amino]propyl}piperi- din und dem entsprechenden Anilinderivat, die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

4-{{5,6,7,8-Tetrahydro-4-[(3-piperidinopropyl)-

amino]-l-naphthyl}azo}acetophenon,

Fp. 193 bis 194° C.
3-{{5,6,7,8-Tetrahydro-4-[(3-piperidinopropyl)-

amino]-l-naphthyl}azo}äcetophenon,

Fp. 140 bis 141⁰C.

Beispiele

Ein Gemisch aus 13,8 g p-Nitroanilin, 30 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure wurde bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 80 g Eis hinzugefügt und 6,9 g gepulvertes Natriumnitrit auf einmal unter kräftigem Sphütteln zugegeben. Man setzte das Schütteln fort, bis sich die Hauptmenge des Niederschlags wieder aufgelöst hatte, und ließ hierauf das Gemisch in einem Eisbad 10 Minuten stehen. Die Diazoniumsalzlösung wurde durch Filtration gereinigt und in eine kalte Lösung von 27,2 g l-{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl)amino]propyl}piperidin in 400 ml und 25 ml konzentrierter Salzsäure gegossen, wobei man die Temperatur auf 0 bis 5° C hielt. Das Gemisch wurde hierauf 3 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann machte man das Gemisch mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch und filtrierte.das ausgefallene l-{3-

00? 532/288

{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(ρ-nitrophertylazo)-l -naphthyl]amino}propyl}piperidin ab, wusch es gründlich mit Wasser, trocknete es und kristallisierte es aus Chloroform um. Die Verbindung schmolz bei 208 bis 209,5°C.

Auf ähnliche Weise wurde, ausgehend von l-{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l -naphthyl)amino]propyl}piperidin und dem entsprechenden Anilinderivat, die nachstehende verwandte Verbindung hergestellt:

l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(m-nitrophenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidin,
Fp. 161 bis 162,5⁰C.

Beispiel 7

8,06 g p-Aminobenzotrifluorid wurden diazotiert und mit 13,6 g l-{3-[5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl)- «amino]propyl}piperidin nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt. Das so erhaltene feste l-{3-{[5,6, 7,8-Tetrahydro-4-(a,a,ct-trifluor-p-tolylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidin wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt rote Kristalle mit dem Fp. 189 bis 19O⁰C.

In ähnlicher Weise wurde die nachstehende verwandte Verbindung, ausgehend von l-{3-[5,6,7,8-Tetrahydro - 1 - naphthyl)amino]propyl}piperidin und dem entsprechenden aromatischen Amin, hergestellt:

l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(a,a,a-trifiuorm-tolylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}-piperidin,
Fp. 107 bis 108° C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 1,0 g l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(pheny lazo)-1 -naphthyl] amino}propyl}piperidin in Äther wurde gründlich mit einer Lösung von 0,38 g Salicylsäure in Äther vermengt. Das ausgefällte Salz von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(phenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}piperidm mit 1 Mol Salicylsäure wurde isoliert und aus verdünntem wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es schmolz bei 134 bis 135° C.

Beispiel 9

Eine wäßrige Lösung von 0,99 g des Dinatriumsalzdihydrats von 1,5-Naphthalindisulfonsäure wurde

ro gründlich mit einer wäßrigen Lösung von 1,0 g l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(phenylazo)-l-naphthyl]-amino}propyl}piperidin, die 5,3 ml 1 η-Salzsäure enthielt, vermengt. Das ausgefällte Salz von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(phenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}-

piperidin mit V₂ Mol 1,5-Naphthalindisulfonsäure wurde abgetrennt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das Salz enthielt V₃ Mol Wasser. Es schmolz bei 244 bis 245° C.

Versuchsbericht

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Tuberkulosebazillen wurde wie folgt bestimmt. Mit Mycobacterium tuberculosis infizierte Mäuse wurde mit den Verbindungen behandelt und die mittlere Uberlebenszeit (UT₅₀) der behandelten Tiere bestimmt. Es wurden den Mäusen je etwa 0,1 mg des Stamms H₃₇R_V von M. tuberculosis intravenös eingespritzt und am gleichen Tag auf eine Diät gesetzt, die bekannte Mengen der jeweiligen Verbindung enthielt. Einer Vergleichsgruppe von Mäusen wurde p-Aminosalicylsäure (PAS) verabreicht, eine weitere Vergleichsgruppe blieb unbehandelt. Das Versuchsverfahren ist in Antibiotics Annal, 1959/1960, Antibiotica Inc., New York, S. 298 und 299, beschrieben.

Die mittlere Uberlebenszeit in absoluten Werten

sowie als Differenzwert zur mittleren Uberlebenszeit der unbehandelten Tiere [AOT₅₀) wurde nach 14- bzw. 7tägiger Behandlungsdauer bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben, wobei sich die deutliche Überlegenheit <ler erfindungsgemäßen Verbindungen, bezogen auf die Verabreichungsmenge, gegenüber der p-Aminosalicylsäure deutlich ergibt.

Verbindung der allgemeinen Formel I

mit R =

mit X =

Gewichtsprozent in der Nahrung Durchschnittsdosis
mg/kg/Tag

UT₅₀
Tage

IUT₅₀
Tage

H
H
H

Behandlungsdauer 14 Tage

H
P-Cl

p-Br
P-OCH₃

PAS

0,01	11	13	2
0,02	25	■37	26
0,04	41	50	39
0,005	5	33	22
0,01	9	42	31
0,02	16	78	67
0,005	5	• 19	6
0,01	11	38	27
0,01	8	13	2
0,02	24	26	15
0,04	42	50	39
0,75	850	25	12

	mit X =	H	-*	H	P-CH₃	1 470 1	73	31	12	.,I UT₅₀
							66	UT₅₀	Tage
11		H	PAS	Gewichtsprozent	Durchschnittsdosis	800	Tage
Verbindung der allgemeinen Formel I	H		P-C₂H₅	in der Nahrung	mg/kg/Tag	29		6
mit R =		H	PAS	Behandlungsdaue	r 7 Tage	650	19	13
H		p-CH(CH₃)₃	0,025	80	26	12
	H	PAS	0,05	643	25	9
H		o-F	0,5	34	24	9
	CH₃	PAS	0,04	580	24	16
H		p-J	0,5	31	29	15
	PAS	0,1	464	28	20
m-CH(CH₃)OH	0,5	105	33	16
PAS	0,035	590	29	26
m-COCH₃	0,5	90	37	13
PAS	0,04	464	24	70
P-CF₃	0,5	20	100	10
PAS	0,125	671	40 :	21
m-N0₂	0,5	19	32	13
PAS	0,125	532	24	12
H :	0,5	30	29	8
	0,02	40	25	6
PAS	0,5	629	17	14
0,02 . .		25	16
0,5	28	45
0,02	57	16
0,04	28 ·
0,5

Ferner wurde die akute Toxizität LD₅₀ bei oraler Verabreichung von 1- {3 -{[5,6,7,8 -Tetrahydro 4-(p-chlorphenylazo)-l-naphthyl]amino}propyl}pipe- ridin bei Ratten zu 1122 + 83 mg/kg und bei Mäusen zu 302 ±31 mg/kg bestimmt. Der entsprechende LD₅₀-Wert für p-Aminosalicylsäure bei Mäusen beträgt 4000 mg/kg (Merck Index, 8. Auflage, S. 62).
•Aus der Tabelle ergibt sich, daß p-Aminosalicylsäure (PAS) eine Differenz der durchschnittlichen Uberlebensdauer /1UT₅₀ von 12 Tagen bei einer Dosis von 850 mg/kg/Tag ergab. Dementsprechend ergibt ein gleicher ^UT₅₀-Wert bei der erfindungsgemäßen Verbindung (R = H, X = p-Cl) eine Dosis von etwa 3 mg/kg/Tag.

Wenn im vorliegenden Fall der therapeutische Index als das Verhältnis LD₅₀ zu einem Z)UT₅₀-Wert von 12 Tagen definiert wird, also die Dosis mit dem gleichen JUT^-Wert als Maß für die Wirkung, so hat die erfindungsgemäße Verbindung einen therapeutischen Index von 300/3 = 100 und die Vergleichsverbiridung PAS einen solchen von 4000/ 850 = 4,7, woraus sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung ergibt.

Die LD₅₀-Werte wurden für die anderen Verbindüngender Tabelle nicht bestimmt. Jedoch zeigt die Tabelle, daß die Toxizität der dort genannten Verbindungen nicht wesentlich höher sein kann und der therapeutische Index immer noch einen um etwa eine Zehnerpotenz höheren Wert als bei der Vergleichs-Verbindung haben muß, da sonst die Uberlebenszeitwerte in absoluten und in relativen Werten nicht so günstig liegen würden und die Versuchstiere an der Giftigkeit der Versuchsverbindungen eingegangen wären, bevor diese hohen Uberlebenszeitwerte erreicht worden wären. Insofern läßt die Tabelle einen Schluß auf die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu.

Claims

Patentansprüche:

1. l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(arylazo)-l-naphthyi]amino}propyl}piperidinverbindungen der allgemeinen Formel I

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acetyl-, Trifiuormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von l-{3-{[5,6,7,8-Tetrahydro-4-(arylazo)-l-naphthyr]amino}propyl}-piperidinverbindungen und deren Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) entweder

eine 1 -{3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-l -naphthyl)amino]-propyl}piperidinverbindung, die in Form ihrer freien Base die allgemeine Formel II

NH — (CH₂)₃ — N

(Π)

hat, mit einer Diazoniumverbindung der allgemeinen Formel III

N,

(III)

oder b) eine Azoverbindung der allgemeinen Formel VIII

NH — [CHj)₃ — Hal

(VIII)

mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel VII

^^ (VII)

zur Reaktion bringt, wobei in diesen Formeln R und X die genannte Bedeutung haben und A® das Anion einer Säure oder das Hydroxylion ist, umsetzt, wobei in diesen Formeln R und X die genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einer Säure in ihre Säureadditionssalze überführt.